功能纳米材料在肿瘤光学治疗中的应用 - 图文

18刘庄

中国肿瘤临床2014年第41卷第1期ChinJClinOncol2014,Vol.41,No.1www.cjco.cn教授，现为苏州大学功能纳米与软物质研究院博士生导师。2004年北京大

学化学与分子工程学院获理学学士学位，2008年美国斯坦福大学获得化学博士学位，研究方向为纳米生物材料与肿瘤纳米技术,较系统地探索了包括碳纳米材料、稀土发光纳米晶、有机纳米颗粒、光磁复合纳米材料等在内的多种功能纳米材料在生物影像、药物输送和癌症光学治疗等方面的应用，并对其生物学效应进行了研究。2005年以来发表学术论文100余篇，其中2009年在苏州大学独立建立课题组后发表通信作者论文60余篇，论文他引超过8000次，SCI'H-index'为42。目前主

973项目课题（编号：2012CB932601）和江苏省杰出青年基金（编号：BK20130005）。

持的主要项目包括国家自然科学基金委优秀青年基金（编号：51222203），科技部

功能纳米材料在肿瘤光学治疗中的应用*

程亮

摘要

汪超刘庄

目前在癌症的治疗中，药物化疗和手术对正常的组织易产生一定程度的损伤，且治疗效果有较大局限。肿瘤光学治

疗主要采用近红外光有选择性地杀死肿瘤细胞，不会对正常的组织造成明显的不良作用。随着纳米材料和纳米科技的发展，肿瘤光学治疗如光热治疗、光动力治疗和光促进联合治疗等得到了快速的发展。本综述总结了近年来功能纳米材料在肿瘤光学治疗应用中的最新进展。

关键词

肿瘤光学治疗纳米材料光热治疗光动力治疗

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20131829

FunctionalnanomaterialsforphototherapiesofcancerLiangCHENG,ChaoWANG,ZhuangLIU

Correspondenceto:ZhuangLIU;E-mail:zliu@suda.edu.cn

InstituteofFunctionalNano&SoftMaterials(FUNSOM)andCollaborativeInnovationCenterofSuzhouNanoScienceandTechnology,SoochowUniversity,Suzhou215123,China.

ThisworkwassupportedbyTheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.51302180,51222203,51002100,and51132006),TheNational973Project(No.2011CB911002and2012CB932601),andTheNaturalScienceFoundationofJiangsuProvince(No.BK20130005andBK20130305).AbstractCurrentcancertherapies,includingchemotherapiesandradiotherapies,caninducetoxicsideeffectstonormaltissues

withlowspecificitytocancercellsandusuallyhavelimitedefficacyasresultsofdrugresistance.Phototherapieskillcancercellsunderirradiationoflight,preferablynear-infraredlightwithhightissuepenetration,andwouldnormallyshowlittletoxiceffectinthedark.Overthepastdecade,nanomaterial-basedphototherapieshavemadetremendousprogressworldwide.Thesetherapiesshowremarkableresultsagainstcancerinmanypreclinicalstudies.Thisstudyreviewstherecentachievementsintheuseoffunctionalnanomaterialsforphotothermaltherapy,photodynamictherapy,andphoto-controlledtherapeuticplatformsanddiscussesfutureprospectsandchallengesinthisfield.

Keywords:phototherapyofcancer,nanomaterials,photothermaltherapy,photodynamictherapy

癌症已经成为21世纪威胁人类健康的最大问

题之一，目前常用的治疗方式主要集中于手术治疗、化学药物治疗和放射性治疗。然而手术治疗很难去

作者单位：苏州大学功能纳米与软物质研究院（江苏省苏州市215123）

除体内所有的癌细胞，化学治疗和放射治疗会给正

常的组织带来不良反应，且容易诱发癌细胞的抗药性［1］。光学治疗通常采用近红外光作为光源，具有很

??本文课题受国家自然科学基金项目（编号：51302180，51222203，51002100，51132006），国家973项目（编号：2011CB911002，2012CB932601）

和江苏省自然科学基金（编号：BK20130005，BK20130305）资助通信作者：刘庄

zliu@suda.edu.cn

中国肿瘤临床2014年第41卷第1期ChinJClinOncol2014,Vol.41,No.1www.cjco.cn19强的组织穿透能力，不会对正常的组织造成损伤。目前基于光学的疗法主要分为两种类型，即光热治疗和光动力治疗。光热治疗主要是具有光吸收能力的物质在激光的照射下产生热量而杀死肿瘤细胞。光动力治疗主要是利用光敏分子在光照条件下产生单线态氧或活性氧自由基，从而杀死肿瘤细胞［2］。纳米材料和纳米科技的发展进一步为光敏分子在光动力治疗中提供了药物载体，并赋予其一些新的功能。本文主要综述功能纳米材料在肿瘤光学治疗中的应用和发展。1光热治疗

1.1无机纳米材料用于光热治疗

1.1.1常用于光热治疗的无机纳米材料（表1）米材料在生物检测、金基纳米材料用于光热治疗生物成像和生物治疗中得到了近年来，。

金纳广泛的应用。大部分应用主要是基于金纳米结构的等离子体共振，通过调控金纳米材料的尺寸和形态可以改变金纳米材料的光学性质。常见的有金纳米

棒、金纳米壳、金纳米笼、金纳米星等。2006年Huang

等［3］最早将金纳米棒应用于细胞成像和治疗，取得了很好的治疗效果。同时在活体水平上，EI-sayed课题组［4］将聚乙二醇修饰的金纳米棒通过尾静脉注射到小鼠体内，在808nm近红外激光的照射下，肿瘤的抑制生长率达到57%，而对照组肿瘤持续生长。许多课题组将金纳米棒应用于肿瘤光热治疗中，并取得了很好的治疗效果。2002年，夏幼南教授课题组［5］采用一种简单的化学置换的方法合成金纳米笼状结构图1），该结构的金在近红外区具有很好的等离子体吸收。同时将anti-HER-2抗体修饰在金纳米笼表面，在脉冲激光的照射下，5min内取得了很好的靶向光热治疗效果。同时将聚乙二醇修饰在金纳米笼表面，nm，尾静脉注射到小鼠体内，0.7W/cm3天后，在连续激光（808

2，10min）照射下，肿瘤区域的温度升高

到50℃，从而达到治疗目的。金纳米星结构是由金

纳米球表面连接一些金纳米针所构成，在近红外区具有很好的吸收，同样也用于肿瘤光热治疗［6］。Yuan

等［7］最近采用人类免疫缺陷病毒1型（TAT）-短肽修饰的金纳米星用于靶向的光热治疗，在较低的激光功率下（808nm，0.2W/cm2），对乳腺癌细胞（BT549）进行很好的杀灭。金纳米壳层结构由于在近红外区具有很好的吸收，同样被广泛应用在光学成像和光热治疗中［8］。2003年Dolmans等［2］最早将anti-HER-2抗体修饰在纳米壳层上用于SKBR3细胞的暗场模式成像和光热治疗，之后进一步用于光学相干断层扫描成像和光声成像。最近他领导的小组已经将金纳米壳层应用于二期临床前期。同时，基于金纳米壳层的功

能复合纳米材料也可用于成像模式指导下的光热治疗。Kim等［9］通过化学金晶种生长的方法合成

层和ZhouFe3O4等@Au［10］采用同样的策略合成了核壳层结构，用于磁共振成像和光热治疗。

Fe3Au纳米壳层@Fe3O4@Si@Si壳层两种不同结构

O4@hybrid@Au壳

的功能复合纳米材料，并将其利用于成像模式指导下的光热治疗。稀土掺杂的上转换纳米材料由于具有近红外区激发、没有背景荧光干扰、光学性质稳定等性能而被广泛应用在纳米生物医学中。本课题组采用上转换纳米材料为基底，在其表面吸附上磁性纳米颗粒，然后在其表面原位生长出金的壳层，从而应用于细胞和活体上平上磁靶向作用下的成像模式

指导的光热治疗［11］

1.1.2（图2）。

富勒烯、碳基纳米材料用于光热治疗碳纳米管和石墨烯，近年来在生物医学中得碳基材料，如到快速的发展，同样在肿瘤光热治疗中得到广泛的应用。2005年，斯坦福戴宏杰课题组［12］采用DNA修

饰的碳纳米管用于细胞水平上的光热治疗。之后，

许多课题组开始研究不同的靶向分子修饰的碳纳米管用于细胞和活体光热治疗。石墨烯是二维的纳米碳结构，在纳米生物医学中得到了广泛的应用［13］。由于其在近红外区具有很好的光学吸收，因此也可用于光热治疗。2010年本课题组第一次研究了聚乙二醇修饰的氧化石墨烯在活体水平上的光热治疗

（图3）［14］

。之后，其他的研究小组展开纳米石墨烯在体内和体外的光学治疗实验。为了提高治疗效果，氧化石墨烯可以进一步被还原成还原石墨烯，其在近红外的吸光度比氧化石墨烯提高近7～8倍［15］。同样经过聚乙二醇修饰之后，通过尾静脉注射到小鼠

体内实现超低功率下的光热治疗（0.15W/cm2）［16］。

另外，碳基纳米材料可以和其他无机纳米材料复合并应用在光热治疗中。本课题组将Au修饰在碳纳米管的表面，实现表面增强拉曼与光热治疗结合［17］；将磁性纳米颗粒Fe34振成像模式指导下的光热治疗O修饰在石墨烯的表面，［18］。台湾清华大学陈

实现磁共三元课题组将量子点QDs修饰在石墨烯的表面，实现

荧光成像与光热治疗结合［19］1.1.3。

料外，其他的无机纳米材料在近红外区具有很好的其他无机纳米材料除了金基、碳基纳米材

光学吸收也可以用于光热治疗。2009年厦门大学郑南峰课题组利用一氧化碳作为表面控制试剂合成了

“钯蓝”［20］

，在近红外区具有很好的光学吸收，在激光照射下对QGY-7703人肝癌细胞具有很好的光热治疗效果（图4）。为了促进其进入细胞的能力，他们又发展了Pd@SiO2材料用于光热治疗、Pd@Ag［10］，都取得了良好的治疗效果。

和Pd@Ag@SiO2等钯基纳米（20表1

常用的无机纳米材料用于光热治疗

Table1中国肿瘤临床2014年第41卷第1期ChinJClinOncol2014,Vol.41,No.1www.cjco.cnUseofcommoninorganicnanomaterialsforphotothermaltherapyInorganicnanomaterialsAunanorodsAunanoshellAunanostarsGrapheneAu-basednanomaterialsStructureofthenanomaterialsHighaspectratioHollowstructureStarstructureCore-shellstructurePhotothermalcharacteristicsAunanocagesCarbonnanotubesPdnanosheetsThesenanomaterialshavehighphotothermalconversionefficiencyduetohighabsorbanceintheNIRMajorapplicationCarbon-basednanomaterialsOthernanomaterialsSingle/doublelayeredstructureLayeredstrucutreLayeredstrucutreLayeredstrucutreThesenanomaterialshavebeenwidelyusedforinvitroandinvivotumorphotothermaltherpayCuSnanostructuresTransition-metaldichalcogenidesNanopaticleornanoflowerstructureCrosssection（10-14m2）543210

38nm45nm

ext.abs.abs.

?图1

—20nm

图。B.Ag纳米立方块的SEM图。C.Ag纳米立方块和不同浓度的（归一化）。D.Ag纳米立方块和HAuCl4刻蚀HAuCl4刻蚀的紫外吸收图

A.Extinction（Cext），absorption（Cabs），andscattering（Cs?

A.Au纳米笼（45nm长×3.5nm厚度）的激发、吸收和散射光谱

后的Au纳米笼的SEM图

ABFigure1

1.2

1.00.80.60.40.20

600650700750800850900

Wavelength（nm）

0mL

1.2mL1.7mL

1.7mL

—100nm

ca）cross-sections（notethatCext=Cabs+Csca）werecalculatedusingtheDDAmethodforagoldnanocageof45nminedgelengthand3.5nmin

Extinction（a.u.）wallthickness.B.SEMimagesofAgnanocubespreparedbysulfide-medi?

—20nm

atedpolyolsynthesis.C.Normalizedvis-NIRextinctionspectrarecordedfromaqueoussuspensionsofnanostructuresaftertitratingAgnanocubeswithdifferentamountsofaHAuCl4aqueoussolution.D.SEMimageofAu

400

6008001000Wavelength（nm）

UCLC

—100nm

D

nanocagespreparedbyrefluxinganaqueoussolutioncontainingbothsilver2007）

nanocubesandHAuCl4.（CopyrightfromAmericanChemicalSociety，

NDual-ModalImagingTumorPhotothermalTherapy（MFNP-PEG）andtheconceptofinvivoimaging-guidedmagneticallytargetedphotothermaltherapy.B-D.Invivomagneticallytargeted

UCNPIONPAushellPEGMulti-functionalNanoparticles?A.SchematicillustrationshowingthecompositionofPEGylatedMFNPs

MRIMagneticTargetingphotothermaltherapy.B.Growthof4T1tumorsindifferentgroupsofmiceaftertreatment.C.Survivalcurvesofmicebearing4T1tumorsaftervarious

NSIntravenousInjectiontreatmentsindicated.MFNP-PEGinjectedmicewithmagnetictumor

targetingafterPTTtreatmentsurvivedover40dayswithoutanysingle（CopyrightfromAmericanChemicalSociety&Elsevier，2011and2012）图2功能复合纳米材料用于成像模式指导下的光热治疗Figure2edcancertherapy

Multifunctionalcompositenanoparticlesusedforimaging-guid?

death.D.Representativephotosofmiceaftervarioustreatmentsindicated.

Relativetumorvolume（V/Vo）128400UntreatedLaserMFNP+MFMFNP+LaserMFNP+MF+LaserUntreatedALaser4Morbilityfreesurvival（%）100806040200010812Time（day）B16MFNP+MFMFNP+LaserMFNP+MF+Laser2030Time（day）C40D中国肿瘤临床2014年第41卷第1期ChinJClinOncol2014,Vol.41,No.1www.cjco.cn21A100nmBo）V/V10%）100e（mu8ControlLaserl（av80lov6NGS-PEGonly

ivrur60Untreatedomu4NGS-PEG+Laser

onlyseer40LaserNGS-PEGonly

t2fytielv0iib20NGS-PEG+Laser

onlyt0

515

CraoleDays

10

MR00

20

DDays

40

60

NoNGS-PEG

NGS-PEGInjected

NoLaser

LaserIrradiated

E图3A.PEG修饰石墨烯的结构示意图并在其表面标记荧光染料

Cy7体水平上的光热治疗。。B.PEG修饰石墨烯的C.不同组的肿瘤生长曲线。AFM照片。C-E.PEG修饰的石墨烯在活D.不同组的小鼠的存活曲线。E.经过不同方式处理小鼠的照片

tionalizationFigure3

A.andSchemeCy7labeling.ofanano-grapheneB.AFMimage.sheet（C-E.NGS）InwithvivoPEGphotother?func?

growthmaltherapycurvesstudyofdifferentusingintravenouslygroupsaftervariousinjectedtreatmentsNGS-PEG.indicated.C.TumorSurvivaled.curvesofmicebearing4T1D.indicated.E.Representative（CopyrightfromphotosAmericanoftumorstumorChemicalonaftermicevariousSocietyaftertreatments，various2010）

treatmentsindicat?

硫化铜（CuS）是最近几年发展的新型的光热治

疗试剂。Li等［21］首次报道了CuS纳米颗粒在近红外区具有很好的光学吸收并用于光热治疗。为了进一步提高其光热转换效率，东华大学胡俊杰教授课题组合成了不同尺寸大小花状的CuS纳米片，在低功率的近红外激光照射下，对肿瘤细胞具有很好的杀伤作用［22］。最近他们课题组还合成了Fe3纳米材料，用于磁共振成像和光热治疗O4@Cu2-xS［23核壳功能复合

］。

另外，拓扑绝缘体与石墨烯类似，属于层状化合物，具有特殊的物理和化学性质，同样在生物医学中得到进一步的广泛应用［24］。最近Chou等［25］首次报道硫化钼（MoS2疗试剂。Chen等将表面经过修饰的硒化铋）纳米片作为一种新的光热治

（Bi2纳米片进行活体水平上的CT成像和光热治疗。Se3）100nm

A2nm

B20nm

C

20nm

1.6Thickness1.82.0（nm）

2.2D

图4A.合成的Pd纳米片分散在乙醇中。B.合成的Pd纳米片的HR?

TEM直于铜网的照片。TEMC.成的照片Pd纳米片的SAED照片。D.合成的Pd纳米片垂Figureofvette.anethanol4

A.TEMimageofthepalladiumnanosheets.Inset：photograph

grid.set）.C.B.D.SAEDHRTEMdispersionTEMimagepatternimageofofofoftheas-preparedpalladiumnanosheetsinacu?theaaassemblysinglepalladiumpalladiumnanosheetnanosheetflatnanosheets（lyingshownonperpendicu?

inthetheTEM

in?lartotheTEMgrid.（CopyrightfromNPGofpalladium，2009）

1.21.2.1常用于光热治疗的有机纳米材料有机纳米材料用于光热治疗

是美国食品药品监督管理局近红外染料用于光热治疗（（FDA）所批准用于临床吲哚青绿表2）。（ICG）的药物，广泛应用在纳米生物医学中，同样在光热治疗中也发挥巨大的优势［26］。Yu等［27］将anti-EGFR偶联在ICG表面并实现了对1483癌细胞很好的光热治疗效果。Zheng等［28］设计了磷脂聚乙二醇（PL-PEG）修饰的ICG分子，并在其表面偶联上叶酸（FA）和整合素RGD双重靶向分子，实现了对U87肿瘤细胞很好的光热治疗。与ICG分子类似，七甲吲哚菁染料在近红外区也具有吸收高、量子产率低的特点，因此也可以用于光热治疗。最近，本课题组合成了吲哚菁染料IR-825分子［29］，并在其表面修饰上两亲性高分子，形成纳米胶束IR825-PEG，使其具有很好的水溶性和生物相容性（图5）。通过尾静脉注射到小鼠体内，在肿瘤区域具有很高的富集能力，并在近红外激光1.2.2808nm分子纳米材料广泛用于物理器件中。由于其在近红共轭高分子纳米材料用于光热治疗照射下，肿瘤完全杀灭。

共轭高外具有很好的光学吸收，最近也被用于纳米生物医学中。Yang等［30］首次报道聚苯胺聚合物在808nm激光作用下可以杀死肿瘤细胞。本课题组采用简单的化学方法合成聚吡咯分子，在细胞和活体水平上

22中国肿瘤临床2014年第41卷第1期ChinJClinOncol2014,Vol.41,No.1www.cjco.cn研究其光热治疗效果［10］。通过瘤内注射的方式将聚吡咯注射到小鼠体内，在极低的功率下（808nm，0.25W/cm2），达到100%消除肿瘤的目的。本课题组又报道了另外一种共轭高分子纳米材料PEDOT：PSS经过表面修饰后通过尾静脉注射后在肿瘤区域富集

［31］

并在激光照射下肿瘤完全消灭（图6）。另外，Mac?Neill等［32］也报道了低带隙的给体-受体电子空穴的导电高分子ECP用于细胞水平上的光热治疗。1.3其他有机纳米材料

加拿大多伦多大学郑钢教授课题组采用磷脂包裹的卟啉有机纳米高分子最早用于光热治疗［33］，同

时由于其在体内能够降解，在纳米生物医学中的得到

广泛的应用。最近他们课题组系统研究磷脂包裹的卟啉环结构在活体水平上的光热和光动力治疗［34］。另外，Fu等［35］合成了普鲁士蓝纳米粒子，在近红外区具有很好的光学吸收和光学热稳定性，在细胞水平上取得了很好的光热治疗效果。Liu等［36］采用简单的化学方法合成的多巴胺包裹的黑色素有机纳米粒子同样在近红外区具有很好的光学吸收。其主要的优点是在生物体内可以降解，并具有很好的光热转换效率，且在活体水平上取得了很好的光热治疗效果。

表2常用的有机纳米材料用于光热治疗

UseofcommonorganicnanomaterialsforphotothermaltherapyOrganicnanomaterialsICGIR825NanomicellesNanomicellesStructureofthenanomaterialsPhotothermalcharacteristicsHighabsorbanceintheNIRHighabsorbanceintheNIRHighabsorbanceintheNIRHighabsorbanceintheNIRHighabsorbanceintheNIRMajorapplicationTable2NIRdyeInvitroandinvivoInvitroandinvivoConjugatedpolymerPolyanilinenanoparticlesPolypyrroleECPConjugatedpolymerConjugatedpolymerConjugatedpolymerConjugatedpolymerCubicnanoparticlesHighabsorbanceintheNIRafteroxidationInvitroPEDOT:PSSPorphysomesInvitroandinvivoInvitroandinvivoInvitroandinvivoInvitroandinvivoInvitroandinvivoInvitroOtherorganicnanomaterialsPrussianbluePhospholipid-porphyrinstructureHighabsorbancefrom600to700nmHighabsorbanceintheNIRHighabsorbanceintheNIRDopamine-melanincolloidalNanospheres1.2Absorbance（a.u.）1.00.80.60.40.200

300

400

500600700Wavelength（nm）

800

900

Photothermaltherapy

Imaging

PEDOTPSSA10s30s1min50nm3minB5minC图5治疗

PEG修饰的IR825有机小分子纳米颗粒用于活体水平上的光热

IR825-PEGnanoparticlesusedforinvivophotothermalthera?

DA.SchemeshowingthefabricationprocessofPEDOT：PSS-PEG.B.TEMimagesof4T1tumorbearingBalb/cmiceatdifferenttimepointspost-in?imageofasinglePEDOT：PSS-PEGnanoparticle.C.Invivofluorescence

py.（CopyrightfromWilly，2013）

Figure5

2

光动力治疗

光动力治疗主要是选用一些光敏分子，在光照射下产生活性氧自由基来杀死肿瘤细胞。而传统的光敏分子由于其亲水性差、容易聚集，限制了其在生物医学方面的应用，因此也需要对其表面进行合适的化学修饰，使其具有更好的水溶性和生物相容性。纳米材料的发展，为光敏分子提供新的药物载体，许多无机纳米材料应用在光动力治疗中（表3）。

jectionofPEDOT：PSS-PEG-Cy5at48hp.i.D.Infraredthermalimagesof（10mg/kg，48hp.i。）under808nmlaserirradiationtakenatdifferenttimeintervals.（CopyrightfromAmericanChemicalSociety，2012）图6的光热治疗thermaltherapyFigure6

PEDOT：PSS-PEGconductivepolymersusedforinvivophoto?PEG修饰的PEDOT：PSS导电高分子纳米材料用于活体水平上4T1tumor-bearingmicewithintravenousinjectionofPEDOT：PSS-PEG

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