药物基因检测位点及意义

检测项目名称 基因位点 01CYP2C19*2(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 02CYP2C19*3(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 60CYP2C19*17(C>T) 细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶 152PON1(A>G) 对氧磷酶1，代谢酶 01CYP2C19*2(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 02CYP2C19*3(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 69VKORC1(1639G>A) 维生素K环氧化物还原酶复合物1亚单位，靶点 检测意义 氯吡格雷 预测氯吡格雷抵抗风险，给出个体合适剂量，提高氯吡格雷疗效，降低无效用药风险。 氯吡格雷为前药，体外无活性，口服经肠(ABCB1)吸收,入肝脏，经肝药酶CYP2C19*2、*3、*17代谢激活，其活性代谢产物，再经过PON1激活，才能发挥抗血小板的功效。CYP2C19*2、*3、*17及PON1酶活性决定了氯吡格雷的疗效。 其中，CYP2C19*17突变后，氯吡格雷活性增强，敏感度高，出血风险高，需高度关注出血风险，尤其是蛛网膜下腔出血。 氯吡格雷简化版 （只测两个位点） 仅仅判断氯吡格雷抵抗风险，只能测出部分抵抗患者，会有漏检，且不能判断出血风险。 华法林 12CYP2C9*3(1075A>C) 细胞色素氧化酶2C9*3型，代谢酶 华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变者导致该药在体内蓄积，应减量；VKORC1为华法林作用靶点，基因突变者，对华法林敏感性增加，应减量。 VKORC1 CYP2C9用于起始剂量和维持剂量的计算，起始剂量给药五天后，转入维持剂量微调。 缩短调药时间，降低血栓和出血等不良反应发生。 阿司匹林 106PEAR1（G>A） PEAR1 ：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好； AA\\AG基因型，用阿司匹林（或结合氯吡格雷），PCI患者，心梗和死亡率高。 预测疗效，给出个体化用量。 30%~50%的人携带有Lys504基因突变。突变者中42.4%，正常剂量硝酸甘油起效慢，应换药或联用其他抗心绞痛药物。 预测硝酸甘油抵抗风险，避免用药无效事件 PM 弱代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂量。 IM 中间代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少50%剂量。 UM 超快代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。 美托洛尔的副作用有头晕、头痛、乏力、四肢冰凉、心跳减慢、胸闷、血压忽高忽低等等。 美托洛尔疗效和副作用受CYP2D6代谢酶影响，检测该基因判断患者代谢快慢，给出个体化用药剂量建议，提高疗效，降低副反应。 AA基因型心衰患者，使用坎地沙坦治疗，疗效应答比AC、（CC）型好。 预测疗效。 TT基因型，降脂效果最好，其次是CT型。CC型降脂效果较小。 预测降脂效果 GG基因型患者，阿托伐他汀治疗，降脂效果比GT、TT型者明显。 预测降脂效果 1、677的TT基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降低血中同型半胱氨酸水平。应配合使用大剂量VB12。 硝酸甘油 20ALDH2(1510G>A) 线粒体乙醛脱氢酶2，代谢酶 06CYP2D6(2850C>T) 细胞色素氧化酶2D6 2850位点多态性，代谢酶 美托洛尔 08CYP2D6(100C>T) 细胞色素氧化酶2D6 100位点多态性，代谢酶 10CYP2D6(1758G>A) 细胞色素氧化酶2D6 1758位点多态性，代谢酶 坎地沙坦 64AGTR1(1166A>C) I型血管紧张素II受体1166位点，靶点 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 阿托伐他汀 13ABCB1(2677T>G) 多耐药基因1的2677位点，药物转运体 叶酸 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 93MTHFR(1298A>C) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 2、1298的CC基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降低血中同型半胱氨酸水平。应配合使用大剂量VB12。 检测叶酸代谢通路，通路受阻者，体内叶酸缺乏，各种代谢及合成不足，从而引发多种疾病，比如糖尿病，高血压、脑卒中、偏头痛、痴呆、动脉硬化、静脉血栓、精神疾病，胎儿发育异常等。 1、 治疗胃食管反流、胃溃疡、根除H.pylori等，PM、IM疗效好； 2、 EM疗效不理想，EM者应加用法莫替丁等； 3、 UM者，换用雷贝拉唑。 预测疗效，减少无效用药 TT基因型(*1/*1),酶活性正常，正常剂量给药。CC基因型（*3/*3），酶活性低，硫鸟嘌呤和嘌呤类似物毒性高，可使患者出现严重骨髓抑制，可致命，应减剂量。TC基因型(*1/*3)，减少剂量到正常起始剂量的30-70；CC基因型（*3/*3），巯嘌呤禁用或将剂量减少到正常起始剂量的6%，硫唑嘌呤减少剂量到正常起始剂量的10%，并将给药频率从每天一次减少到每周三次。并根据骨髓抑制情况进一步调整药物剂量。硫鸟嘌呤给药情况类似。 预测疗效及毒副作用：酶活性高，药物有效成分被代谢灭活的多，毒性低，疗效也减低，疾病复发率高。酶活性低，药物有效成分被灭活的少，疗效好，但副作用风险高，复发率低。 判断股骨头坏死的风险：PAI-1 4G/5G： 4G5G 高风险，5G低风险；ABCB1 C3435T：CC高风险；C T/TT低风险。 01CYP2C19*2(G>A) 质子泵抑制剂：奥细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美02CYP2C19*3(G>A) 拉唑 细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 19TPMT*3(T>C) 硫唑嘌呤 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 巯嘌呤甲基转移酶*3型，代谢酶 糖皮质激素 27PAI-1(4G/5G) 纤溶酶原激活物抑制物-1，效应分子 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 21GSTP1(313A>G) 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 环磷酰胺 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 18DPYD*2A(476002G>A) 二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶 153DPYD*13(1679T>G) 二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶 风险较高： PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。降低激素剂量并换用其他药物。 风险度中等：PAI-1及ABCB1中，有一个高风险，则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。 风险度低：PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。 糖皮质诱导的股骨头坏死患者平均年龄在35岁左右，正值壮年，若因为药物的副作用致残，很可惜。基因检测可以预测糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险。筛查出高风险患者，配合使用双膦酸盐，预防股骨头坏死。 1、GSTP1的AA和AG型，与GG型相比，血液毒性的风险较低，风险比低约3倍。 2、GG和AG型的应答率较高，为71.5%；AA型的应答率仅为50%。 预测毒性风险，减少伤害 TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。 预测粘膜毒性 1、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用标准剂量 2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30% - 70% ，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50% 氟尿嘧啶、卡培他滨 154DPYD(2846 T>A) 二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶 3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物。 预测血液毒性，氟尿嘧啶、卡培他滨主要经过DPYD二氢嘧啶脱氢酶代谢灭活，DPYD二氢嘧啶脱氢酶活性高低，决定了氟尿嘧啶、卡培他滨的毒性。DPYD活性高，能将80%的氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，毒性小。DPYD活性降低，不能将氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，其毒性会破坏正常组织，引发毒性。 TT和CT基因型，紫杉醇类治疗，血液毒性和神经毒性发生率高，疾病控制率和总的生存率，较CC基因型低。 预测效果和神经毒性风险 AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。 CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。 预测疗效，无效者建议换药 紫杉醇 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 21GSTP1(313A>G) 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 铂类 29XRCC1(1196T>C) X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因 15UGT1A1*6(211G>A) UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶 16UGT1A1*28(TA6/7) UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶 34MGMT(2661500A>G) O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶2661500位点，药物效应相关基因 伊立替康 预测致死性、迟发性腹泻风险 替莫唑胺 AA基因型，MGMT表达水平最高，替莫唑胺IC50药物剂量最高；AG基因型其次；GG基因型，MGMT表达水平最低，替莫唑胺IC50药物剂量低，最敏感，预后较AA型和AG型好。 预测疗效，MGMT表达沉默（即不修复烷化剂的损伤），疗效好，否则，替莫唑胺疗效差。

35MGMT(66G>A) O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶66位点，药物效应相关基因 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 神经胶质瘤：替莫唑胺+放疗治疗，A意味着MGMT甲基化，替莫唑胺结合放疗，预后较好。 同上 TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低，可用较高剂量。 CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性较低。AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。 甲氨蝶呤 93MTHFR(1298A>C) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 检测叶酸代谢酶的意义在于，此酶活性高低，与疗效和副作用直接相关。 酶活性高者，叶酸代谢通路畅通，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险低，但药物敏感性也相对较低。 酶活性低者，叶酸代谢通路受阻，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险高，但药物敏感性好。 通过检测MTHFR基因，可预判甲氨蝶呤的疗效及黏膜炎和血液学毒性。给出个体化用药剂量，提高疗效，降低副作用。 T等位基因者，胰岛素抵抗 检测胰岛素抵抗 AA、GA基因型，免疫抑制效果较好，GG型效果弱于GA与AA型。 检测免疫抑制效果。 同时提醒：免疫抑制效果好者，发生感染的风险也高，需要给予更多关注，及时调整剂量。 出现腹泻的风险，CC基因型最高，CG其次，GG基因型最低。 预测霉酚酸酯的腹泻风险。慢代谢者的感染风险也较高。 胰岛素 126IRS1(C>T) 胰岛素受体底物1，靶点 85IMPDH2(7766A>G) 肌苷5'-单磷酸脱氢酶2，靶点 （用免疫抑制剂，需测） 98UGT1A8*2(518C>G) UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族，多肽A8的*2型，代谢酶 （脏器移植患者，可选择性检测） 霉酚酸酯 94TNF-α(308G>A) 肿瘤坏死因子基因308位点，药物效应基因 （脏器移植患者，选择检测） 肾移植患者，AA和AG基因型，移植后12个月，出现活检证实的急性排斥反应的风险高。GG基因型风险低。 CYP3A5*3 GG等位基因者，代谢酶活性降低，可减少用药剂量并注意副作用的发生。 他克莫司疗效和副作用受CYP3A5*3代谢酶影响，代谢快者，用最大剂量；代谢慢者，药物体内蓄积，降低剂量，即可达到有效血药浓度，又可降低副作用。 GG基因型 (CYP3A5*3/*3) 代谢酶活性降低，药物暴露增加，与GA和AA型比，需要降低给药剂量并注意副作用的发生。GG型，按体重调整剂量，大约比AA型减少20%，GA型按体重调整剂量，大约比AA基因型减少15%。 可预判环孢素A在肝脏和肠道的代谢和排泄能力：快者给予正常剂量，慢者则药物体内蓄积，需适当减低剂量，一样可以达到有效血药浓度，并且降低毒副作用发生风险。 预测环孢素A在肝脏和肠道的代谢和排泄能力，快者给予正常剂量，慢者，药物体内蓄积，减低剂量，一样可以达到有效血药浓度，降低副作用。 阳性者，Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症风险极高(OR=9.8-580)，可预测20%-96%的别嘌醇所致SJS，禁用。 预测过敏反应，Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症风险 77位点，预测77%以上的SJS病例 77 TB的T碱基者，均为HLA-B*1502阳性，使用卡马西平、苯妥因和磷苯妥因，出现Steven-Johnson综合征（SJS）和表皮松解综合征的风险非常高，应禁用卡马西平、苯妥因和磷苯妥因。 预测过敏反应，Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症风险 他克莫司 58CYP3A5*3 (G>A) 细胞色素氧化酶3A5的*3型，代谢酶 58CYP3A5*3 (G>A) 细胞色素氧化酶3A5*3型，代谢酶 环孢素A 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 133HLA-B*5801 白细胞分化抗原B *5801，毒副作用相关分子 别嘌醇 卡马西平、苯妥因、77HLA-B*1502TB(C > T) 磷苯妥因 白细胞分化抗原B1502标签位点B，毒副作用风险基因位点 奥卡西平 氯氮卓、氯米帕明、氯氮平、多塞平、氟西汀、奥氮平、丙米嗪、去甲替林、奋乃静、利培酮、硫利达嗪、文拉法辛、阿立哌唑、阿米替林 06CYP2D6(2850C>T) 细胞色素氧化酶2D6 2850位点多态性，代谢酶 08CYP2D6(100C>T) 细胞色素氧化酶2D6 100位点多态性，代谢酶 10CYP2D6(1758G>A) 细胞色素氧化酶2D6 1758位点多态性，代谢酶 58CYP3A5*3 (G>A) 细胞色素氧化酶3A5*3型，代谢酶 01CYP2C19*2(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 02CYP2C19*3(G>A) 细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 60CYP2C19*17(C>T) 细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶 AA基因型的患者，代谢药物活性只有GG型的15%，药物易蓄积，用药3年后子宫内膜肿瘤和乳腺癌的风险，比GG基因型高，OR值为1.8。GA基因型也比GG型高，OR值为1.4。GG基因型者风险最低。所以，建议AA和GA基因型者，适当减少药物剂量。 预测代谢快慢，代谢慢者药物易蓄积，用药3年后子宫内膜肿瘤和乳UM型，换药；PM型，下调起始剂量50% 根据代谢快慢，给出个人适合的剂量。 GG基因型，代谢活性下降，副作用风险升高，可能需要下调剂量。GA基因型，代谢活性升高。AA型最高，可能治疗不理想 判断代谢状态和疗效，指导剂量调整； PM、IM代谢慢，应使用低剂量； EM用正常剂量； UM应换药或加大剂量。 喹硫平 舍曲林 雌激素 33SULT1A1(638G>A) 磺基转移酶1A1的638位点，代谢酶 腺癌的风险高；代谢快者，风险低。然而单从外表，无法判断一个人的代谢快慢，通过基因检测，可以清楚的看到患者的代谢情况。 68MTHFR(677C>T) 1、MTHFR 667正常基因为CC型；CT型，酶活性下降40%，流产风亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 险增加1.38倍；TT型，酶活性下降70%，流产风险增加2.54倍。CC:野生型，酶活性正常； MTHFR 677 T基因型者，新生儿（24个月），心理发育指数比正常CT突变杂合型，TT突变纯合型，酶活性下降40%；孩子低3.5分。 2、MTHFR 1298正常基因型为AA型；AC基因型，流产风险增加1.29酶活性下降70%。 倍；CC基因型，流产风险增加2.23被。 93MTHFR(1298A>C) 3、MTHFR 677 T +MTHFR 1298 C的孕妇，流产风险增加2.48倍。 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 AA野生型，酶活性正常； AC突变杂合型，酶活性下降； CC突变纯合型，酶活性明显下降。 4、两个位点组合后，MTHFR酶活性越低，不能提供足够的甲基供体，风险越大（详见附录3）。可采用叶酸、VB12等治疗。 1. PAI-1正常基因型为5G/5G； 2. 5G/4G基因型，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的3-4倍； 4G/4G基因型，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的44-55倍。 胎儿神经管发育异常、 习惯性流产、 27PAI-1(4G/5G) 纤溶酶原激活物抑制物-1，效应分子 自闭症 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 CC:野生型，酶活性正常； 1、677 TT基因型孕妇，若不在孕前及孕中服用甲基叶酸\\VB12\\VB6CT突变杂合型，TT突变纯合型，酶活性下降40%；等维生素，新生儿患自闭症的风险，是服用维生素的同基因型孕妇酶活性下降70%。 的4倍。 2、两个位点组合后，MTHFR酶活性越低，不能提供足够的甲基供体，93MTHFR(1298A>C) 风险越大 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 AA野生型，酶活性正常； AC突变杂合型，酶活性下降； CC突变纯合型，酶活性明显下降。 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 CC:野生型，酶活性正常； CT突变杂合型，TT突变纯合型，酶活性下降40%；1、677 TT基因型孕产妇，更容易发生抑郁。补充叶酸有保护作用。 酶活性下降70%。 2、两个位点结合后，MTHFR酶活性越低，不能提供足够的甲基供体，93MTHFR(1298A>C) 风险越大 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 AA野生型，酶活性正常； AC突变杂合型，酶活性下降； CC突变纯合型，酶活性明显下降。 176DIO2(T﹥C) II型脱碘酶 TT野生型，酶活性正常； TC突变杂合型，酶活性降低； CC突变纯合型，酶活性明显下降，转化受阻。 CC基因型的儿童，如果伴有游离甲状腺素T4水平下降，则智商低于85。8岁前，若给予恰当治疗，则智商可正常发育。约20%的孩子为CC突变，这些孩子要警惕游离T4减少。 孕中和产后抑郁 儿童智商基因 169C15orf60(G>A) 第十五号染色体第60开放阅读框 AA纯合子，比AG和GG，左侧大脑皮质稍薄，导致语言和非语言IQGG野生型，正常 评分稍低。但不影响总体智商。 GA突变杂合型，稍有异常，尚可。 AA突变纯合型，左侧大脑皮质稍薄，语言功能弱。 68MTHFR(677C>T) 1、 MTHFR 677 TT基因型的青少年（13-18岁），其总体认知能力仅亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 为48.4分；而MHTFR 677 CC基因型的孩子，其总体认知能力则高CC:野生型，酶活性正常； 达55.3分 CT突变杂合型，TT突变纯合型，MTHFR酶活性受677和1298两个位点突变影响。酶活性下降40%；综合检测677和1298酶活性下降70%。 两个位点基因突变，才能准确判断MTHFR酶活性。

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