血小板增多与卵巢癌病情及预后的研究进展
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血小板增多与卵巢癌病情及预后的研究进展
Thrombocytosis effects on clinical condition and prognosis of ovarian cancer
崔海涛 张丽敏 赵琳 综述,刘广芝 审校
(郑州大学人民医院 妇产科,河南 郑州 450003)
【摘要】:卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一,研究表明卵巢癌患者常伴有血小板增多现象,血小板增多在癌症发生发展过程的作用得到证实。本文综述卵巢癌患者血小板增多的临床意义、发生机制、生物学行为及有关抗血小板治疗卵巢癌的研究现状。
【关键词】:卵巢癌,血小板增多,病情,预后 卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中居第3位,因其缺少可靠的筛查手段,且疾病发生隐匿,
[1]
早期症状不典型,初次诊断常为晚期,是死亡率最高的妇科肿瘤,5年生存率低于40%,卵巢癌发生机制不详,近期研究表明,血小板存在于癌细胞周围微环境中,对肿瘤生长有促进
[2]
作用,国内外报道,卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌均与血小板(PLT)增多有关。我们综述卵巢癌患者中血小板增多的临床意义、发生机制及生物学意义,总结已有观点,讨论以PLT作为标志物的证据和针对血小板增多的新型治疗方案。 1 卵巢癌患者血小板增多的临床意义
国内外大多数文献将血小板计数>400×10/L称为血小板增多,研究发现卵巢癌患者中
[3]
血小板增多的发生率约为30%(22.3%~38%),Man等对190例上皮性卵巢癌患者进行研究,其中86例合并血小板增多(45.26%),卵巢癌分期、能否行根治术与术前血小板计数相关,差异有统计学意义(P<0.001),对卵巢癌预后进行单因素生存分析,与术前血小板计数正常组相比,术前血小板增多组3年无进展生存期(Progression free survival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)明显缩短,差异有统计学意义(P<0.001),多因素生存
[4]
分析显示术前血小板增多与不良FPS和OS相关,差异有统计学意义(P<0.001)。Li等对183名侵袭性上皮性卵巢癌和腹膜癌患者进行研究,发现血小板增多者更易发生淋巴结转
[5]
移,且不易实行理想的减瘤术。血小板增多与上皮性卵巢癌复发有关,可作为上皮性卵巢
[3]
癌患者复发及死亡的独立危险因素。Justin等对复发性卵巢癌患者进行研究,发现平均血
999
小板计数为409×10/L(134×10/L -1122×10/L),32%的患者平均血小板计数大于450
9
×10/L ,复发时血小板计数较初次诊断时升高49%,提示血小板可能是监测疾病复发的标
[6]
志物,血小板增多影响二次肿瘤细胞减灭术对病灶的切除效果。血小板相关参数与卵巢癌病情与预后相关。平均血小板体积(Mean platelet volume,MPV)是评估血小板功能和活化
[7]
程度的指标,可反映血小板产生速率。研究表明卵巢癌患者术前MPV与对照组相比明显升高(8.26fl vs 7.71fl,P=0.004),术后MPV明显降低(8.26fl vs 7.61fl,p=0.001),认
[8]
为MPV与卵巢癌肿瘤负荷相关。卵巢癌患者血小板最大聚集率(maximal aggregation rate,MAR)高于对照组(71.96% vs 57.03%,P=0.025),MAR与血小板增多间具有关联性(r=0.694,P<0.0001),卵巢癌患者中同时具有血小板增多和较高MAR的人群有更短的PFS(P
[9]
=0.0001)和OS(P=0.0004)。
2 血小板增多发生机制 Bambace等研究发现,约40%的血小板增多者与癌症发生相关,其中常见的是消化道肿瘤、
[10]
肺癌和卵巢癌。但是,至今我们并不清楚恶性肿瘤患者血小板增多发生的确切机制。Stone等进行了一项多中心研究,包括619名上皮性卵巢癌患者,发现血小板增多与血浆促血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)和白细胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)水平升高相关,动
9
物实验表明,肿瘤组织分泌IL-6作用于肝细胞,促进肝细胞合成TPO,TPO作用于骨髓,导致血小板过度生成,最终导致血小板增多,血小板促进肿瘤增殖和侵袭,进而产生更多的IL-6,
[11]
如此形成恶性循环。卵巢癌细胞可粘附血小板并激活血小板增值,研究表明IL-6增强肿瘤
[11]
细胞生存能力和肿瘤组织血管新生,血浆IL-6水平升高与卵巢癌的不良预后相关。研究表明卵巢癌患者术前TPO值显著高于卵巢良性肿瘤(中位TPO 98pg/ml vs 27pg/ml,P=0.004),III-IV期卵巢癌患者术前TPO值高于I-II期(中位TPO 127pg/ml vs 58pg/ml,P=0.017),手术治疗或化疗后TPO 水平显著下降(P=0.002),但是,治疗效果优劣与TPO值无明显关系
[12]
(P=0.907)。
3 血小板增多的生物学意义
恶性肿瘤发生部位肿瘤细胞与血小板之间相互作用,一方面可导致血栓形成,另一方面
[13]
也可促进肿瘤细胞增值、侵袭和血管形成,受肿瘤细胞影响,活化的血小板和释放的血小板微粒促进癌症侵袭,随着血小板的活化,血小板微粒释放进入癌旁,促进肿瘤细胞增殖和
[14]
血管新生,增强肿瘤侵袭能力,并能抑制机体对肿瘤发生免疫反应。研究表明,卵巢癌细胞增殖可由转化生长因子β1(Transforming growth factor β1,TGF-β1)介导完成,癌细胞分泌IL-6,通过肝脏产生TPO刺激骨髓巨核细胞和血小板产生TGF-β1,促进癌细胞增值和转移,癌细胞与血小板直接接触激活NF-κB通路,协同TGF-β1/Smad 通路导致癌细胞由表皮
[15]
到间质的转化、外渗、侵袭和转移。
血管新生在卵巢癌生长和转移过程中起重要作用。血小板携带多种影响血管形成的介质,包括促血管形成与抑制血管形成两种,两者之间的平衡最终影响血管形成,这种平衡由肿瘤微环境决定。促进血管形成和抑制血管形成介质被包裹在血小板α颗粒中,选择性识别
[16]
血小板受体影响癌细胞-血小板栓子形成,此过程可释放血管形成相关介质。促进血管形成的介质包括血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍化生长因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)、胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)等。VEGF通过刺激内皮细胞迁移和增值促进肿瘤血管形成,VEGF介导肿瘤细胞之间信号传导和肿瘤发生,包括肿瘤干细胞在肿瘤发生和增殖中的作用,VEGF
[17]
可能是抑制肿瘤血管生成和转移的良好作用靶点。PDGF接受来自酪氨酸激酶受体活化的信号促进肿瘤增值和分化,PDGFα通过抑制细胞凋亡信号传导而在促进肿瘤生长、提高生存率
[18]
中起重要作用,这也与上皮性卵巢癌PDGFRα表达阳性率高达56%-97%相符。动物实验表明,
[19]
应用中和抗体封闭PDGFRα可增强紫衫烷类抗卵巢癌细胞活性。IGF-1与其受体结合传递信
[20]
号至细胞核和线粒体促进肿瘤血管生成,具体机制目前不清。血小板促进肿瘤血管形成的原因和机制是目前研究热点,有望为卵巢癌新型治疗提供依据。
血小板与肿瘤转移和侵袭密切相关,肿瘤细胞可作为独立单元转移到远处,也可以与血小板结合形成聚合体(Platelet-tumor cell aggregates,PTAs)发生转移。血小板包绕肿瘤细胞形成PTAs可被机体视为正常机体成分而被接受,同时,肿瘤细胞表面表达血小板表面标
[21]
志物,最终逃避T细胞杀伤作用。血小板活化释放大量的三磷酸腺苷(ATP),破坏血管内
[22]
皮,使肿瘤细胞穿透血管转移成为可能。血小板直接孵育卵巢癌A2780、HeyA8和SKOC3-ipl细胞系,发现细胞凋亡分别降低46.7%(P=0.002), 64.4%(P < 0.001)和47.3%(P=0.004),多西他赛联合血小板直接孵育A2780,HeyA8和SKOC3-ipl细胞系,发现细胞凋亡分别降低
20.4%(P=0.004), 74.0%(P < 0.001)和15.1%(P=0.007),以上表明血小板具有抗卵巢癌细胞
[6]
凋亡作用。
4 抗血小板治疗作为卵巢癌治疗策略
卵巢癌一线治疗方案是外科手术联合化疗,铂类联合紫杉醇是目前常用的化疗方案,卵巢癌有很高的复发率且复发性卵巢癌患者常表现为多重化疗耐药,因此我们需要更有效的卵巢癌治疗方案。Stone等研究表明对卵巢癌小鼠模型应用抗IL-6抗体(Siltuximab)可阻止
血小板增多症的发生,与单纯应用紫杉醇组比较,联合应用Siltuximab和紫杉醇能更有效抑制肿瘤细胞生长,同时,每两周对卵巢癌患者应用一次Siltuximab治疗,三周后血小板计数降至正常,通过影像学检查,8名卵巢癌患者中有4名疾病稳定期超过6个月,其中1名患者CA-125水平降至正常时间超过12周,可知,IL-6抗体(Siltuximab)可有效阻止血小板增多
[11]
症的发生,抑制肿瘤生长,提升治疗效果。
[23]
动物实验研究表明LMWH可抑制肿瘤血管新生,抑制肿瘤生长,减少肿瘤肺转移。一项II期临床试验显示,达肝素钠(dalteparin)可安全应用于上皮性卵巢癌化疗患者,对上皮性卵巢癌化疗患者应用3个月达肝素钠是安全的,没有发现严重的不良反应,虽然它们之间没有明显的剂量-效应关系,100IU/kg达肝素钠组有最好的治疗反应率,CA125下降50%以上
[24]
者占92%,因缺少对照组,低分子肝素抗肿瘤和预后方面的作用并不能得到证实。
VEGF和PDGF在肿瘤血管形成中起重要作用,关于抗VEGF抗体和VEGF受体抑制剂应用于癌症方面已经在临床中得到应用。贝伐单抗是一种抗VEGF抗体,通过与VEGF竞争性结合相应受体,进而阻断VEGF信号传导,抑制肿瘤新生血管形成,可有效应用于卵巢癌初始治疗和复发
[25]
性卵巢癌的治疗,可作为一种有效的辅助治疗手段。贝伐单抗联合以铂类为基础化疗方案
[26]
有效提高晚期卵巢癌总反应率,多项II期临床研究显示,贝伐单抗联合多西他赛、奥沙利
[27]
铂治疗晚期卵巢癌有效延长患者PFS和OS,其中,中位PFS16.3月,中位OS47.3月。术前对
[28]
卵巢癌患者行贝伐单抗联合卡铂化疗有效降低术后肿瘤残留。贝伐单抗治疗卵巢癌使血浆
[29]
VEGF水平降低,血浆VEGF水平变化反应不同卵巢癌治疗手段的效果。伊马替尼(Imatinib)是一种选择性PDGF受体抑制剂,抑制卵巢癌细胞表达PDGF受体,阻断细胞有丝分裂的G0-G1[30][31]
期,可增强紫杉醇抗肿瘤活性,有效延长患者PFS,研究期间并未见到明显不良反应。 5 结语
血小板在卵巢癌发生发展过程中起重要作用。肿瘤细胞分泌IL-6促进肝细胞合成TPO,TPO作用于骨髓,导致血小板增多,血小板增多又可以促进肿瘤发生发展,此恶性循环可能
[11]
是血小板增多的发生机制。血小板增多参与卵巢癌发生和新生血管形成,促进卵巢癌进展和转移,与卵巢癌病情和预后密切相关,因此,血小板可能是一种由重要意义的肿瘤标志物,抗血小板治疗作为辅助治疗策略可明显提高卵巢癌治疗效果,可能是一种有效的治疗手段。
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审校者
单位:河南省人民医院 刘广芝 主任医师
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