中国脑卒中高发成因和精准预防的研究与转化-北京大学科学研究部

项目名称：中国脑卒中高发成因和精准预防的研究与转化 推荐单位：北京大学

项目简介：

脑卒中是我国首位疾病死因，患病率位居世界第一，显著高于欧美国家。目前我国脑卒中年增速仍高达13.4%，防治形势极为严峻，已成为我国最大公共卫生课题。本研究从我国脑卒中高发病因学和早期预防入手，通过药物基因组学及临床流行病学研究、系统文献荟萃及大规模随机双盲对照临床研究1）确定了在高血压基础上合并高同型半胱氨酸（Hcy）/低叶酸、和/或亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性TT基因型（MTHFR-677TT）是中国脑卒中高发的主要原因；2）提出了中国脑卒中一级预防新策略，即降压联合补充叶酸降低Hcy为基础并结合MTHFR基因型检测实施更为精准的预防。

本研究成果实现了与产业结合，与实践结合，进行了系列有效的转化和推广。主要贡献和创新为：

1.确定了中国脑卒中高发成因：本研究发现1）我国高血压患者60-90%合并Hcy升高，20-25%为MTHFR-677TT基因型，显著高于欧美国家人群；2）高Hcy/低叶酸和MTHFR-677TT基因型与脑卒中发生风险相关，并通过与高血压的协同作用均可以显著放大高血压患者发生脑卒中的风险；3）上述因素的交互作用使风险显著增加。据此确定了在高血压基础上合并上述危险因素为中国脑卒中高发的主要原因，并首次提出H型高血压（高血压合并Hcy≥10μmol/L）的概念，为高血压患者的脑卒中危险分层提供了重要的依据。

2.提出了适合国情的脑卒中精准预防策略：本研究率先通过荟萃分析揭示在中国等非强化补充叶酸地区补充叶酸可以显著降低25%的卒中风险。课题组精准设计并完成了中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）。CSPPT研究是世界上最大规模的卒中一级预防随机对照研究，证实了在降压基础上补充叶酸可以额外降低高血压患者21%的新发卒中风险，据此估算此简便经济的措施可使中国每年减少约50万例脑卒中的发生。

3.脑卒中精准预防产品的联合开发和应用：研发的产品包括1）具有我国自主知识产权国家I类新药-马来酸依那普利叶酸片及2）用于卒中危险分层并指导治疗的MTHFR-C677T基因型检测试剂盒、Hcy便携式检测仪器及试剂盒。马来酸依那普利叶酸片于2009年进入国家医保目录（乙类），2012年进入国家基本药物目录，2014年被科学技术部批准列入国家重点新产品。上述产品已在全国主要省份千余家不同级别的医院使用。企业累计销售额5.6亿元，纳税7000多万元。

4.脑卒中精准预防研究成果的转化和推广：本研究成果被1）中国高血压防治指南（2010年修订版）、中国高血压基层管理指南(2014年修订版)推荐；2）2008年欧洲卒中管理指南、2010年美国卒中一级预防指南所引用；3）美国医师继续教育项目收录为继续教育素材；4）国家卫生计生委组织专家论证后建议向全国推广；5）国家脑卒中防治办公室、中华医学会、中国医师协会及国家“十二五”重大项目先后立项向全国推广；6）国内外九十余家主流公众及专业媒体专题报道。

本研究成果表明中国脑卒中预防必须结合中国特点，坚持循证医学和精准医学在实践中的转化，从而为中国脑卒中大幅度降低提供简便、经济、有效的科学措施。 主要完成单位：

北京大学,南方医科大学南方医院,安徽医科大学,徐州医学院附属连云港医院,中国人民解放军总医院,浙江大学医学院附属第二医院,山西医科大学第一医院,中国人民解放军第四军医大学第二附属医院,南昌大学第二附属医院,广东省中医院 推广应用情况：

（1）项目组发表论文75篇，其中SCI收录论文41篇，总影响因子291.131分，被引用1670篇次，被SCI论文引用544篇次（附件5-1《论文目录》、附件5-2《论文收录引用检索证明》），并在国内外学术会议演讲交流100 余次，投稿摘要数十篇。

（2）本项目研发的马来酸依那普利叶酸片同时控制脑卒中的高血压及高同型半胱氨酸两大高危因素，已取得知识产权授权（附件1《发明专利证书》），于2008年获得《新药证书》，2008年10月9日，《人民日报》发表文章“我国新药研发突出重围”，肯定了国家I类化学制药“依叶”的研制成功，标志着具有我国特色的药物创制之路曙光在前（附件2-3《新药证书》）；体现个体化医疗措施的MTHFR-C677C/T检测试剂盒、HCY便携式检测仪器及试剂盒于2011年、2012年获得《医疗器械注册证》（附件2-3、附件2-4《医疗器械注册证》）；依那普利叶酸片已于2009 年进入国家基本医疗保险药品目录（附件2-5《国家医保目录》），2012年进入国家基本药物目录（附件2-6《国家基本药物目录》），2014年被科学技术部批准列入国家重点新产品（附件2-7《国家重点新产品证书》），为我国Hcy升高的高血压患者预防卒中提供了一种全新的治疗药物选择。企业累计销售额5.6亿元，纳税7000多万元。

（3）国家卫生计生委在全国范围开展“脑卒中筛查与防治工程”，结合进行脑卒中相关高危因素H型高血压及TT基因型的筛查与防治，建立脑卒中防治三级联动体系，并在北京、上海、山东、浙江等省市和地区纳入了政府慢病防治和/或惠民工程中。其中由北京大学第一医院作为牵头单位，率先在北京市东城区和西城区开展项目。（附件5-7《卫生部脑卒中筛查与防治工程》）

（4）国家卫生计生委组织专家论证后建议向全国推广课题组CSPPT研究成果，目前已在全国多个省市千余家不同级别医院得到推广和应用，通过开展脑卒中高危因素筛查及补充叶酸预防脑卒中，降低脑卒中的发生率，从而最大限度使高血压人群获益（附件3-1《应用单位列表》、附件3-2《主要单位应用证明》）。

（5）课题组牵头组织实施国家“十二五”重大新药创制专项“依那普利叶酸片预防脑卒中的上市后临床研究”（课题编号：2012ZX09101105），比较疗效研究，进一步系统综合评价马来酸依那普利叶酸片在真实世界中的有效性和安全性（附件5-8《国家“十二五”重大专项立项通知》）。

（6）项目组通过新闻媒体、社区课堂等为广大民众喜闻乐见、易于接受的方式，进行H型高血压和脑卒中预防的宣传教育，包括社区大型心血管疾病讲座，北京电视台《健康北京》栏目及中央电视台《健康之路》栏目等。 曾获科技奖励情况：无 主要知识产权证明目录： 知识产权国授权或申请号 具体名称 家 含有血管紧授权发明张素转化酶中国 专利 抑制剂和B族ZL200410071056.2 1 1 维生素的药物组合物 知识产权类别 授权日期 证书编号 权利人 安徽省生物医学研究所 发明人 陈光亮；王琳琳；李莉；段炎炎；徐希平 2006-08-16 第278186号 知识产权国授权或申请号 授权日期 证书编号 权利人 具体名称 家 多态性位点基因型预测安徽省授权发明同型半胱氨中国 生物医专利 ZL200610064915.4 2011-04-13 第758074号 酸水平的用1 学研究1 途、方法和试所等 剂盒 主要完成人：

霍勇,李建平,侯凡凡,张岩,秦献辉,黄一宁,唐根富,何明利,傅佳,陈韵岱,李小鹰,王建安,肖传实,赵连友,程晓曙,蔡业峰,范芳芳,王滨燕,徐希平,蒋捷,李康,史秀丽。

知识产权类别 发明人 徐希平；戴成祥；王燕；蒋善群；张克荣等

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