第39章 白血病 正式

第三十九章 白血病

白血病是起源于造血系统的一类恶性肿瘤，具有高度的异质性，但其共同的特点为骨髓中产生和积聚大量幼稚或异常的血细胞。与相对应的正常血细胞比较，这些细胞具有不同的生物学特性，往往表现为增殖能力增高、分化障碍或凋亡减少，并且还可以表达一些细胞表面分子或分泌一些可溶性介质从而发挥其恶性特征。随着这些异常细胞的增多，可以引起骨髓正常造血功能和宿主免疫功能的抑制或衰竭，并且可以进入血液循环和侵犯其他任何组织和器官，最终导致贫血、感染、出血和器官浸润引起的各种临床症状和体征。

第一节急性白血病

一、概况

急性白血病是一组分化停滞于较早期造血干、祖细胞的肿瘤性疾病，起病急、自然病程短，外周血或/和骨髓可见多量异常的原始或/和较早期的幼稚细胞。工厂的协作组于 1976 年根据白血病细胞形态学将急性白血病分为急性髓细胞白血病（ AML ）和急性淋巴细胞白血病（所有的）两大类， 1985 年提出修改建议，将 AML 分为 M1 ， M2 ， M3 ， M4 ， M5,M6 和 M7 共七种亚型，所有的分为 L1,L2 及 L3 共三种亚型，在国际上一直沿用至今。近年来，随着对急性白血病异质性的深入认识，在形态学的基础上，结合细胞免疫表型和细胞遗传学，提出 AML 和所有的 MIC 分型和谁分型，使得急性白血病的诊断更为精细，对其预后估计和治疗具有更重要的指导意义。

二、诊断和鉴别诊断 （一）症状和体征 1、贫血

贫血是急性白血病起病时最常见的症状之一，可表现为疲乏无力、面色苍白，并在短期内进行性加剧，伴活动后头昏眼花、胸闷气急、心慌或心悸等。

2、出血

出血也是急性白血病起病时最常见的症状之一，常表现为皮肤瘀点,瘀斑，鼻衄，牙龈出血或月经过多等，血小板减少是大多数病人出现这些症状和体征的原因，部分病人尤其急性早幼粒细胞白血病（ AML-M3 ）病人可伴凝血功能障碍如弥漫性血管内凝血（ DIC ）或原发性纤维蛋白溶解亢进，此时可表现皮肤大片瘀斑甚至血肿，针刺部位或伤口迟发性渗血不止。血小板严重减少或伴有凝血功能障碍的病人起病时尚可表现内脏出血如血尿、消化道出血、眼底出血及颅内出血等。

3、感染症状

畏寒、发热和多汗是急性白血病病人继发性感染常见的首发症状。常见的感染灶有牙龈炎、口腔溃疡、咽峡炎、上呼吸道感染或肺炎以及肛周炎或肛周脓肿等。当粒细胞缺乏时感

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染灶可以不明显，但往往伴有高热，提示可能发生了菌血症或败血症。严重感染的病人可表现为感染性休克。

4、髓外浸润症状

（1）淋巴结，肝,脾肿大在所有的较 AML 病人多见。淋巴结肿大多数为全身性，少数为局部淋巴结肿大，常为轻至中度肿大，触之不痛而饱满，质地中等，与周围组织无粘连。肝，脾也常为轻至中度肿大，无触痛，在 AML 病人中以 M4,M5 病人相对多见。儿童患者的肝脾肿大程度一般比成人更显著。

（2）骨和关节疼痛胸骨体下端压痛是急性白血病病人常见的体征，往往具有诊断意义，起病时其他部位尤其长骨的干骺端感觉疼痛或压痛也不少见。关节痛大多固定在一个或几个关节，但也可以是游走性的，这种情况在儿童患者尤其多见，初诊时常误诊为风湿病。

（3）牙龈和皮肤浸润白血病细胞浸润牙龈和皮肤可见于各型 AML ，其中以 M5 和 M4 型为最多见，在所有的罕见。牙龈受累时可表现为牙龈肥大肿胀，覆盖于牙齿上，不红且无痛，与牙周炎有别；受累皮肤表现为真皮结节（ cuitis ），常为多发或遍及全身皮肤，少数病人的病损可为散发，往往高出皮肤表面，通常为粉红色，与小的丘疹相似，一般无瘙痒症状。真皮结节偶尔发生在骨髓或其他组织白血病细胞浸润之前，也可为病情复发的首发症状。

（4）眼部浸润眼部浸润一般发生于原始细胞极度升高（＞ 200 × 109/L ）的急性白血病病人，以视网膜浸润为主，眼底出血也较多见。眼底镜检查可见一个或多个罗特斑点，周围伴明显出血。其他部位病变也不少见，如玻璃体和脉络膜出血及中心静脉阻塞等。

（5）中枢神经系统浸润中枢神经系统白血病细胞浸润即中枢神经系统白血病（ CNS-L ），其临床表现多种多样，但最早最常见的症状是持续的头痛，头晕和烦躁等；当脑膜浸润为主时，与脑膜炎的症状相似，严重时可表现为典型的颅内压增高症如剧烈头疼，喷射性呕吐，颈项强直和视乳头水肿等；颅神经受累时可导致面瘫，视力障碍，瞳孔改变，听力下降和眩晕等；脑实质浸润时可有精神症状如定向力障碍和脑瘤样定位体征；脊髓浸润可出现神经根痛,截瘫及大小便障碍等。CNS-L 多见于所有的病人，在 AML 病人中，多发生于外周血白细胞＞ 40 × 109/L 的病人中，尤其以 M5 和 M4 病人多见。事实上，急性白血病病人以 CNS-L 为首发症状者少见，多数病人在完全缓解期发生 CNS-L ，即 CNS-L 为髓外复发的首发表现。

（6）睾丸浸润多见于所有的化疗缓解后的男性幼儿或青年，是仅次于 CNS-L 的白血病髓外复发的根源，在初发者少见。常表现为单侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽不肿大，但活检时往往也可发现有白血病细胞浸润。

（7）绿色瘤为髓系细胞的实体肿瘤，又称粒细胞肉瘤，是由成堆的急性粒细胞白血病细胞形成的结节或小肿块。它可以是 AML 病人初治和复发时的首发体征，多见于伴 t （ 8 ； 21 ）或 t （ 9 ； 22 ）的 AML 病人，在 AML 病人发生率为 3%~7% ，儿童

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较成人常见。此外，绿色瘤可见于慢性髓性白血病病人，也可以是原发的，即未侵犯骨髓，而不见于所有的病人。绿色瘤可发生在多种部位，包括皮肤、软组织、骨膜、骨（颅骨、眼眶等）、脊髓膜、脑、淋巴结、鼻旁窦、乳腺、卵巢、子宫、睾丸、前列腺、胃肠道、肺和纵隔等，触之坚硬，压之不痛。有时组织学诊断比较困难，需与大细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和嗜酸性肉芽肿等相鉴别。一旦疑及本征，在进行病理切片检查同时，必须行肿块的印片瑞氏染色检查，如发现嗜天青颗粒或奥氏小体即可确诊，有时需进行 MPO 和其他髓系抗原的免疫细胞化学检查，以确定是否为髓系来源。

（8）其他器官的浸润白血病细胞还可以浸润肾、肺、胸膜、心脏、心包和胃肠道等多种脏器而引起多种多样的临床表现，但这些脏器的浸润很少于发病初期就出现相应的症状和体征。

（二）实验室检查 1、外周血象 （ 1 ）白细胞

在所有的，初诊时 70% 病人的白细胞总数升高， 30% 病人正常或减少。白细胞升高，尤其＞ 30 × 109/L 时，是预后差的指标之一。在 AML ，白细胞总数升高,正常和减少的病人约各占 1/3 ，约 85% 病人白细胞分类可以发现白血病细胞。白细胞明显升高多见于 AML-M4 或 AML-M5 型，部分病人可超过 100 × 109/L ，即高白细胞血症，常伴有 CNS-L 或肺浸润，预后较差。白细胞减少多见于 AML-M3 型，部分病人的白细胞可＜ 1 × 109/L 。大部分急性白血病病人外周血白细胞分类可发现原始和幼稚淋巴细胞，而嗜中性粒细胞比例则明显减少。

（2）红细胞和血红蛋白

大多数病人起病时红细胞和血红蛋白均有不同程度的减少，并且进展较为迅速，多表现为正细胞正色素性贫血。红细胞可有轻度大小不等和异形，网织红细胞计数可以轻度升高，在少数病人尚可出现幼红细胞，尤其见于 AML-M6 。

（3）血小板

绝大多数病人的血小板计数均有不同程度的减少，严重者初诊时血小板就＜ 2 × 109/L ，极少数病人早期可能正常，但不久就会减少。

2、骨髓象

骨髓液涂片检查是诊断急性白血病必备的手段。大部分急性白血病病人的骨髓象呈增生显著活跃或极度活跃，骨髓中经常充满着白血病性原始或早期幼稚细胞，在去红细胞系的有核细胞计数中最少占 30% 。部分病人因存在大量白血病细胞，骨穿时骨髓呈干抽或骨髓液容易凝固。白血病细胞与相对应的正常细胞比较往往有形态的异常，表现为胞体较大，可有大小不均现象，核浆比例增大，核、浆发育不平衡，核染色质呈细网状，核仁常多见而明显，有丝分裂象多见，可见对镜细胞及其他各种畸形细胞。正常的骨髓细胞显著减少，包括比早

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幼粒细胞更成熟的各阶段粒系细胞、正常红系细胞和巨核细胞。部分病人骨髓象呈增生低下，甚至与稀释性骨髓象相似，多见于老年患者。这类病人的骨髓涂片中不易找到白血病细胞，容易与再生障碍性贫血（ AA ）及骨髓增生异常综合征（ MDS ）等疾病相混淆，需进一步行骨髓活检物滚片染色检查和病理学检查加以鉴别。此外，少数病人可伴有骨髓纤维化，也需结合骨髓活检滚片或病理学检查而确诊。

3、骨髓病理

大部分急性白血病病人的骨髓病理学检查显示，正常三系造血细胞混杂分布的图象消失，结构脂肪消失，代之以大量的原始或/和早期的幼稚细胞几乎占据整个骨髓腔。部分病人的骨髓病理图象中可见到残留的正常造血成分，其中多为中幼粒细胞,嗜酸性粒细胞和幼红细胞，并伴有异常原始细胞不均匀的浸润，这些改变多见于由 MDS 转化而来的急性白血病。少部分病人中可见结构脂肪占绝大部分骨髓腔，在结构脂肪的间隙散在造血细胞，并可见多量的异常原始细胞，如果不仔细观察容易误诊为 AA ，这种情况多见于低增生型 MDS 转变而来的急性白血病及老年患者。因此，在急性白血病诊断中，当骨髓穿刺涂片检查失败的时候，骨髓活检病理学检查是一个不可缺少的补充手段。此外，与骨髓涂片检查比较，骨髓病理检查对骨髓增生程度的判断更为客观可靠，并且尚能反映是否存在骨髓纤维化及其程度。

4、细胞形态学和组织化学染色检查 （1）细胞形态学

细胞形态学检查是诊断急性白血病最基本的手段，由于在诊断中异常原始细胞和幼稚细胞的比例是诊断急性白血病的关键，因此首先必须在形态学上认识这些细胞。现将国内、外学者普遍认同的各种白血病细胞的形态特点分别描述如下。

①原始细胞（粒细胞或单核细胞）Ⅰ型原始细胞核/浆比例高，核染色质细致，有一个或多个明显的核仁，细胞浆不成熟并且不含颗粒。

②原始细胞（粒细胞或单核细胞）Ⅱ型与原始细胞Ⅰ型相似，胞浆量较少，含少量细小颗粒，不含粗大颗粒。

③异常的早幼粒细胞胞形常呈椭圆形，核偏于一侧，另一端胞浆中有异常颗粒，这些颗粒有的粗大，可覆盖细胞核，有的较细。并且，胞浆中常伴有 Auer 小体，有时甚至多如柴捆。

④异常的中性中幼粒细胞核浆发育显著不平衡，胞浆呈桔黄色或偏碱，胞核有 1~2 个大核仁。

⑤异常中性晚幼粒细胞胞浆中有中性粒细胞，可有空泡，核可有凹陷，在核凹陷处有一淡染区，更重要的是仍可见核仁。

⑥异常的嗜酸性粒细胞胞浆中除有典型的嗜酸性颗粒外，还有大的不成熟嗜碱颗粒，并可存在不分叶的核。

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⑦异常的幼稚单核细胞幼单细胞核扭曲或折叠，胞浆呈灰蓝色，散在嗜天青颗粒。 ⑧异常的原始巨核细胞细胞形态多样，胞体可非常小，伴致密的核染色质，也可有较大的胞体伴致密的网状核染色质及 1~3 个明显的核仁，胞浆可见气泡。光镜下可有淋巴样小巨核细胞、单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、多分叶巨核细胞等。

⑨异常的幼稚红细胞细胞巨幼样变，双核或多核。

10 L1 型淋巴母细胞体积小，细胞直径一般不超过 12 μ m ，胞浆很少，有时仅在核周围隐约见到一狭环浅蓝色胞浆，核圆形，核仁不明显。

11 L2 型淋巴母细胞体积较大，圆形，胞浆较多，无颗粒或空泡，无 Auer 小体，核圆形或椭圆形，边缘不规则，可有裂隙，核染色质细致，核仁大而清楚， 1 个或几个。

12 L3 型淋巴母细胞胞体较大，椭圆形，胞浆嗜碱性，胞浆中含有很多空泡为其特点，与 Burkitt 淋巴瘤细胞相似。

（2）组织化学染色

单凭细胞形态学能对大部分急性白血病病例作出诊断，但其分型诊断在大多数情况下需要结合组织化学染色检查。各亚型急性白血病细胞的组织化学染色特征如表 39-1 所示，表中除小睡染色的靶细胞为成熟的嗜中性粒细胞外，其他染色的靶细胞均为原始或幼稚的白血病细胞，但 M6 为幼红细胞的显色结果。

表 39-1 急性白血病组织化学染色特征 POX SB AS-DCE AS-DAE +NaF PAS

M1 + + + -~+

M2 +~2+ +~2+ +~2+ +

M3 3+~4+ 3+~4+ 3+~4+ +~3+

M4 -~2+ -~2+ -~2+ +~3+

M5 -~+ -~+ -~+ 2+~3+

M6 - - - -

M7 - - - -

L1-L3 - - - -~+ 不抑制

3+ 颗粒或 弥漫

NAP

低

低

低

低或正常 低或正常 低

低 -~+

+~3+ 粗颗粒 或小块 正常或 升高

ACP

-~+

-~+

+~2+

+~2+

+~2+

-

-~+

B-/T+

不抑制 不抑制 不抑制 -~+ 弥漫

-~+ 弥漫

+~3+ 弥漫

部分抑制 被抑制 -~2+ 细颗粒

-~2+ 细颗粒

POX：过氧化物酶染色； SB ：苏丹黑染色；AS-DCE ：氯醋酸AS-D 萘酚酯酶染色；AS-DAE ：醋酸AS-D 萘酚酯酶染色；+NaF ：氟化钠抑制试验； PAS ：过碘酸-席夫反应，又称糖原染色；NAP：中性粒细胞内碱性磷酸酶染色（积分）； ACP ：酸性磷酸酶染色；弥漫：指阳性细胞染成弥漫性红色；细颗粒：指阳性细胞染成细颗粒状红色；粗颗粒或小块：指阳性细胞染成粗颗粒或小块状红色； B-/T+： B 细胞性白血病细胞阴性， T 细

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