药理重点2

药 理

甲状腺激素及抗甲状腺药

? 甲状腺激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必须的激素，分泌过多或过少可引起甲亢或甲减。

? 甲状腺激素包括甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸 第一节——甲状腺激素（Thyroid hormones） ? 构效关系

? 甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 1、碘的摄取

2、碘的活化（活性碘）和酪氨酸碘化（一碘酪氨酸MIT 、二碘酪氨酸DIT），需要过氧化化物酶的催化

3、耦联：形成T3、T4储存于腺泡腔内胶质中 （1）DIT+DIT T4 （2）DIT+MIT T3

4、释放：在蛋白水解酶的作用下，TG分解释放出T3、T4 5、调节TRH→TSH →甲状腺素 合成过程

甲状激素分泌的调节

? 体内过程

血浆蛋白结合率>99%

T3：作用快而强，游离量=10 T4 T4：作用慢而弱， t1/2 为5d 可通过胎盘和进入乳汁

? 生理、药理作用

1、维持正常、生长发育 2、促进代谢和产热

3、提高机体交感-肾上腺系统的感受性

? 作用机制：甲状腺激素受体（T3受体），分布于细胞膜、线粒体和核内

? 临床应用

1、呆小病：使用甲状腺片终身治疗

2、粘液性水肿：静注大量T3，同时给予氢化可的松，清醒后改用甲状腺片 3、单纯性甲状腺肿 （1）缺碘者需要补碘

（2）未明病因者服用甲状腺激素 4、T3抑制实验

? 不良反应

（1）过量可有甲亢表现

（2） 心绞痛和心力衰竭，用?受体阻断药对抗

1

第二节——抗甲状腺药

? 一、硫脲类（thioureas）

1、硫氧嘧啶类：如甲硫氧嘧啶（methlthyiouracil）、丙硫氧嘧啶（propylthiouracil） 2、咪唑类：他巴唑（tapazole）、卡比马唑（carbimazole）

? 药理作用及机制

1、抑制甲状腺激素的合成：作为过氧化物酶的底物影响酪氨酸的碘化和耦联，对已合成的激素无效，起效慢

2、抑制外周组织的T4转变为T3

3、免疫抑制作用：减少甲状腺刺激性免疫球蛋白的生成 硫脲类作用机制

? 体内过程

1、硫氧嘧啶类：作用快、短；甲亢危象首选

2、甲巯咪唑：作用慢、持久； t1/2为4.7h 3、卡比马唑：转化为甲巯咪唑后起作用

临床应用

? 甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者

? 甲状腺手术前准备：为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体TSH的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行 ? 甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放，并用硫脲嘧啶阻止甲状腺激素合成

? 不良反应与注意事项 1、过敏反应 2、消化道反应 3、粒细胞缺乏症

4、甲状腺肿及甲状腺功能减退

? 二、碘及碘化物

，

? 复方碘溶液（liguor iodine Co）（卢戈液Lugols solution） ? 药理作用及临床应用

? 不同剂量的碘对甲状腺产生不同作用。

1、小剂量碘促进甲状腺激素合成，预防单纯性甲状腺肿

2、大剂量碘有抗甲状腺作用

（1）抑制甲状腺激素释放，抑制甲状腺球蛋白水解酶，阻碍T3、T4水解释放（抑制谷胱甘肽还原酶，减少还原型谷胱甘肽）

（2）对抗TSH作用，使甲状腺缩小，血管分布减少，变硬，坚实，有利于手术 （3）可明显抑制甲状腺激素的合成

碘及碘化物作用机制

2

碘及碘化物作用机制

? 大剂量碘临床应用 1、甲亢的手术前准备 2、甲状腺危象的治疗 ? 不良反应 1、一般反应 2、过敏反应

3、诱发甲状腺功能紊乱

? 三、放射性碘（radioiodine）

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? 药理作用：I被甲状腺摄取，浓集于甲状腺，衰变时放出a 射线及中量? 射线， a 射线射程短，仅2mm， 电离辐射仅限于局部，不影响临近组织，使大部分甲状腺滤泡上皮破坏，减少甲状腺激素的生成， ? 射线射程远，可在体外测得，用于甲状腺机能检查。

? 临床应用 1、甲亢

（1）不适于内科治疗的35岁以上患者

（2）对抗甲状腺药无效，过敏或停药后复发者 （3）甲状腺次全切除后复发者

（4）合并有心脏病、糖尿病、严重肝肾疾病不适合手术者 （5）甲亢伴明显突眼者 2、甲状腺功能检查

? 不良反应：甲状腺功能低下

? 四、a 受体阻断药 ? 药理作用

1 、改善甲亢所致的心脏交感神经功能增强的表现 2 、减少甲状腺激素的分泌

? 临床应用：甲亢患者、甲状腺危象、甲状腺手术前等 第三节——促甲状腺素与促甲状腺释放激素的临床应用 1、TSH实验

2、提高甲状腺及其癌转移病灶的摄碘率 3、TRH兴奋实验

三十七

胰岛素及口服降血糖药

? 糖尿病：胰岛素相对或绝对缺乏，引起糖代谢紊乱，继发脂肪代谢障碍，水、电解质丢失，以及急、慢性并发症的临床表现。 糖尿病

? 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一 ? 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关

糖尿病 ? 分类

? 1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)

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自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏

? 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)

糖尿病的治疗方法 ? 1型：胰岛素 ? 2型：

控制饮食 运动治疗

药物治疗：口服降糖药和胰岛素

? 治疗糖尿病的药物 ? 1、胰岛素增敏剂 ? 2、磺酰脲类 ? 3、双胍类

? 4 、?-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖 ? 5、餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物 第一节——胰岛素（insulin）

? 结构：由两条多肽链组成的酸性蛋白质

? 我国于1965年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素 ? 来源：

1、动物胰岛素： 猪、牛胰岛素 2、半合成人胰岛素 3、生物合成人胰岛素 体内过程

? 口服在胃肠道内易被消化酶破坏，故要注射给药，皮下注射吸收快 ? 代谢迅速，但作用可维持几小时 ? 主要在肝肾灭活

谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶

? 为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂 中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射 给药途径

1.皮下注射：胰岛素笔 、胰岛素泵 2.静脉注射：急性并发症 3.口服：片剂、二期临床 4.口腔吸入：干粉状胰岛素 5.肌肉途径、直肠途径

? 药理作用

1、对脂肪代谢的影响：促进脂肪合成，抑制其分解，减少血中游离脂肪酸水平，减少酮体生成，而游离脂肪酸的降低又间接促进葡萄糖的跨膜转运，增加葡萄糖的利用。

2、对糖代谢的影响：促进糖原的合成与贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，抑制糖原分解和异生而降低血糖。

（1）促进葡萄糖的跨膜转运

4

（2）促进葡萄糖的酵解和氧化，增加与氧化磷酸化有关的酶的活性

（3）促进糖原的合成与贮存，促进糖原转变为脂肪，提高活化型糖原合成酶浓度 （4）抑制糖原的分解和异生，抑制糖原异生的关键酶，如葡萄糖-6-磷酸酶

3、对蛋白质代谢的影响：增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解 4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流

? 作用机制

? 1、诱导第二信使生成

? 2、激活TPK，受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应 ? 3、使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速葡萄糖转运

? 临床应用 1、I型糖尿病

2、II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者

3、发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒或非酮症性高渗性昏迷 4、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病 5、细胞内缺钾者，可用胰岛素与葡萄糖同时使用

? 常用胰岛素制剂

1、速效胰岛素：溶解度高，可静脉注射，皮下注射起效迅速，作用时间短 2、中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素 3、长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素 4、单组分胰岛素：抗原性较弱

? 不良反应 1、低血糖症

严重者：静注50%葡萄糖

鉴别：与酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷 2、过敏反应

3、胰岛素抵抗 （1）急性型

并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态

（2）慢性型： 每日用200uInsulin无效无并发症者 A、受体前异常：产生抗胰岛素抗体

B、受体水平变化：受体数目减少、高胰岛素血症、肥胖、酸中毒

C、受体后异常：葡萄糖转运系统及某些酶系统失常、某些微量元素含量异常 改用剂型及剂量

4、脂肪萎缩

第二节——口服降血糖药 ? 一、胰岛素增敏药

? 包括噻唑烷酮类：罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、曲格列酮

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（troglitazone）、环格列酮（ciglitazone）、恩格列酮（englitazone）等，改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及其心血管并发症均有显著疗效。

? 药理作用

1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2、改善脂肪代谢紊乱

3、对II型糖尿病血管并发症的防治作用‘ 4、改善胰岛B细胞功能

? 作用机制：竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体?（PPAR-?），调节胰岛素反应性基因的转录 ? 1、活化的 PPAR-? 与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素敏感性 ? 2 、增强胰岛素信号传递

? 3、降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-á 的表达，减轻胰岛素抵抗 ? 4 、改善胰岛B 细胞功能

? 5 、增加外周组织葡萄糖转运体I 及葡萄糖转运体4 等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运

? 临床应用：胰岛素抵抗、II 型糖尿病 ? 不良反应：嗜睡、肌肉痛、骨骼痛等

? 二、磺酰脲类

? 包括第一代磺酰脲类（甲苯磺丁脲tolbutamide、氯磺丙脲chlorpropamide）、第二代磺酰脲类（格列本脲glyburide、格列吡嗪glipizide、格列美脲glimepiride等，作用增强）、第三代磺酰脲类（格列齐特gliclazide，既降低血糖，又改变血小板功能）

? 体内过程

血浆蛋白结合率高 肝内代谢

氯磺丙脲t1/2 35h

? 药理作用与作用机制 1、降血糖作用

（1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素：磺酰脲+R 阻滞Ik(ATP) 阻止钾外流，细胞膜去极化 开放电压依赖性钙通道，胞外钙内流 胞吐及胰岛素释放 （2）降低血清糖原水平

（3）增加胰岛素与靶组织的结合能力 2、对水排泄的影响 3、对凝血功能的影响

? 临床应用

1、用于胰岛功能尚存的II型糖尿病且单用饮食控制无效者 2、尿崩症

? 不良反应：过敏反应、血液系统反应、肝损害等 ? 药物相互作用

? 三、双胍类

6

? 包括二甲双胍、苯乙双胍

? 药理作用：降低糖尿病病人血糖，对正常人血糖无明显影响

? 作用机制：促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收和糖原异生，抑制胰高血糖素

释放

? 不良反应：乳酸性酸血症、酮血症等

? 四、其他类

? 阿卡波糖：在小肠上皮竞争糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度，并延缓葡萄糖的吸收。

? 瑞格列奈：促进胰岛素分泌，可以模仿胰岛素的生理性分泌。

三十八

抗菌药物概论

细菌:

大小约一至数微米，呈球形、杆形、弧形、螺旋形或长丝形。有的具有芽孢、鞭毛或荚膜。除部分自氧细菌外，多营腐生或寄生生活。 螺旋体：

一类介于细菌与原生动物之间的微生物。呈螺旋状，包括钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体等。

革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：

鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。

病毒：

没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观察到。病毒能引起人和动植物的病害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。

真菌：

植物界中较低等的一门。菌体为单细胞或由菌丝组成；均不具有叶绿素、腐生或寄生生活。现代医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的产物。 支原体：

比细菌小，没有细胞壁，呈球状或丝状，能在人工培养基中缓慢地生长，是一种能独立生活的最小的生命单位。常寄生在人、畜的上呼吸道和泌尿生殖道中。已证实对人有致病性的仅肺炎支原体一种。

立克次体：

体积微小，介于细菌和病毒之间，在普通显微镜下刚可见到。一般以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传播媒介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。

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原核生物：

核质与细胞质之间不存在明显核膜的生物的总称。如细菌、病毒、支原体等。其染色体由核酸所组成。 真核生物：

核质与细胞质之间存在明显核膜的生物的总称。其染色体由核酸和蛋白质所组成。

? 化学治疗（chemotherapy）

应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗 ? 化疗药

抗菌药（antibacterial drugs）

抗真菌（ antifungal drugs ）及抗病毒药（antiviral drugs） 抗寄生虫药 抗肿瘤药

? 抗菌药 对病原菌抑制和杀灭

抑菌药 抑制 杀菌药 抑制及杀灭

? 抗生素（antibiotics）

? 抗菌谱（antibacterial apectrum） 抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼

? 抗菌活性（antibacterial activity） 抑制或杀灭病原菌的能力

? 最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC) 可抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度

? 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) 杀死99.9%的供试微生物所需的最低药物浓度

? 化疗指数(chemotherapeutic index ) LD50/ED50或 LD5/ED95 ? 抗菌后效应

? （post-antibiotic effect，PAE）

将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一

定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。

?抑制细菌细胞壁的合成 2.影响胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质合成

4. 影响叶酸及核酸代谢

2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性

? 多烯类:真菌胞浆膜中的麦角固醇结合

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? 多粘菌素:细菌胞浆膜中的磷脂结合

3.抑制蛋白质合成

? 细菌核糖体为70S，由30S和50S亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80S,由40S和60S亚基组成 ? 与30S亚基结合 四环素类、氨基糖苷类 ? 与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类

第三节——细菌的耐药性(resistance) 耐药性的产生机制 ? 降低外膜通透性

革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小 ? 产生灭活酶 ?-内酰胺酶

氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶

? 改变靶位的结构

1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力

2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 ? 加强药物外排作用

四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 ?-内酰胺类 ? 改变代谢途径

第四节——抗菌药物应用的基本原则 1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药

每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。

2. 药物的预防性应用

对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。

? 3.抗菌药的联合应用

? 优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。

4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染

（2）病因或发热原因不明 （3）局部应用

杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量

（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物

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? 5.其他因素与抗菌药的应用 ? （1）肾功能减退

? 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 ? （2）肝功能减退

? 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。

? （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类

三十九

β- 内酰胺类抗生素

（ β-lactam antibiotics ）

? β- 内酰胺类抗生素：化学结构中含有β- 内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型β- 内酰胺类和β- 内酰胺酶抑制剂等。 【化学结构】

头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）

第一节——分类、抗菌作用机制和耐药机制 ? 一、 β-内酰胺类抗生素分类

? （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： ? 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等

? 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林等 ? 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等

? 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林等 ? 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等

? （二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾毒性分类 ? 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 ? 2、第二代头孢菌素：g 头孢呋辛、头孢克洛等 ? 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 ? 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等

? （三）其他β- 内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环- β- 内酰胺类 ? （四） β- 内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦类 ? （五） β- 内酰胺类抗生素的复方制剂

? 二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白（PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。 ? PBPS分类

? 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。 ?

作用特点 1、毒性小

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2、繁殖期杀菌剂

- 3、对G菌作用小

? 三、耐药机制 ? 1、产生水解酶 ? 2、与药物结合 3、改变PBPS ?

? 4、改变菌膜通透性

? 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋白、附加蛋白） ? 6、缺乏自溶酶 第二节——青霉素类 ? 一、窄谱青霉素

? 青霉素G（penicillin G）

? 来源及化学：由青霉菌培养液中提取

? 体内过程：口服被破坏，分布广泛、主要分布于细胞外液，以原形经尿排泄。长效制剂：普鲁卡因青霉素（24小时）、苄星青霉素（15天）

? 抗菌作用：低浓度抑菌、高浓度杀菌

+

? 1、大多数G球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌

+

? 2、G杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌

-? 3、G球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌

-? 4、少数G杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌 ? 5、螺旋体、放线杆菌

+-? 临床应用：治疗敏感G球菌和杆菌、G球菌及螺旋体所致感染的首选药。

1、溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎

螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热

＋

2、G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌（与抗毒素同用）

? 不良反应

? 1、变态反应：防治措施（过敏史、避免滥用及局部应用、避免饥饿时用药、皮试、临时配制、用药后观察30分钟、肾上腺素） ? 2、赫氏反应（Herxheimer reaction） ? 3、其他不良反应

? 药物相互作用

? 1、丙璜舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松竞争性抑制β-内酰胺类抗生素从肾小管分泌 ? 2、与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用

? 3、磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药合用可产生拮抗作用 ? 4、 β-内酰胺类抗生素不能与重金属配伍

? 5、 β-内酰胺类抗生素不能与头孢噻吩、林可霉素、去甲肾上腺素等混合后静脉给药 ? 6、氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性

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? 青霉素V（penicillin V） ? 特点：耐酸，可口服

? 二、耐酶青霉素类

? 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了β- 内酰胺环，使其不

易被青霉素酶水解。 ? 作用弱于青霉素G

? 甲氧西林（methicillin）： 不耐酸

? 苯唑西林（oxacillin）、 萘夫西林（nafcillin）、 氯唑西林（cloxacillin）、 双氯西林（dicloxacillin）： 耐酸、耐酶

? 三、广谱青霉素类

+-? 特点：耐酸、可口服、对G、G都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。

-+

? 氨苄西林（ampicillin）：对G杆菌作用较强，对G菌作用弱于青霉素G

? 阿莫西林（amoxicillin）：用于敏感菌感染所致的呼吸道、尿路、胆道感染及伤寒治疗

? 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

? 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。

-? 羧苄西林（carbenicillin）：不耐酸、脑脊液中浓度低，对G菌作用强，与庆大霉素有协同作用

? 哌拉西林（piperacillin）：不耐酶、脑脊液中浓度高，对脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感

? 五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 ? 美西林（mecillinam） ? 替莫西林（temocillin） ? 匹美西林（pivmecillinam） 第三节——头孢菌素类抗生素

? 化学结构：母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA） ? 分类

? 1、第一代头孢菌素：头孢氨苄（cefalexin）等 ? 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛（cefuroxime）等 ? 3、第三代头孢菌素：头孢噻肟（cefotaxime）等 ? 4、第四代头孢菌素：头孢吡罗（cefpirome）等

? 体内过程：口服剂型耐酸，在体内分布广泛，可透过血脑屏障 ? 药理作用及临床应用

? 抗菌作用与青霉素类相似，与青霉素有部分交叉耐药性 头孢菌素

? 对革兰阳性菌作用越来越弱 ? 对革兰阴性菌作用越来越强

? 对绿脓杆菌和厌氧菌作用从无到有 ? 肾脏毒性越来越小

第四代对革兰阳性、阴性菌均有高效 头孢菌素应用

第一代：治疗敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染

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第二代：治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染

第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染

第四代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染 不良反应 不良反应较少 ? 过敏反应 ? 胃肠道反应 ? 静脉炎 ? 肾毒性 ? 出血倾向 ? 二重感染

第四节——其他β-内酰胺类抗生素 ? 一、碳青霉烯类

? 亚胺培南（imipenem）：抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶、稳定，在体内被脱氢肽酶水解失活，故临床所用制剂是与西司他丁（脱氢肽酶抑制药）等量配比的复方注射剂。 ? 美罗培南（meropenem）：对脱氢酶稳定 ? 帕尼培南（panipenem）

? 二、头霉素类

? 头孢西丁（cepharmycins）：广谱、对厌氧菌有高效、对β- 内酰胺酶高度稳定、分布广泛、脑脊液含量高 ? 三、氧头孢烯类

? 拉氧头孢（latamoxef）： 广谱、强效，对β- 内酰胺酶稳定、脑脊液含量高、痰液浓度高

? 四、单环内酰胺类

-? 氨曲南（aztreonam）：对G菌有强大的抗菌作用、耐酶、低毒、分布广泛 第五节——β- 内酰酶抑制药及其复方制剂 ? 一、 β-内酰酶抑制药 ? 共同特点

? 1、本身没有或有较弱的抗菌活性，但可抑制β-内酰酶，从而保护β-内酰类抗生素活性 ? 2、对不产酶的细菌无增强效果

? 3、在配伍使用时，需要要有相似的药代动力学特征 ? 4、使用时应密切观察

? 克拉维酸（clavulanic） ? 舒巴坦（sulbactam） ? 他唑巴坦（tazobactam）

? 二、β-内酰胺类抗生素的复方制剂 ? 基本规律

? 1、广谱β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制药

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2、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药 3、第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药 4、碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药 5、碳青霉烯类与氨基酸衍生物 6、广谱青霉素与耐酶青霉素

1、克拉维酸

阿莫西林/克拉维酸＝安灭菌 替卡西林/克拉维酸＝泰门丁 2、舒巴坦

氨苄西林/舒巴坦＝优力新 头孢哌酮/舒巴坦＝舒普深 氨苄西林/舒巴坦＝舒他西林 四十

大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 第一节——大环内酯类（macrolides）抗生素 ? 分类

? 按结构分类

? 1、14元大环内酯类：如红霉素、罗红霉素等 ? 2、15元大环内酯类：如阿奇霉素

? 3、16元大环内酯类：如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等

? 按发展分类

? 1、第一代大环内酯类：红霉素

? 2、第二代大环内酯类：半合成大环内酯类抗生素，如：克拉霉素、阿奇霉素 ? 3、第三代大环内酯类

? 一、抗菌作用及机制

? 一般浓度抑菌，高浓度杀菌。 ? 抗菌谱

1、G（+）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等

2、部分G（-）：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3、厌氧球菌

4、非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌

? 抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成。与细菌核糖体50S亚基的靶位不可逆结合，抑制蛋白质合成（14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应）。

? 二、耐药机制 ? 1、产生灭活酶：酯酶（esterase）、磷酸化酶（phosphorylase）、葡萄糖酶（glycosidase）、乙酰转移酶（acetyltransferase）、核苷转移酶（nucleotidyltransferase） ? 2、靶位的结构改变：甲基化 ? 3、摄入减少和外排增多

? 三、药代动力学 ? 1、吸收

14

? 2、分布：广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 ? 3、代谢 ? 4、排泄

红霉素（erythromycin） ? 来源：链霉菌培养液 ? 抗菌谱 ? 临床应用：治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和青霉素过敏者，及相关敏感菌所致感染（治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药）

? 不良反应

1、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2、肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 3、过敏性药疹等

? 常用剂型

? 1、乳糖酸红霉素（erythromycin lactobionate） ? 2、依托红霉素（erythromycin estolate） ? 3、硬酯酸红霉素（erythromycin stearate）

? 4、琥乙红霉素（ erythromycin ethylsuccinate）

? 克拉霉素（clarithromycin）

1、抗G（+）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强 2、耐酸，po 不受进食影响,分布广 3、首过消除大

? 阿奇霉素（azithromycin）：抗菌谱较红霉素广泛，半衰期长 1、G(-)>红霉素

2、po吸收快，分布广，t1/2 = 35~48h 最长 3、对某些细菌快速杀菌

第二节——林可霉素类抗生素

? 来源：链丝菌产生，包括林可霉素及氯林可霉素

? 抗菌作用及机制：与50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。

? 抗菌谱：对各类厌氧菌有强大抗菌作用，对革兰阳性需氧菌、部分革兰阴性球菌、支原体、衣原体等有效。

? 耐药性：林可霉素及氯林可霉素存在交叉耐药性，与大环内酯类存在交叉耐药性。

? 体内过程：骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，炎症时可透过血脑屏障。 ? 临床应用

1、首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染 2、厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染

3、需氧G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等

? 不良反应

?

15

1、胃肠道反应

严重的伪膜性肠炎，难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗 2、过敏反应

3、其他：如黄疸及肝损伤 第三节——多肽类抗生素 ? 一、万古霉素类 ? 来源：链霉菌

? 抗菌作用及机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，对革兰阳性菌有强大杀菌作用，尤其是MRSA、MRSE。

? 耐药性：诱导耐药菌产生能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶 ? 体内过程：静脉给药，炎症时可透过血脑屏障、血眼屏障

? 临床应用：严重革兰阳性菌感染 ? 不良反应 ? 1、耳毒性 ? 2、肾毒性

? 3、过敏反应：红人综合征 ? 4、其他

? 二、多粘菌素类

? 药理作用及机制：作用于细菌细胞膜，与磷脂结合。为窄谱抗生素 ? 耐药性：不易耐药 ? 体内过程 ? 临床应用

? 不良反应：肾毒性、神经毒性、过敏反应、其他（局部疼痛、静脉炎、粒细胞减少）

? 三、杆菌肽类

? 抑制细胞壁合成过程中的脱磷酸化，阻碍细胞壁合成，同时损伤细胞膜。 四十一

氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides

? 氨基糖苷类抗生素：化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖链连接成苷。

? 分类 ? 1、天然来源：由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素（streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、新霉素（neomycin）、庆大霉素（gentamicin）、小诺霉素（ micronomicin ） ? 2、半合成类：如奈替米星（netilmicin）、卡那霉素B（bekanamycin）、阿米卡星（amikacin）、依替米星（etilmicin）等

? ? ? ?

Antibacterial Action and Mechanisms 抗菌谱：

? 1、需氧革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属等有强大抗菌活性 ? 2、对沙雷菌属、沙门菌属、嗜血菌属等也有抗菌作用 ? 3、对革兰阴性球菌如淋球奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等作用较差

?

16

4、对MRSA、MRSE也有较好的抗菌活性 ? 5、链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌有效 ? 6、对各组链球菌、肠球菌、厌氧菌不敏感

? 特点：氨基糖苷类是静止期杀菌药，与繁殖期杀菌药a-内酰胺类抗生素合用有协同作用，但合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基苷类抗生素失活

? 抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成，破坏细菌胞浆膜的完整性 ? 1、抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成

? 2、选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译 ? 3、阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放 ? 4、阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻

? 杀菌特点

? 1、杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关

? 2、仅对需氧菌有效，且抗菌活性强，对厌氧菌无效 ? 3、PAE长，持续时间与浓度呈正相关 ? 4、具有初次接触效应

? 5、在碱性环境中抗菌性增强

?

Resistance Mechanisms ? 1、产生修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活，如乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶。 ? 2、膜通透性的改变

? 3、靶位的修饰：30S改变

Pharmacokinetics ? 1、吸收：口服不吸收，采用注射给药

? 2、分布：血浆蛋白结合率低，穿透力弱，分布于细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液高浓度积聚，不透过血脑屏障

? 3、代谢与排泄：主要以原形从肾脏排泄

? ? ? ? ? ?

Clinical Indications 1、敏感需氧革兰阴性杆菌所致的感染。

2、严重感染：败血症、脑膜炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮 3、局部用药：外用软膏、眼膏、洗液等 4、消化道感染用药

5、结核：链霉素、卡那霉素

Adverse Effects ? 1、耳毒性(Ototoxicity)

（1）前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤，视力减退，共济失调等

新霉素> 卡那霉素> 链霉素> 西索米星 > 阿米卡星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 奈替米星

（2）耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋

新霉素>卡那霉素 >阿米卡星 > 西索米星>庆大霉素 >妥布霉素 >奈替米星 >链霉素

++

损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na-KATP 功能障碍

17

预防——避免与有耳毒性药、抗组胺药、镇静催眠药合用，同时在用药过程中注意观察。

? 2、肾毒性(Nephrotoxicity)

? 新霉素> 卡那霉素 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 阿米卡星 > 奈替米星 > 链霉素

? 预防——定期进行肾功能检查，监测血药浓度，避免合用有肾毒性药物如第一代头孢菌素等

?

3、神经肌肉麻痹(N-M Blockade)

（1）产生原因：大剂量腹膜或胸膜应用或静脉注射过快 （2）表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭

（3）发生机制：与突触前膜Ca2+

部位结合，阻止Ach释放，造成神经肌肉接头处传递阻滞

? （4）严重程度

? 新霉素> 链霉素 > 卡那霉素 > 奈替米星 > 阿米卡星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 ? （5 ）对抗措施—— 新斯的明和葡萄糖酸钙

? （6 ）预防—— 避免合用镇静药、肌松药、全麻药，防止血钙过低时使用等

? 4、过敏反应 (Allergy)

? 常见症状为皮疹、发热、血管神经性水肿等 ? 链霉素可发生过敏性休克

六、常用氨基糖苷类抗生素 ? 链霉素（streptomycin） ? 临床应用

1、鼠疫与土拉菌病的首选药，常与四环素合用 2、合用青霉素或氨苄西林治疗心内膜炎 3、合用其他抗结核药治疗多重耐药的结核病 4、对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌作用较弱

? 不良反应

1、耳毒性：前庭损害发生早 2、过敏反应：过敏性休克 3、肾毒性最小

4、神经肌肉接头阻滞

? 庆大霉素（gentamicin） ? 临床应用

1 、作为氨基糖苷类药物中治疗多种革兰阴性杆菌感染的首选药 2 、合用羧苄西林铜绿假单孢菌感染

3 、合用羧苄西林、头孢菌素治疗未明原因的革兰阴性杆菌混合感染 4 、口服用于术前预防和术后感染

? 卡那霉素（kanamycin）

? 对多种革兰阴性菌和结核杆菌有效，但不良反应大，已逐渐被取代

18

? ? ? ? 妥布霉素（tobromycin）

1、适合治疗铜绿假单胞菌造成的感染，常与青霉素类或头孢菌素类药物合用 2、肾脏中积聚较多，肾毒性较大

+

3、在G菌中仅对葡萄球菌有效

阿米卡星（amikacin）

1、抗菌谱最广的氨基苷类药物

-2、对肠道G杆菌和铜绿假单孢菌产生的氨基糖苷类灭活酶稳定 3、与a- 内酰胺类具有协同作用

? ? ? ?

四十二

四环素类及氯霉素类抗生素

Tetracyclines and Chloramphenicol

四环素类 Tetracyclines

? 基本骨架：菲烷，为两性物质在酸中稳定，碱中易被破坏

Classifications ? 天然品

金霉素、土霉素、四环素和地美环素 ? 半合成品

多西环素、米诺环素

Antibacterial Spectrum ? G（ + ）：葡萄球菌最高，肠球菌不敏感 ? G（ - ）：铜绿假单孢菌不敏感

? 厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌、放线菌 作用弱 ? 肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌 ? 间接抑制阿米巴原虫： 土霉素 ? 对病毒与真菌无效

Antibacterial Activity ? 米诺环素> 多西环素> 美他环素 > 地美环素 > 四环素 > 土霉素

Clinical Indications ? 1、使用较少，基本不做首选

? 2、金霉素外用制剂用于沙眼、结膜炎等治疗 ? 3、土霉素用于治疗肠阿米巴病

Action Mechanisms ? 进入细菌体内发挥抑菌作用，高浓度杀菌

? 1、与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的

合成

? 2、同时使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸和其他物质外漏，抑制细菌DNA的复制。

Resistance Mechanisms

? 1、药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强

19

? 2、阻碍四环素类药物进入细菌体内 ? 3、增加四环素类药物排出细菌体内 ? 4、产生灭活酶

四环素（tetracycline）

? 抗菌特点：抑菌作用，对革兰阳性菌作用强于革兰阴性菌 ? 体内过程

? 1、吸收：影响因素多

? 2、分布：体内分布广泛，可进入胎儿血循环及乳汁，可沉淀在新形成的骨骼和牙齿中 ? 3、代谢与排泄

Indications

? 曾作为敏感菌感染的首选药

? 首选：鼠疫、肉芽肿鞘杆菌感染引起的 腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、幽门螺杆菌感染等

? 多西环素作为四环素类药物中首选用药

? 不良反应及禁忌症 ? 1、胃肠道刺激

? 2、二重感染（superinfections）

? （1）真菌感染——多有假丝酵母菌感染引起

? （2）对四环素耐药的难辨梭菌感染——伪膜性肠炎（口服万古霉素或甲硝唑） ? 3、对骨骼和牙齿生长的影响 ? 4、其他：肝、肾功能损伤等

? 多西环素（doxycycline） ? 特点

? 1、对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效，取代四环素作为各种适应证的首选或次选药 ? 2、脂溶性大、由肠道排泄，肝肠循环显著，胆道感染适用 ? 3、肾衰时肠道排泄增多，肾衰竭者适用 ? 4、不良反应包括光敏反应、口腔异味感等

? 米诺环素（minocycline）： ? 特点

? 1、作用最强

? 2、脂溶性最大，组织渗透性好，脑脊液中浓度高 ? 3、四环素耐药的病菌仍敏感

? 4、酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病 ? 5、不良反应中有独特的前庭反应 氯霉素类

? 氯霉素 （ chloramphenicol）

? 来源：委内瑞拉链丝菌的培养液提取

? 抗菌特点：广谱，对革兰阴性菌抑制作用强于阳性菌，对立克次体、衣原体、支原体也有抑制作用

? Action Mechanisms 20

? 与细菌核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点结合，阻止蛋白质合成。 ? Resistance ? 1、耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药物失活 ? 2、或降低细菌外膜对药物的通透性

? Pharmacokinetics ? 1、吸收：口服、注射均可

? 2、分布：广，可透过血脑屏障和血眼屏障；并可进入胞内，抑制胞内菌 ? 3、代谢：与葡萄糖醛酸结合，经肾小管排出，可治疗泌尿系统感染 ? 肝药酶抑制剂

? Indications ? 一般不作为首选 ? 1、耐药菌诱发的严重感染 ? 2、伤寒

? 3、立克次体感染：如斑疹伤寒等

? 4、其他：如腹腔、盆腔的厌氧菌感染，眼科用药等

? Adverse Effects ? 1、血液系统毒性

? （1）可逆性血细胞减少 ? （2）再生障碍性贫血

? 2、灰婴综合征（gray baby syndrome）

? 3、其他：消化道刺激症状、视力障碍、溶血性贫血、二重感染等

? Cautions ? 1、监测血象

? 2、药物相互作用：肝药酶抑制作用 ? 3、其他：肝、肾功能不良者、婴儿

? 甲砜霉素（thiamphenicol）：耐药性发展慢，具有免疫抑制作用

四十三

人工合成抗菌药

Synthetic Antibacterial Agents

喹诺酮类抗菌药 Quinolones ? 一、概述 ? 来源及化学

? 基本结构：4-喹诺酮 第一代——萘啶酸 第二代——吡哌酸

第三代氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等 Commen features of quinolones 1、增强抗菌活性：C6引入氟

2、扩大抗菌谱：N1引入环丙基，C7的哌嗪环与抗铜绿假单孢菌和金葡菌有关

21

3、提高药物的脂溶性：C7引入甲基哌嗪环或C8同时引入氯或氟 4、光敏反应：C8引入氯或氟 5、中枢神经系统毒性

? ? ? ? ? ?

Antibacterial Spectrum 广谱杀菌药 1、对大多数需氧G（-）杆菌 2、对铜绿假单孢菌有效

3、对G（+）球菌作用较强，对产酶金葡菌仍有效

4、对厌氧菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、某些耐药细菌有效

? Action Mechanisms 1、DAN回旋酶是喹诺酮类抗革兰阴性菌的重要靶点 2、拓扑异构酶IV是喹诺酮类抗革兰阳性菌的重要靶点

3、其他：如抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应等

? ? ? ? ?

Resistance Mechanisms 常见耐药菌为金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌等 1、基因突变，降低A亚基与药物亲和力 2、减少药物进入细菌 3、增加药物排出等

?

Pharmacokinetics 1、吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子；

2、分布：广，肺脏、肾脏、胆汁等浓度均较高，并可进入骨、关节、前列腺 培氟、氧氟和环丙沙星 ：脑脊液 左氧氟沙星：细胞内

3、代谢与排泄：多数以原形经过肾脏排泄

?

Clinical Indications 1、泌尿生殖系感染：对敏感菌感染导致的前列腺炎、尿道炎、宫颈炎均有良好效果 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星可作为此类感染的首选药 环丙沙星是铜绿假单孢菌性尿道炎的首选药

2、呼吸道感染：敏感菌感染所致呼吸系统疾病，也可用于支原体、衣原体肺炎及嗜肺军团菌引起的军团病

左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染

3、胃肠感染： 胃肠炎、菌痢、伤寒等

4、G（-）菌感染：骨、关节、皮肤软组织感染、眼、耳、鼻感染 5、沙眼衣原体、支原体感染

6、脑膜炎后鼻咽部带菌者的根除治疗

? Adverse Effects 22

1、胃肠反应

2、中枢神经系统毒性：兴奋

3、皮肤反应及光敏反应（洛美沙星） 4、软骨损害：含氟

5、肝肾损害：大剂量长期

? 二、常用喹诺酮类药物

诺氟沙星（norfloxacin 氟哌酸） ? 泌尿生殖系感染、肠道感染等

环丙沙星（ciprofloxacin）环丙氟哌酸 ? 1、体外抗菌活性为喹诺酮类中最强 ? 2、对厌氧无效

氧氟沙星（ofloxacin 氟嗪酸）

? 1、对G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌有效

? 2、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 ? 3、脑脊液、尿液、胆汁中浓度高

? 泌尿生殖系、上、下呼吸道、肠道感染、盆腔感染、黏膜感染等

左氧氟沙星（levofloxacin） ? 生物利用度高

? 对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌抗菌活性强于环丙沙星? 对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌有较强杀菌作用 ? 在第四代以外的喹诺酮类药物中不良反应最低

? 洛美沙星（lomefloxacin） ? 光敏作用明显

? 氟罗沙星（fleroxacin） ? 广谱、高效、长效

? 司氟沙星（sparfloxacin）

? 广谱，抗菌作用强，用于敏感菌所致感染 ? 肝肠循环明显

? 莫西沙星（moxifloxacin） ? 作用强，不良反应少 磺胺类抗菌药Sulfonamides ? 一、概述 ? 化学及分类

1、肠道易吸收的用于全身性感染

短效：磺胺异恶唑（SIZ）、磺胺二甲嘧啶 中效：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ） 长效：磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶

2、肠道难吸收的用于肠道感染：柳氮磺吡啶

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3、外用磺胺类：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）

? ? ? ? ?

Antibacterial Spectrum 广谱抑菌药 +-G球菌和G杆菌：如A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、志贺菌属等 少数放线菌，衣原体、原虫亦有一定作用 对支原体、螺旋体、立克次氏体无效

?

Action Mechanisms：磺胺药结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争二氢蝶酸合成酶，减

少二氢蝶酸合成，发挥抑菌作用

二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸合成酶

? 蝶啶+PABA 二氢蝶酸+谷氨酸 二氢叶酸 四氢叶酸

二氢叶酸还原酶

? ? ? ? ?

Resistance 1、合成过量的PABA

2、产生对磺胺药亲和力低的二氢蝶酸合成酶 3、降低细菌对药物的通透性 4、改变代谢途径利用外源性叶酸

? Pharmacokinetics

? 血浆蛋白结合率低的药易透过血脑屏障

? 磺胺药及其乙酰化产物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出

? Adverse effects and contraindications 1、泌尿系统损害：大量饮水同时碱化尿液 2、过敏反应：询问有无过敏史

3、血液系统反应：抑制骨髓造血能力 4、神经系统反应：CNS抑制 5、其他：肝损害、核黄疸等

? 二、常用磺胺类药物

? 磺胺嘧啶（sulfadiazine SD）：SD首选用于流行性脑脊髓膜炎的预防及治疗，也可作为治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑脓肿、脑膜炎的首选，与乙胺嘧啶联合用于弓形虫感染 ? 磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole SMZ）：用于流行性脑脊髓膜炎的预防及泌尿道感染

? 柳氮磺吡啶（sulfasalazine）：分解为磺胺吡啶及5-氨基水杨酸盐

? 磺胺米隆（sulfamylon）：抗菌谱广，对铜绿假单孢菌、金葡菌、破伤风梭菌有效，适用于烧伤和大面积创伤后的创面感染

? 磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver） ? 磺酰醋酰（sulfacetamide）：眼科感染

四十四

抗病毒药和抗真菌药

24

第一节——抗病毒药 ? 抗HIV药

? 分类（联合用药） 1、核苷反转录酶抑制剂 2、非核苷反转录酶抑制剂 3、蛋白酶抑制剂 4、融合抑制剂 5、整合酶抑制剂

? 1、核苷反转录酶抑制剂（NRTI） ? 分类：嘧啶衍生物、嘌呤衍生物 ? 作用机制：

1、NRTI被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化形成活性三磷酸代谢物，与相应的内源性核苷三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，导致DNA链合成终止。 2、抑制宿主细胞DNA多聚酶表现出细胞毒作用

? 齐多夫定（zidovudine）—脱氧胸苷衍生物 ? 药理作用

1、抗HIV-1、HIV-2活性，抑制反转录作用 2、治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症 ? 扎西他宾（zalcitabine）—脱氧胞苷衍生物 ? 药理作用：抗HIV-1

? 不良反应：外周神经炎、胰腺炎

? 司他夫定（stavudine）—脱氧胸苷衍生物 ? 药理作用：对抗HIV-1、HIV-2活性

? 去羟肌苷（didanosine）—脱氧腺苷衍生物（严重HIV感染的首选药物）

? 2、非核苷反转录酶抑制剂（NNRTI）（与NRTI具有协同作用） ? 药理作用

1、直接结合到反转录酶并破坏催化点从而抑制反转录酶 2、抑制RNA、DNA依赖性DNA多聚酶活性

? 3、蛋白酶抑制剂（PI）

? 药理作用：抑制HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的

? 二、其他抗病毒药 ? 分类

1、核苷类抗病毒药 2、非核苷类抗病毒药 3、免疫增强剂 ? 作用机制

1、竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附 2、阻碍病毒穿入和脱壳 3、阻碍病毒生物合成 4、增强宿主抗病能力

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? 1、核苷类抗病毒药

? 分类：嘌呤核苷类、嘧啶核苷类 ? 作用机制

1、在体内转变为活性三磷酸代谢物，与内源性三磷酸脱氧核苷竞争抑制病毒DNA多聚酶 2、掺入DNA中，与DNA末端连结，终止病毒DNA合成

? 阿昔洛韦（aciclovir）

? 药理作用及机制：广谱高效抗病毒药，抑制病毒DNA多聚酶，阻滞病毒DNA的合成 ? 耐药机制：改变胸苷酸激酶、改变DNA多聚酶 ? 体内过程

? 临床应用：HSV感染的首选药

? 不良反应及注意事项：胃肠道功能紊乱、头痛等

? 伐昔洛韦（valacyclovir） ? 更昔洛韦（ganciclovir） ? 曲氟尿苷（trifluridine） ? 阿糖腺苷（vidarabine）

? 碘苷（idoxuridine疱疹净）—抑制胸苷酸合成酶

? 利巴韦林（ribavirin） ? 药理作用

1、由磷酸转移酶磷酸化激活，抑制肌苷单磷酸脱氢酶，阻止肌苷酸转变为鸟苷酸导致鸟苷三磷酸缺乏，抑制病毒DNA、RNA的合成 2、抑制病毒mRNA的合成 3、抑制流感病毒蛋白质合成

? 拉米夫定（lamivudine）—胞嘧啶衍生物

? 金刚乙胺（rimantadine）和金刚烷胺（amantadine） ? 用于A型流感病毒，高剂量可抑制B型流感病毒 ? 药理作用

1、作用于病毒复制早期，防止A型流感病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移 2、金刚烷胺可发挥抗震颤麻痹作用

? 磷甲酸（foscarnet）—焦磷酸衍生物

? 药理作用：与病毒DNA多聚酶焦磷酸盐解离部位结合，防止核苷前体连接到DNA，抑制病毒生长

? 3、免疫增强剂

? 干扰素（interferon）

? 聚肌胞（polyinosinic polycytidylic acid） 第二节——抗真菌药

广谱抗菌药、免疫抑制剂、皮质激素等的广泛使用，器官移植术，疾病如糖尿病、白血病、

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各种癌症，特别是艾滋病的广泛传播，使机体免疫力低下，导致各个系统真菌病日益增多 研究开发、了解和使用抗真菌药日益重要

? 一、抗生素类抗真菌药

? 两性霉素B （amphotericin B）

是多烯类抗深部真菌药。

国产庐山霉素与本药是同一物质。

【药理作用及机制】

? 二、唑类抗真菌药

咪唑类（imidazoles）为合成的抗真菌药。 【抗菌作用】

与两性霉素相似，作用于真菌细胞膜

它能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶， 使14-α-甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜 通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。

咪康唑（miconazole）达克宁

抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差，生物利用度约25%～30%，且不易透过血脑屏障

静脉给药用于治疗两性霉素B无效或不能耐受的多种深部真菌病。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。 益康唑（econazole）

? 克霉唑（clotrimazole）：光谱抗真菌药 ? 联苯苄唑（bifonazole） ? 阻断麦角固醇合成

? 1、抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇 ? 2、抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸

? 伏立康唑（voriconazole）：光谱抗真菌药

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? 四、嘧啶类抗真菌药

氟胞嘧啶（flucytosine）

对隐球菌、念珠菌和球拟酵母菌有较高的抗菌活性

伪递质：进入真菌细胞内，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的DNA，阻断DNA合成 炎症时脑脊液中浓度较高

临床与二性霉素B联合应用，治疗隐球菌、念珠菌感染

四十五

抗结核病药及抗麻风病药

结核病与麻风病都是有分支杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难的多，需长期服药治疗。因为：

? 这类细菌生长繁殖十分缓慢，不易感受药物。 ? 大部分杆菌存在于细胞内 ? 感染病灶复杂

? 菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。 抗结核病药

? 爱滋病传播促进了结核病在全球的回升. ? 结核杆菌的多药抗药性 ? 治疗延误或者不完全

第一节——抗结核病药

? 一线抗结核药（疗效高、不良反应少、病人易耐受）：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、

吡嗪酰胺等

? 二线抗结核药：对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸

? 分类

1、阻碍细菌细胞壁合成：如环丝氨酸

2、干扰结核杆菌代谢的产物：如对氨基水杨酸 3、抑制RNA合成药：如利福平

4、抑制结核杆菌蛋白合成药：如链霉素

5、多种作用机制共存或机制未明的药物：如异烟肼

? 一、第一线抗结核病药 ? 异烟肼(isoniazid)

? 抗菌作用及作用机制—活动期杀菌，静止期抑菌；低浓度抑菌，高浓度杀菌 1、抑制结核杆菌DNA的合成

2、抑制分枝菌酸的合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成障碍

3、与敏感的分枝杆菌菌株中的酶结合，引起结核菌代谢紊乱

? 耐药机制

? 体内过程：快代谢型、慢代谢型、中间型（根据肝脏乙酰转移酶含量决定）

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? 临床应用：各型结核病治疗的首选药物。 ? 不良反应

1、神经系统：周围神经炎等 2、肝脏毒性

3、其他：皮疹、粒细胞减少等 ? 药物相互作用

? 利福平(rifampicin)

? 抗菌作用—静止期、繁殖期杀菌；低浓度抑菌、高浓度杀菌

? 抗菌谱：结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、革兰阴性杆菌等，高浓度对沙眼衣原体、病毒也有作用

? 抗菌机制：与细菌依赖于DNA的RNA多聚酶的a亚单位结合，阻碍mRNA的合成 ? 耐药机制：RNA多聚酶基因突变

? 体内过程：穿透力强，体内分布广，存在肝肠循环，自身为肝药酶诱导剂 ? 临床应用：敏感菌感染，包括各型结核病 ? 不良反应 1、胃肠道反应 2、肝脏毒性 3、流感综合征

4、其他：皮疹、中枢抑制作用等 ? 药物相互作用

? 乙胺丁醇(ethambutol)

? 抗菌作用—抑制繁殖期细菌，与二价金属离子结合，干扰细菌RNA的合成 ? 体内过程

? 临床应用：各型结核

? 不良反应：胃肠道反应、球后视神经炎等

? 链霉素(streptomycin)

? 吡嗪酰胺(pyrazinamide)：在酸性环境下，对结核杆菌有抑制和杀灭作用，易产生耐药性 ? 二、第二线抗结核药

? 对氨基水杨酸(sodium para-aminosalicylate)：阻止二氢叶酸合成，抑菌作用弱 ? 乙硫异烟胺(ethionamide) ? 卷曲霉素(capreomycin) ? 环丝氨酸(cycloserine)

? 三、新一代抗结核病药 ? 利福定(rifandin)

? 利福喷汀(rifapentine) ? 司帕沙星(sparfloxacin)

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? 四、抗结核药的应用原则

1、早期用药 2、联合用药 3、适量

4、坚持全程规律用药

四十七

抗恶性肿瘤药物 ? 治疗手段 1、化学治疗 2、外科手术 3、放射治疗

第一节——抗恶性肿瘤药的药理学基础 ? 一、抗恶性肿瘤药的分类

? （一）根据药物化学结构和来源

1、烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类等 2、抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 3、抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博莱霉素等 4、抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类等 5、激素：肾上腺皮质激素等 6、杂类：铂类配合物等

? （二）根据抗肿瘤作用的生化机制

1、干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药（抗代谢药）

①二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（MTX） ②嘧啶类核苷酸合成抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU） ③嘌呤类核苷酸合成抑制剂：巯嘌呤（6-MP） ④核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU） ⑤DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）

2、破坏DNA结构并阻止其复制的药物 ? ①DNA交联剂：烷化剂

? ②拓扑异构酶抑制剂：植物类 ? ③破坏DNA：铂类、抗生素类

3、干扰转录过程，阻止RNA合成的药物（DNA 嵌入剂） ? 抗生素类

? 4、干扰蛋白质合成的药物

? ①影响纺锤丝（微管）形成及功能的药物：长春碱类、紫杉醇 ? ②干扰核蛋白体的药物：三尖杉酯碱 ? ③影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 ? 5、激素类抑制肿瘤的药物

? 抑制一些激素依赖性肿瘤，如糖皮质激素、雌雄激素等 ? 6、其他

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? 不良反应

? 共有毒性出现较早，如 ⑴ 过敏反应 ⑵ 发热

⑶ 造血系统反应 ⑷ 胃肠道反应

⑸ 皮肤及附属器：光敏感性、皮肤色素沉着、脱发 ⑹免疫抑制：环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤等

? （三）根据药物作用的周期或时相特异性 1、细胞周期非特异性药物：烷化剂等

2、细胞周期（时相）特异性药物：抗代谢药物等 ?抗恶性肿瘤药物的作用机制

? 评价肿瘤细胞增长的指标—生长比率（growth fraction，GF）：增殖的细胞占肿瘤全部细胞数的比率。

? ① 增长迅速的肿瘤，GF值较大（接近1），对化疗药物敏感；增长缓慢的肿瘤，GF值较小（<0.5），对化疗药物较不敏感

? ②一般早期肿瘤，GF值大，晚期肿瘤GF值小

细胞增殖动力学 ——抗肿瘤药物的细胞生物学机制 静止期（G0期） DNA合成前期（G1期）

┆ （40%） ┆

┆

┆ 分裂期（M期） DNA合成期（S期）

（2%） （39%）

非增殖细胞群 （对抗癌药不敏感，

是肿瘤复发的根源）

DNA合成后期（G2期） （19%） ┆ ┆ ┆

增殖细胞群 （对药物敏感，是使肿瘤增大的原因） 肿瘤细胞按增殖的特点分为两个细胞群 ? 增殖细胞群

? 非增殖细胞群：主要包括静止期（G0期、休止期）细胞、无增殖或已分化细胞、死亡细胞三部分

? 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 ? （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制

1、细胞周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA）

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作用于增殖周期中各期细胞，如烷化剂、铂类和抗癌抗生素

2、细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）

仅作用于增殖周期中的某一期细胞，如羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代谢药对S期细胞作用显著；长春碱、长春新碱、秋水仙碱等植物药主要作用于M期

? （二）抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸的生物合成

（1）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤等 （2）胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶等 （3）嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤等 （4）核苷酸还原酶抑制剂羟基脲等 （5）DAN多聚酶抑制剂阿糖胞苷等

2、直接影响DNA结构和功能 （1）DAN交联剂氮芥等

（2）破坏DNA的铂类配合物顺铂等 （3）破坏DNA的抗生素丝裂霉素等 （4）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类等 3、干扰转录过程和阻止RNA合成

4、干扰蛋白质合成与功能

（1）微管蛋白活性抑制剂长春新碱等

（2）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类等 （3）影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶等 5、影响激素平衡

? 三、耐药性机制

? 天然耐药性（natural resistance）：G0期细胞对多数药物耐药

? 获得性耐药性(acquired resistance )：最重要的是多药耐药（multidrug resistance）/多向耐药——指肿瘤细胞接触一种化疗药物后，对其他结构及作用机制不同的药物产生耐药 第二节——常用抗恶性肿瘤药物

第三节——抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应 ? 一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则 （一）从细胞增殖动力学考虑 （二）从药物作用机制考虑 （三）从药物毒性考虑 1、减少毒性的重叠 2、降低药物的毒性

（四）从药物的抗肿瘤谱考虑 ? 二、抗恶性肿瘤药的毒性反应

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