大剂量人体白蛋白和硫酸镁对溶栓后脑组织的保护与促进修复作用

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5 8— 7—— -—

介入放射学杂志 2 0 0 8年 8月第 l第 8￣ 7卷—

11 . JItre t a il2 08 nev n do 0,Vo. 7,No8 R—

实验研究

E p r e teerh x ei n rsac m

大剂量人体白蛋白和硫酸镁对溶栓后脑组织的保护与促进修复作用李永东，赵俊功，李明华，尤小芳，程英升

【要】摘

目的

评价 rP t A溶栓治疗联合大剂量人体白蛋白与硫酸镁延长溶栓时间窗的可能性和—

可靠性。方法健康雄性成年 S大鼠 4 D 0只，血栓法建立的急性大鼠大脑中动脉栓塞 ( A O)型随对 M C模机分为 4组。 A组：血 3hrP缺 ,—A单纯溶栓 (照组，0只 )B组：血 6h rP t对 1;缺 ,—A单纯溶栓 (0只 )C t 1;组：缺血 6h r P溶栓+人体白蛋白 ( 0只 )D组：缺血 6 h r P溶栓+人体白蛋白+硫酸镁 ,—A t 1; ,—A t

(0只 ) rP 1 s k ) 2%人体白蛋白 (. k )别从大鼠股静脉缓慢注入，体白蛋白在脑 1。 t A(0m g与 0—/ 25 g分人缺血 3h始注射， h内完成；%硫酸镁溶液 (0 sk )脑缺血 3h和 l 开 l 5 50m g在/ 8h自腹腔注射。于治疗前、 治疗后 2、、4d行 M I查，治疗 1 I查结束后立即处死，病理学检查 (括光镜、 4h7d 1 R检在 4dMR检行包电

镜和免疫组化)激光扫描共聚焦显微镜检查。结果①溶栓治疗后 1、 4d与治疗前比较， B c D 4组 A、、、中脑梗死体积分别缩小 50%、.8、01%和 3 .%, D组缩小最为明显。② 4组间梗死边缘区相 . 7 2% 1. 5 8 50以 4对脑血流量 (C V) 4个时间段分别比较差异均有统计学意义 ( rB在 P均<00 ) ( 4组中大鼠的生存时间 .。曼 5 )以 D组最长， B组最短，之间存活时间比较差异无统计学意义 (以 4组 F=018 P=094。激光扫描 .8, . )④ 0共聚焦显微镜显示 C组、 D组脑梗死边缘区微血管轻度扩张，少量、限的荧光物质渗出， B组明显有局较

减少。⑤免疫组化显示 c组与

D组脑梗死边缘区胶质纤维酸性蛋白( F P增生活跃， B组比较增生 GA)与层较厚且密集。电镜结果显示 c组、⑥ D组神经元核形态基本正常，线粒体轻度肿胀，星形细胞足板轻度空泡化， B组损害程度轻。论较结 rP t A溶栓治疗联合人体白蛋白、酸镁明显缩小脑梗死体积，高脑—硫提梗死边缘区 r B C V速率，进星形细胞增生。究表明 rP促研 t A溶栓治疗联合大剂量人体白蛋白、酸镁，—硫能有效地延长溶栓时间窗，以延长至脑缺血 6 h内。可

【关键词】急性脑缺血；共振；磁重组组织型纤溶酶原激活物；酸镁；体白蛋白硫人中图分类号： 4文献标识码：文章编号：0 87 4 2 0 )0— 5 80 R7 3 B l0—9 X( 0 8一 80 7—8

P oe to n e a ro o tt r mb l f r i i u t ih d s u r tc i n a d r p i f s h o o y c b a n t s e wi h g - o eh ma l u n a d ma n su p i s h n a b mi n g e i m

sl t:a x ei na td L ogd n,Z A u一，L n-u,Y UXi - n,C N u ae ne prme tl u y IY n -og H 0 Jn, f s IMi h a O a f g HE g oa Yn - eg Dp r etfD ans cadIt vni d R do g, h f ltdS t epe Ho i l i s n. e a m n o i ot n e et n a ioy T eA ie ihP ol gh t g i nr o l i a x st, p aS a g a ioo g U iest h h i a tn nv ri n J y,S ag a 0 2 3,C ia h h 203 n i hn

【 btat Obet e T vla h erpo cv f c fhg—oe hm n a u i ad A s c】 r jci o eaut te nu r ete e et o ihds u a l m n n v e o t i f s bma n s m s l t o i e i e o i a tt s e p a mio e ciao (t A)t rmb lss i D r t g e i uf e c mb n d w t r c mbn n i u l s n g n a t tr r P u a h s v— h o oy i n a S

a mo l f e de o mboi srke, l c to wih he i t t a m t e plr t e o sbi t o e t n in o tr mboyi wi d o x o e h p s i l y f x e to f r h i o l tc n ow.

M eh d A trmb e oi t k d lp r r d o l S as(=4 tos h o o mb l s o e mo e ef me n mae D rt n c r o 0)w srn o yasg e no a a d ml sin d it

f r ru s g u ( o op: r pA n:1 ) r s ee e nit vnu fs no 0m k—A oe p r do n ug o 0: a ci da r eosi ui f s grP vr e o f e tr v na n o 1/ t a i o hu f r ne o MC O; opB ( 1 ) rt rci da t vnu ui f 0msk—A o r t hat st f A g u n= 0: as ee e ni r eo sn s no / grP a3 eo r v na i o f 1 to e e o fo eh u t fe n e o AO;go pC( vrap r d o n o ra hatro st f i 6 MC r u n= 1 ): asrc ie n ita e o si u in 0 rt eev da nrv n u s f n o

o u a lu i 2 k )adrP 1 s k )a 3ha d6ha e o st f C O; ru n= 1 ) f m nab mn( . S g n —A(0m g t n f r ne o A gopD( h 5/ t/ t M 0:rt rc ie a o eh ma lu na dr P sta o as e ev dsmed s u nab mi n t A a tng uC,i d io — h ir na dt n,ma n su s l t 5 0ms i g e im af e( 0 / ak ) w sgv nit p rtn al 3 h a d 1 tro sto g a ie nr ei e l n h a e n e fMCAO. MR1w sp r r e n e c nma t a o y 8 f a e o d i a h a i l fm ap es he a, 2 h, 7 a d 4 atr te t n . Afe he a t

M R e a iai n, a la i l r r ic mi 4 d n 1 d f e r ame t t r t ls x m n to l n mas we e

kl d u d ra etei, p too i td i e n e n s s l h a ah lgc su y ( cu ig ee t n mirso e l h coc p, i i ldn lcr co cp, i tmirso e mmu o n o g n一基金项目：国家自然科学基金资助 (号：0 7 56)编 3400 作者单位：0 2 3上海交通大学附属第六人民医院介入影像科 203通讯作者：俊功赵

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介入放射学杂志 2 0年 8 08月第 1 7卷第 8期 J n r n R d l 0 8、 17 o t v t ai 0,, . N . Ie e o 2 o1 8

hso h mir ) w sp rome n e c nma, a d L CM r e o e n to a i l o a hgo p itc e s y t a efr d i ah a i l n S weep r r d i w nmas fe c ru . f m

Reut Th nac ou si o rgo p t1 f rtrmb ls e u e .7, .8,0 1% a d sls eifrtv lme n fu r u sa 4 d at h e o oyi rd c d 50% 25% l .8 s n 3 .0 rs e t eyc mp rd wt h nac ou t3 h atrMC 54% ep ci l o ae i teifrt lmea f AO, wi rd mia trd cini v h v e t ape o n n e u t n h ogo p D(< 00 ) n raeo V sc n r e t h rgn lae ftec rb a ifrt nfo h ru P .5;ice s fr CB wa o f d a ema ia rao ee rl" aci rm te i m t h n o

o sto t k o1 ,wt inf a t n raeb t e n go pA n o 1d t P乏00 ) n e f r et 4 d i sg i c n ce s ew e ru a dC f m o7 d‘ so h i i r .5,whl i en i nf a t df r n e wa o n n g o p B a d C., e l n e ts r i

a x i i d i r u n h o sg i c n i e e c s f u d i u n i r n1 o g s u vv e h b t‘n g p D a d t e l e o

s ot s i o p B, a d n in f a t i e e c c u r d c n en n b u u ia mo gt e f u o p h re t n g u r n o s i c n f r n e o c re o c r i ga o ts r v a n h o rg u s g i d v l r

(= 07 3,P=06 6 . na dt n,I M h we l h,lc le u aino u rse tmae aswi P .6 .3 ) I d io i 5C so dasi t o a x d t ff oec n tr l t a g o l i ht h at 6 e mi c v s ua i t n i o p C a d D o a n t o p B GF n g o p C a d D a f r l mir a c lrd l i n g u n c mp r g wi g u . d o ao r i hr AP i r u n.

srk n r a e . r e ee t n mir s o y s o d mi wel g o t c o d i n mo e ae v c o ain o t e ic e s d h lcr c c p h we l s l n fmi h n r . o o o d i o o d rt a u lt f o e d fo r c s fa t c t a d n o r s in o h u n o e s l ft e v s u a n g o p C a d n t p o e s o sr ye, n o c mp e s ft e l me fv se s o h a c lr i r u n o o o

r u go p D. Co c u i n T r mb ls t— A o i e i ih d s u n ab mi n g e i m n l so s h o o y i wi r P c mb n d w t h g— o e h ma l u n a d ma su s ht h ns l t a e u e tt na c o u,a c lrt h CB u f e c n r d c o a i r tv l me c ea ee t e r V,p moe a t c t e ar e t t o i c e s a l f o r t sr y e r p i n h n n r a e o m wi

icd n eo ee rl

e r a ei aswi i f rteo sto AO.JItre tR do,2 0, 1 n ie c fc rb a mo h g n rt t n6 hat n e fMC h h e h ( ne n a il 0 8 7: v 5 85 5 7—8 )

【 e od】 A uecr rlshm aMant eoa c a n; eo bnn tsepam ngn K yw rs ct ee a i e i; ge cr nnei g gR cm iati u l ioe b c i s mi s sa t ao,r P Hu n a b mi Ma n su S l t ci tr t A; ma l u n; g e i m l f e v . la

重组组织型纤溶酶原激活物 (—A)唯一获 rP是 t得批准的、效的治疗急性脑缺血溶栓药物『2因有 11 ,其溶栓时间窗短，有潜在出血的不良反应，具因此仅有 3%的脑卒中患者能在发病 3h内接受溶栓治 疗日 1。如何延长溶栓时间窗，降低脑出血及再灌注损伤的风险，更多的患者能从中获益，国内外学使是者关注的问题。目前的研究显示脑缺血后损伤的机制有多种，选择一种药物针对某一种机制进行治疗

crba a eyocuin MC O)型见急性血栓性 ee rl r r cls, A模 t o

大脑中动脉脑缺血模型的建立1 7 1。对血栓法建立的急性大鼠 MC O模型随机分 A为 4组。A组：血 3h,—A单纯溶栓 (照组，缺 rP t对 1 0只 ) B组：血 6 h r P单纯溶栓 ( 0只 )C;缺 ,—A t 1;组：缺血 6h r P ,—A溶栓+体白蛋白 (0只 ) D t人 1;

组：缺血 6h r P ,—A溶栓+人体白蛋白+硫酸镁 t( 0 ) 1只。

效果甚微，而将药物联合应用能取得满意的综合效果[临床前研究显示，栓药与神经保护药物联用 4 1,溶能明显缩小脑梗死体积、复脑神经功能和延长溶恢栓时间窗[ 4 1。

每组分别在溶栓前 3或 6h溶栓后 2、、 4h 7和 1 4d行 MR 1、2、2 WID、WI I WIT WIT 、 WIP及增强 T

MR检查，重点了解颅内出血及水肿情况。于第 I

1 4天 MR检查结束后， I在麻醉状态下，大鼠断颈将取脑， MR成像层

面对应的层面，成 2m薄与 I切 m片。有大鼠均行 HE和免疫组化检查，中每组各所其取 2只行激光扫描共聚焦显微镜 (S M)电镜 LC、检查。 1 .实验方法 2

人体白蛋白和硫酸镁为多功能的神经保护剂， 能使脑梗死体积缩小、轻脑水肿、减防止再灌注损伤和改善微血管功能的作用。资料显示单独使用高浓度的人体白蛋白能使溶栓时间窗延长至 4~5h, f 而单独使用硫酸镁能使溶栓时间窗延长至 6h甚 ,

至更长[本课题拟对脑缺血超过 3h的大鼠在人体 6 1。 白蛋白和硫酸镁干预下进行溶栓治疗，以尝试人体白蛋白、硫酸镁与 r P t A溶栓联合应用延长脑缺血—溶栓治疗时问窗的可能性和可靠性，为使更多的脑

1 .溶栓治疗及神经保护药物干预 .1 21 . 1 A组和 B组：—A单纯溶栓组分别在血栓 . 1 2 . t rP

注入 3h 6h 、,将 r P自大鼠右侧股静脉缓慢注 tA—

入，剂量 1/￣,次团注 1%的 rP余下在 0mgk首 0 t A,—1h内注射完。

缺血患者能从溶栓治疗中受益提供强有力的依据。1材料与方法

1 . 2 C组：—A溶栓+人体白蛋白组，在血栓 .1 2. rP t注入后 3h时自大鼠右侧股静脉注入 2%人体白蛋 0白，量 25g k,后在血栓注入 6h时再注入剂 ./,然 11实验设计与动物分组 .

健康成年雄性 S D大鼠 4 0只 (复旦大学医学院动物实验部或中国科学院上海分院动物实验部提供),体重 3 0~4 0 g 0 5。大脑中动脉栓塞 ( d l mi e d

t A用法及用量同 A组 ) rP (—。1 .. D组： r P .I 2 3 t A溶栓+人体白蛋白+硫酸镁 .组，在血栓注入 3h时及溶栓后 1, 8h分别将 5%硫

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介入放射学杂志 20年 8 08月第 1 7卷第 8期 Jnr n tv I Iee

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酸镁溶液自腹腔注射，量 5 0m/ g t A溶栓剂 0 g k￣。—“ rP及人体白蛋白的用法及用量同 C组。 1 . MR检查及脑梗死体积测量 MR检查方 .2 2 I I案、用序列、数与测量同急性血栓性大脑中动所参脉脑

缺血模型的建立。1 . L C检查 -3 S M 2

各组实验值以均数士标准差±s表示。符合 )正态分布且方差齐者，多组问比较采用单因素方差分析 (n-a a a s o vr neo e a, o e y nl i f ai c, - y w ys a nw

A O A)多个样本均数问两两均数比较用 t NV,检验， 两组间均数比较采用 t检验。多组间或两组问生存率比较采用 K pa— i方法分析。所有数据使用 alnMee r采用 S S 00 f n o s统计软件包 (P S P S 1 . o Wid w r SS,vr o 3; P S C i g I)行处理。以仅= es n1 . S S, hc o i 0 a进 00 .5为检验水准。2结果

1 . 1异硫氰酸荧光素 (u rseni ti y nt, .3 2 . l e f o ci s ho a a o c e

FT ) IC标本的制备： S① D大鼠按实验分组完成相关治疗和 MR检查后， FT— et n(国 SG I将 IC D x o美 r I MA公司)用生理盐水稀释后， 1m注射器抽取 05用 l .

m l自股静脉快速注入， m n立即处死。 S 1 i后 ② D大鼠断颈取脑，照与 MR成像层面相一致的层面切按 I成 2m m的切片，%甲醛固定 2 。⑧将上述切片 4 4h

21 4组间大鼠的存活情况 . A组： .A溶栓治疗后， rP t 7只存活 1,因 4d 1只麻醉过量死亡， 2只在溶栓后因颅内出血死亡，平均

在 P S缓冲液中漂洗 2遍。④将切片上的液体用 B吸水纸吸干后，用快速冰冻切片机切成 5 m薄 0

生存时间( 3 . 2 78±5 .)h( 00 5~3 6h。B组： 3 )脑缺血 6h组在治疗后， 6只存活 1, 4d 4只在溶栓后颅

片。⑧ 5%甘油封片。(指甲油固片。 0 1 .. I C . 3 S M观察： 2 2将制成的标本置于 L C下观 SM察 ( es m cocp, BoR d C m r g, MA, Z i i so e s r i— a, a b d e i

内出血死亡，均生存时间 (0 .平 2 75±5 .)h (0~ 25 13 6h。 3 ) C组： 7只存活 1, 4d 2只在溶栓后因颅内出 血死亡，只 1d后因麻醉过量死亡，均生存时间 1 平 (4, 4

4,) 8~3 6h。 2 0 - 89 h( 6- 3 ) D组： 7只存活 1, 4d 1只存活 8d 2只在溶栓后因颅内出血死亡，平均 ,生存时间 (5 . 44,)h( 1~3 6h;中以 2 8 - 23 3- 1 3 )4组 D组的生存时问最长， B组最短。以 4组之间存活时

U A)激发波长 4 8n使用 5X 1 S, 8 m, 或 0X目镜，扫描

矩阵 1 2 0 4 z步进 1 m,分别观察梗死 04X12,轴区，死边缘、梗基底节、叶皮质及对侧相应区域。顶 扫描结束进行 3D重建[ t 13 2】,。

1 .病理检查方法 .4 2

MR检查结束后，麻醉状 I在

态下，将大鼠断头取脑， MR成像层面对应的层与 I面，切成 2mm的薄片。于基底节及顶叶皮质的切 先层分别取一块约 02m . mm大小的新鲜脑组 . m X0 5织放入 3%戊二醛固定，逐级脱水、包埋、薄切片，超

间比较差异无统计学意义 ( F=01 8 P>00 )各 ., 8 ., 5组间两两生存时间比较也均无显著性差异 ( P>00 ) .5。

22 . 4组问脑梗死灶体积的比较 ( 1表 ) 4组脑梗死体积的变化在 4个时间段比较均有显著性差异 ( P<00 )而 4组间在 4个时间段分，5,别比较均无显著性差异 ( P>00 ) .。 5 A、 C、 B、 D 4组中脑梗死体积从溶栓前至溶栓后 1分别缩小了 50%、.%、01%和 4d . 7 25 8 1.8 3.%, 54 0因此，、 D 3组与 A组比较， B C、 B组脑梗死

铅铀染色后透射电镜观察结果；剩余脑组织置于将 4%甲醛固定，后作免疫组化及 HE染色。最1 .胶质纤维酸性蛋白 (l lf rl yaii .5 2 g a i ia c c i b lr d po i,G A )疫组化检查 G A rt n F P免 e F P免疫组化检

查参见文献_。简单地说， I 3 l采用 S P法， p .将 H 60的柠檬酸缓冲液煮沸 1 n保温 1 i 0mi, 0m n进行抗原修

复。所用抗体为 G A ( F P5/ 5 )二抗为 F P G A一，1 1 0, A C复合物 ( B福建迈新公司提供 )光镜下观察组织。细胞呈棕黄色，即可停止反应并封片。1统计学处理

, 3

体积略有增大， D两组脑梗死体积分别缩小了 C、5 1%和 3 .3 .1 03%。

23 4组问 r B . C V的比较 ( 2表 )由表可知， B C、 A、、 D 4组间梗死中心区与边缘

表 1 4组 1脑梗死灶体积的比较 ( m。 日 J m )

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介入放射学杂志 20 0 8年 8月第 l第 8期 JItre tRa i l2 08 7卷 nev n d o 0—

,

Vo . 7,No 8 1 1 .

—

表 2 4组间 r B的比较 ( CV%)

区 rB C V在 4个时间段分别比较差异均有统计学意义( P<00 )各组中梗死中心区与边缘区 r B .。 5 C V在溶栓前与溶栓后 1d比较差异均有统计学意义 ( P< 0 5, . )A与 D组梗死中心区与边缘区 r B在 1d 0 CV 与 7d比较差异有统计学意义 ( P<0 5, . )B与 C组 0梗死中心区与边缘区 r B C V在 1d与 7d比较差异

1 d梗死中心区无 G A 4, F P表达，死边缘区 G A 梗 FP

表达略增多，梗死中心区与边缘区度边界不清晰，梗死边缘区淋巴细胞增多 ( 2, )图 cd。C组：脑缺血

6h r P , .A溶栓+人体白蛋白治疗后 1,梗死中 t 4d心区无 G A F P表达，梗死边缘区 G A F P表达略增多，

梗死中心区与边缘区度边界清晰，死边缘区淋巴梗细胞增多 ( 2,。D组：图 ef )脑缺血 6h r P ,—A溶栓+ t 人体白蛋白+硫酸镁治疗后 1,梗死中心区无 4d GA F P表达，死边缘区 G A梗 F P表达略增多，梗死中

无统计学意义 ( 0 5, P> . )其余各组间两两比较差异 0均无统计学意义 ( P>0 5。另外，问梗死中心 . ) 0 4组

区与边缘区 r B C V在 4个时间段分别比较差异均无统计学意义 ( P>00 ) .。 524 4组 L CM所见 . s

心区与边缘区度边界清晰，梗死边缘区淋巴细胞未见增多 ( 2,)图 gh。

A组：缺血 3h r P脑 , .A单纯溶栓治疗后 1, t 4d梗死边缘区微血管中度扩张，有少~中等量的荧光物质渗出( l ) B组：图 a。脑缺血 6h r P ,—A单纯溶栓 t治疗后 1,S M示脑梗死区微血管无

充盈， 4d L C脑梗

2 4组电镜所见 . 5

A组：脑缺血 3h r P , .A单纯溶栓后 1, t 4d电镜示神经元核形态基本正常，粒体轻度肿胀，形线星细胞足板空泡化 (~+ )其足板周围空泡化区可+++,

死边缘区微血管扩张、紊乱且有弥漫性的荧光物质渗出 ( 1 ) C组：图 b。脑缺血 6h rP ,—A溶栓+人体白 t 蛋白治疗后 1,S M示脑梗死区微血管无充盈， 4d L C脑梗死边缘区微血管轻度扩张，有局限的荧光物质

见胶原纤维增生，管腔轻度受压变窄 ( 3 - )血图 ac。 B组：脑缺血 6h r P , .A单纯溶栓后 1, t 4d电镜示神经元核轻度水肿，粒体中度肿胀，形细胞足板线星空泡化 (+++,管腔受压变窄，+~+ )血星形胶质细胞轻~中度水肿 ( 3~ )图 d f。C组：缺血后 6h r P 脑 ,—A t

渗出 ( l ) D组：图 c。脑缺血 6hr P , .A溶栓+人体白 t蛋白+硫酸镁治疗后 1 I CD xrn结果梗死 4 dFT— et o区微血管无充盈，梗死边缘区微血管轻度扩张，有局限的荧光物质渗出( l )图 d。B组与 A组比较，荧光物质渗出明显增多， C、而 D两组与 A组比较，荧光物质渗出明显减少。 25 4组免疫组织化学变化 . A组：脑缺血 3h rP , .A单纯溶栓治疗后 1, t 4 d梗死中心区无胶质纤维酸性蛋白( F P表达，死 G A )梗边缘区 G A F P表达略增多，梗死中心区与边缘区度

溶栓+人体白蛋白治疗后 1。电镜示神经元核 4d轻~中度水肿，粒体中度肿胀，线星形细胞足板空泡化 (~+,+++)血管腔轻度受压变窄 ( 3~ ) 图 g i。D组：脑缺血后 6h r P ,.A溶栓+人体白蛋白+硫酸 t镁治疗后 1,电镜示神经元核轻~中度肿胀， 4d线粒体轻度肿胀，形细胞足板空泡化 (~+,管星++ )血腔未见明显受压 ( 3~)图 j1。3讨论

边界尚清晰，梗死边缘区淋巴细胞明显增多 (但图2,) a b。B组：脑缺血 6h r P , .A单纯溶栓治疗后 t

急性缺血性脑卒中是复杂的病理生理学过程， 有多种生

化和分子机制参与。以往大量的双盲随机

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e r v e n

t

R a d io l 2 0 0 8

,

V 0 1 17.

,

No 8.

图 h

脑缺血 3 h,

.

r

t

—

PA

单纯溶管轻

图 1b

脑缺血 6 h,

,

n

—

PA

单纯溶

图 l

c

脑缺血 6 h

,

rt

—

PA

溶栓

+

图 ld

脑缺血 6 h+

,

r

t

—

PA

溶栓

+

险组

L S CM示脑梗死区微血,

栓治疗后管无充盈

LS C M示脑梗死区微血

人体白蛋自治疗后 L S C M示脑梗,

人体白蛋白

硫酸镁治疗后

,

度扩张

脑梗死区边缘有少量的

.

脑梗死边缘区微血管,

死区微血管无充盈脑梗死边缘区,

LS CM示脑梗死区微血管无充盈

,

荧光物质渗出

明显扩张且紊乱

有弥漫性的荧

微血管扩张不明显有局限微量,、

脑梗死边缘区微血管轻度扩张

,

光物质渗出

的荧光物质渗出

有局限的荧光物质渗出

图 1

脑缺血大鼠治疗后 14 d L S C M所见

图 2a2a。

滤A组:脑缺血 3 h

图 2br,

10 0×,,

◆图 2c.

40,

×

图 2d.

l OOx,

b

t

—

PA,

单纯溶栓梗死中心区无 G F A P表达,

图 2c d,

B组

:

脑缺血 6 h

n

PA

单纯溶栓,

梗死中心区无 G F A P表

梗死边缘区 G F A P表达略增多梗死中心区与边缘区度边界尚清晰梗死边缘区淋巴细胞明显增多

达梗死边缘区 G F AP表达略增多梗死中心区与边缘区度边界不清晰梗死边缘区淋巴细胞较 3 h增多.

对照临床前研究试验证实只针对脑损伤的,

一

种主的各种

m e

thy

l D—

.

a s

pa

r

ta te

(N M D A )受体拮抗剂它通过抑制,

要机制而进行的研究或治疗往往得不到理想的治4疗效果【m”I,

脑缺血过程中多个病理生理机制而对脑组织起到

这表明针对

一

种机制进行单。

一

保护作用br a in b ar r

[2 2 2 3].

。

硫酸镁还能通过血脑屏障 (b l o o d,

-

治疗或研究常达不到预期的目的

目前对缺血性脑

ie

r

,

BBB

)能通过抑制兴奋性毒素的释放2 16,

卒中的研究或治疗多主张针对主要环节采取多途径联合治疗即将溶栓药神经保护剂或神经恢复,、

而起到对微血管的保护作用、、

27 1。

由于它的价格便一

宜来源广不良作用少被认为是,

种有前途的神

药联合应用、

,

以增加综合治疗效果这也是延长治,一

经保护药

10 2 8】,

。

多项临床初期研究表明静脉注射硫酸镁

疗时间窗获得最大效益风险比的捷径 14 J大量的临。

后在脑缺血的不同时期均有显著的神经保护作

床前研究证实对脑缺血进行综合治疗的确能明显,

用[62

,

而且安全可行能使脑梗死体积缩小 2 5%,,

~

缩小脑梗死体积硫酸镁作为

、

恢复脑神经功能和延长溶栓时间种天然的钙阻断剂和廉价的N

% t孔强执 30】BBB

现已进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验:

[3 1

,

32 I。

主要包括三层结构

脑毛细血管内皮细。

一

—

胞基底膜及其间质 (E C M )和星形细胞足板、

脑缺

大剂量人体白蛋白和硫酸镁对溶栓后脑组织的保护与促进修复作用

维普资讯

介入放射学杂志 2 0 0 8年

8

月第

17

卷第 8期

J In—

te r

v e n

t

R a dio l 2 00 8—

,

V 0 1 17.

,

No 8.

一一嚣一一麟一鬻‘

裕一蘸孵

黼

肿胀

肿胀

度肿胀

腔

鞲瀛峨.

鹫≯缸鞴蠢撇.

. .

一. L

e

星形细胞足板空泡化 (+++ )血管.

.

.

J

≤蕊;

蔓∞翠习

, j

J

肿

~

…懑3a-

一瓣。

c

A组

:

脑缺血 3 h

3d f-

B组：脑缺血 6 h,

3g i、

C组：脑缺血 6 h

3j

-

i

D组

:

脑缺血 6 h

图 3、

脑缺血各组大鼠电镜表现,

。

∥墨蘸醣,

血再灌注发生后会引起 B B B的损伤且损伤程度。

,

,

上联合人体白蛋白和硫酸镁能将脑梗死体积进

一

与脑缺血时间再灌注时间密切相关、

。

而溶栓药物

r

t

.

P A可引起 E C M的降解。

,

使脑出血或脑出血转化

曩藩

步缩小 3 0%以上这个结果令人鼓舞,

。

我们的结果还表明

,

r

t

—

PA

溶栓联合人体白蛋白,

的发生率显著增高运铁

大剂量人体白蛋白可通过多种

和硫酸镁能提高脑梗死中心区与边缘区的 r CB V

机制直接保护脑组织和血管：①抗氧化；②结合转;

并可使之在高位长时间维持峰值并维持到7 d

。

B

、

C两组脑梗死,

中心

③提高脑组织的灌注和防止再灌注损伤；④⑦给损伤脑组织提供必需脂肪酸p 3 40 l-

区与边缘区 r CB V在溶栓后快速上升 l d基本达到7 d,

防止血管内成份聚集；⑤减轻脑水肿；⑥维持脑内正常的水环境;

然后开始下降而 A与 D组中脑,,

;

梗死中心区与边缘区 r C B V在溶栓后缓慢上升到达到峰值但峰值较 B C两组更高然后缓慢下,、

⑧维持正常

内皮细胞和星形胶质细胞的功能；⑨防止细胞外的血红素中毒作用等。

大量的临床前158 9 1 9 20 4 1]..

试验说明高浓度的人体白蛋白具有良好神经恢复

功能降低脑梗死体积和减轻脑水~@、

,

,

,

。

本实验结果显示：A B C、、

、

D 4

组中脑梗死体积5 07% 2 58%.

从溶栓前至溶栓后10 1 8%.

14 d

分别缩小了,、、

、

.

魏黼,、

降但到

一

,

14 d

仍在高位维持r

。

统计结果显示在7 d

A

与

D

组脑梗死中心区与边缘区,

CB V

与

1 d

比较

均具有统计学差异说明使用人体白蛋白和硫酸镁,

联合后能使 r C B V缓慢升高,

既防止了突然高灌注

带来的脑损伤又能最大程度地挽救更多缺血脑组。

和 35 40%.

,

因此 B C D 3组与 A组比较,、

,

织较

另外使用人体白蛋白、

,

能明显改善微循环BBB

。

B

组脑梗死体积略有增大 C D两组脑梗死体积分..

LSCM显 A

示 C D两组脑梗死边缘区微血管的渗出,

别缩小了 5 1 l%和 30 3 3%说明r

,

以 D

组缩小最为明显

。

组有明显减少一

表明使用人体白蛋白。

,

通

t

-

PA

溶栓联合人体白蛋白和硫酸镁具有明显,

透性有

定程度的改善

缩小脑梗死体积的作用人体白蛋白联合好t2 9 3 0 l,

其效果要比

r

t

—

PA

溶栓与

GFAP

是细胞骨架的中间细丝蛋白,

,

特异表达GF A P表达,

。

r

t

—

PA

溶栓联合人体白蛋白和硫

于星形细胞或少量表达于其前体细胞

。

酸镁缩小脑梗死体积没有文献上报道的那么高 (6 2% ),

量的增加反映了星形细胞的增生和发育是星形细

这主要归因于：①本组比较的时间较长,

,

胞对神经元损伤的适应性改变在神经元损伤后的,

而文献上的时间多在数小时至数天

很少有超过 1,

修复保护中有重要意义边缘区 GFA P

。

在

r

t

.

PA

单纯溶栓组梗死,

周的；②本组比较的对象是,

r

t

—

PA,

溶栓治疗而文献r

增生不很明显梗死中心区与边缘区,

上常与单纯脑缺血比较因此在

t

—

PA

溶栓的基础

内有较多的淋巴细胞而且梗死中心区与边缘区的,

大剂量人体白蛋白和硫酸镁对溶栓后脑组织的保护与促进修复作用

维普资讯

-

-

-

—

—

54- 8 -— -— -

介入放射学杂志 20年 8 08月第 l卷第 8— I e et ai—8 V 17 N .

7期 J n r nRdo20, o1, o t v— l0— . 8

界限比较模糊，缺血的神经细胞尚未完全修复。r t - P A溶栓联合人体白蛋白和硫酸镁治疗组的梗死中心区与边缘区的界限清楚，死边缘区 G A梗 F P增生活跃，生层较厚而且密集，明脑缺血边缘区的增说神经细胞修复比较彻底。电镜下显示星形胶质细胞

8 . 8

『2李明华，俊功，英升， .长急性脑缺血溶栓时间窗的 l1赵程等延实验研究[]介入放射学杂志，20 1 5 0— 1. J. 0 5, 4: 1 5 5 [3赵俊功，明华，英升， .鼠急性脑梗死后不同区域扩 1]李程等大

散和灌注成像的变化特点[]介入放射学杂志， 0 5 4 5 6 J. 2 0,1: 1—

5 2 2 .

形态结构接近正常，也表明了人体白蛋白和硫酸这镁联合应用对损伤的神经元具有明显的保护和修复作用。

『 4 C n eai Jl l 1 a d l o ai E, G n ae— acn A, G ri— a rr r— l o z zF o l l ac C bea M, e a ta.W ietea e t i n o frnmeuie n uo rtcin 1 d h rp ui tme wid w i s l e rp eto c o d o

i am d lo as n fcl eerli hm ai ter[] n oe ft ni t oa crba s e i n h a J. r e c tBr i s 0,1 0 an Re,2 0 4 0 7:9 8—1 8 0 .

这项研究表明， -A溶栓治疗联合人体白蛋白 rP t 与硫酸镁具有很强的神经保护作用，有效地延长溶栓时间窗，至少在脑缺血 6h溶栓是安全、 有效的。[考文献]参T e Na i n lI siu e o u o o i a s r e s a d S r k — h t a n t t fNe r lg c lDio d r n to e r PA o t t S r k S u y t e t d Gr u . o op Tis e ls n g n c i ao f r c t s u p a mi o e a t t r o a u e v

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d tm n l i xe e c[] s e c t k: ot l r sa dci c epr ne J . c r oe i na l iNe r l g u o o y,1 9 9 9,53:S 3一S1 . 4

[6 e Z p oG . l ia ta ct srk:w yhv hynt 1]d l o p J Ci clr l i aue t e h aete o n i s n o be u esflJ . erlg,19,5: 5￥ 1 ensees[] N uo y 9 8 l￥ 9一 6 . u o [7 ye G, L e K . D rt no e rpoet et a n fr 1]D kr A es R uai f uo rt i et t o n c v r me o i hmi so eJ.Srk,19, 9 5 5— 4 . s e c t k[] t e 9 8 2: 3 52 c r o[]Hc ebt m S,Got J Nerpoeteteay J. S mn 1 8 ikn o o L rt . uo r ci rp[] e i t a t v hNe r l 9 8,l u o,1 9 8:48—4 2 5 9 .

i h mcs oeJ .NE g JMe s e i t k[] nl d,19 3 3 5 l一18. c r 95, 3:18 57[] 2Ha k ,Ka t , F e c iC,e 1 n r v n u h o o y i ceW se M is h t a .I ta e o s t r mb l ss wi r c mb n n t s e p a mi o e a tv tr f r a u e t h e o ia t i u ls n g n s c ia o o c t

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hmi hr t k[] h uoen C oeai ct Srk e s e cso eJ .T eE rpa o prte A ue t e p i r v oSu y( C S ) J t d E A S . AMA,1 9,2 4 0 7—1 2 . 9 5 7:1 1

05uc ma n P lmis y Ra a eh rJ, ta, [] He sh n U, Koo n k— b sPL, Rot e e l 3Ge ma t k gse s S u y Gr u . Prdit r f i— o p tl r n S r e Re it r t d o p o e co o n h s ia s mo a iy n ai n s t t r l i p te t wi a u e s h mi sr k te t d ih t h c t ic e c to e r ae w t

rsl[] t k, 0 6 3: 10— 16 eut J.Sr e 20, 7 2 0 20 . s o[0]Plsh Y 2 aec Y,Hi l MD,R cbrtK,e a. h LA i t l yk os J t 1 T eA I SPl oT a: a d s— s aa i n a d s ey su y o b mi h r p r i rl o e e c lto n a t t d fa u n t e a y f f l o

aue i hmi srk一 I ct s e c t e 1: nuoo c ucm n fcc c o一 e rl oto e ad e iay i gaayi[] Srk,20 3: 17— 14 nls J. t e 06, 7 2 0 2 1. s o [1 Z agL,Z agZ 2] h n hn G,Dn L ta.Mu i ree f c f i G,e 1 g ht gtdef t o a essa i— n a c d t r mb ltc t e a y fr sr k t e o ttn e h n e h o o yi h r p t e wi r c mbi a t o o h n n

trm oy cteayJ .J MA, 0 4 2 2: 8 1—13 . ho b li hrp[] A t 20, 9 13 88 [ 4]Ro ae s i A, S h ed r A, Ri g lt i g l w k c n ie n ese n EB, e .T w r ta 1 o ad a

m lm a n uo r et e t am n fsrk[] Srk, ut o l e rpo ci r te to t e J . t e id t v e o o20 0 6.3 7:l 2 l 9—1 3 . 1 6

h m n i u -p pam ngn cvtr n h r[] u a tset e l ioe at a i te a J. s y s i o tCi u ai n,2 0 r lto c 0 5,l 2:3 6—

3 9 . 1 48 4 4

[] 5

B ly v L,L u Y, Z a , e .Hu n a b mi h r p f ea e i hoW ta 1 ma l u n tea y o

[2 r t nT, Se oB . C l u ni h m ccl da[] 2]K ii sa is K j ac m i s e i e et J. i c l hS r k,1 98,2 t e 9 o 9:7 5—7 8. 0 1

a u e s h mi sr k c t ic e c to e:

ma k d e r p o e tv e f a y t r e n u o rt c ie f c c a i

m d rt d ss a d w t bo d h rp ui w n o[] o ea o e n i a r a tea e t id w J . e h cSrk to e.2 o1 o .3 2:5 3—5 0 5 6 .

[3 alt P N yo, A c e P Gyieidp ne tad 2]P oe i, etn J shr . l n— eed n n t c ns b n ts e i c p t n ito f NMDA r s o s s b x r c lu a u u i—p c f o e t in o i a e p n e y e ta e l lr

[ Y n 6] agY, L Q, A ma i h dF. e a. S ria adhs lg a t1 uv l n iooi l v t ce a u to ft e a e tc wi d w f p s—s h mi r a me twi v l ai n o h r p u i n o o o tic e a te t n t h

M[] N uo,19,1 l0 J. ern 9 5 5: 19一l2 . 10 [4 2]Wetr ae,Z ui e,B eh a nA,e a D s nig s m i T a s grS atm n e r n t 1 oef dn . isu y f n r v n u ma n su t d o i ta e o s g e i m s l h t i ta se t o a u p a e n r n i n f c l

m g eim sl t i e oi srk dlo tJ . N uoc ansu uf e n mbl t emoe fr[] e rsi a c o aL t .2 o et o 3.2 5:l 9—1 2 8 1 2 .

c rb a i h mi i as J .A t e rc i Wi ) o 5 ee r s e a n rt[] ca N u o hr( e,

2 o, l c nl 7:5 5—5 2 4 2 3 .

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[5 2]Wetr ae, s m ir T e

H n ehb r Z uigr S e 1 u gru e E, a s e, n t . a

Ne r p o e t e e c c o i ta a e a a d i ta e o s u o r tc i f a y v i f nr—r r l n nrv n u tima n su g e i m s lae n r t u f t i a a mo e o ta se t o a c r b a d l f r n in f c l e e r l

m r ly i ee rli h ma wt eae e e ui[] ot i n crba s e i i dlyd rpr s n J. at c h f oSr k to e.2 o o 3.3 4:2 2—2 3 . 05 0 0 hP[] Hu W 9 . B l y v L, Zh o W, e 1 ea e a t a .Th f c f h g— o e ee e to ihd s

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a b mi h r p n l c lc r b a e f so fe r n i n o a l u n t e a y o o a e e r l p ru i n at r ta se t f c l

crba i h mai a[]B a e,1

9, 0 eerls e i rt J. ri R s 9 8 84:15一l3 c n s n 0 1.so R hoW ta 1 f to eae lu n e[ 0 B ly v L,Bu t ,Z a ,e .Ef c fd l y d ab mi 1] ea e h mo—l to o i f c in e d i in u n n a to v l me a d b an e e a tr r ou n r i d ma fe

[7 2]MurK i W. N w epr etl n l i aao ee cc f e x e m na adci c d t nt f ayo i na l h i p a ao g a mans m i ui si eerli ac[] h r cl il m o c g ei n s n n crba nr t J. u f o f sMa n sRe,1 9 g e s 9 8,l:4—5 . l 3 6

t nin dl ee rl r r oc s ni as[] JN uo r s t decrba at y cl i nr a e mi e uo t J. er—sr u g,l 9 9 7.8 7:5 5— 6 . 9 01

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crba i hmi[] E r adohrcSr,19,1:8 eerl s e aJ . u C ri oa ug 9 8 4 2— c J t

大剂量人体白蛋白和硫酸镁对溶栓后脑组织的保护与促进修复作用

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介入放射学杂志 20年 8 08月第 1卷第塑』 ! ! 7

e e t o p e s h mi i ta r ra ma n su f c s f r ic e a n r a t il e g e i m s l t i uf e n a

! ! !! . ! :病分册， 0 0: 7 2 5 2 0,8 2 2— 7 .

-

-

-

—

—

5 5 — 8 - -—

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td ih l d ban are rti ae a d I s a a scae w t bo—ri b rir r-

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oe igat pr s ni a ba[] Srk 19, 2: p nn e r e ui rt ri J. t e,9 8 f re f o n n o 92l 9—21 5 8 9 .

ijr: m ca i lvr s e oi f a i h ma i p na nuy eh nc es mbl ol s e i n so t a u c c c —n os yetni t[]Srk, 02, 3 2 1一2 1 . eul hp r s er sJ . t e 20 3: 7 l 77 y e v a o[4 3]R m nc A o a i M, Wht RF A lt J e a. Mar ea o i, r hA, t 1 e e t x m t l— i lp oe n s x r s i n i c e s s f r c r b a o a ic e a n r t i a e e p e so n r a e at e e r l fc l s h mi i e r t: n i iin o ti t l r t i a e. e u e n a c ie a s i h b t fmarx me a o. oe n r d c s if r tsz o l p s 9

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i u neo ie n hrpe[] Srk,2 0,3 n ec fdf r tteaisJ . t e 0 3 4:26— l f e o 152l 0 7 .

[] Srk,19,2 J. t e 9 8 9:12 o 00—

13 . 00f 5 u i T. L H. I v l m n o t x me l rtia e i 3 S mi 1 oE n ov e t fma i e r t o oe s n l a p ntrmb lssa scae e rh gc ta somain atre oi h o oy i—so itd h mora i rn fr to e mb l f c

[ 1 e yvL,Su,B s 4]B l e a alI ut R,e a lu nt am n rdcs o t 1 b mi r t e te ue .A e nuo g a ect n poet bodban ar r it ry erli l f i d rt s lo—ri o c di a c br e ne i i gt at ct it crclhma m ntertJ . t k,2 0, f raue nr ot a e t ai a[] Sr e 0 5 e a i o h o3 6:3 6—3 1 2 3 .

f a ice i i t[]Srk, 0 2 3:8 l一 3 . ol sh ma nr sJ. t e 2 0, 3 3 8 6 c a o [6吴旭东，曹小定 .脑屏障与脑缺血[]国外医学脑血管疾 3]血 J.

(收稿日期：0 70—1 2 0—73 )

管

理

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《介入放射学杂志》影响因子与高被引频次论文、 作者名单许秀芳，程永德

【关键词】介入放射学杂志；响因子；影高被引频次中图分类号： 2 5文献标识码： 文章编号：0 87 4 ( 0 8一80 8—2 R5 A 1 0—9 X 2 0 )—5 50 0

T e i at fco n imy c e ae o ri e n u h r f te{ o r a o n e v nin l h mp c a tr a d hg i d r t f a t l a d a t o s o h J u n l f I tr e t a t cs o

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应用客观数据来评价科技期刊质量的高低， 已逐步被有关管理部门和广大作者、者所接受。在读期刊评价中的主要数据是总被引频次和影响因子，以及与影响因子有关的载文量和他引率。 总被引频次指该期刊自创刊以来所登载的全

部论文在统计当年被引用的总次数。该指标可以客观地说明该期刊总体被使用和受重视的程度，以及在学术交流中的作用和地位。但是，总被引频次受到期刊刊期的时间和每期载文量的影响。创刊时间越长，载文量越大，总被引频次就可能会越多。为了

避免这一弊病，有人提出影响因子这一概念。作者单位：0 0 2上海《 205介入放射学杂志》辑部编通讯作者：秀芳许

影响因子是目前已被广泛应用的一项期刊质

量评价的重要指标。影响因子是某期刊前 2年发表

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