N-甲基-1-苯并异噻唑啉-3-酮的合成研究

苯并异噻唑啉酮的合成,很有用

第６期化学世界 ３６１

Ⅳ－甲基一１，２一苯并异噻唑啉一３－酮的合成研究

方永勤．张雁

（江苏工业学院精细化工研究所．江苏常州２１３１６４）

摘要：Ｎ－甲基一１，２一幕并异噻唑啉一３一酮是一种广谱高效的杀茵刺，以邻氨基笨甲酸为原料，经重氮二硫代、酰氯化、氮酰化、Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂以及碱性条件下环合五步反应制得目标产物，总收率为５３．５％，产品含量≥９９％，产品结构经红外、核磁得到确认。关键词：Ｎ．甲基一１，２一苯并异噻唑啉一３一酮；杀茵荆Ｉ邻氨基苯甲酸中图分类号：ＴＱ

４５５．４

文献标志码：Ａ

文章编号：０３６７—６３５８（２００９）０６—０３６１一０３

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ

Ｎ— Ｍｅｔｈｙｌ－—ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ

ＺＨＡＮＧＹａｎ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＪｉａｎｇｓｕＣｈａｎｇｚｈｏｕ２１３０１６．Ｃｈｉｎａ）

ＦＡＮＧＹｏｎｇ－ｑｉｎ，

（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｏｆＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ

Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ—ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎ－３一ｏｎｅｉｓ

ａ

ｋｉｎｄｏｆｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔ

ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ芦．Ｉｔ

Ｗａｓ

ｐｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍｏ—ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄｂｙｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ，ｃｈｌｏｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｎ－Ａｃｙｌａｔｉｏｎ，Ｚｉｎｃｋｅｄｉｓｕｌｆｉｄｅｃｌｅａｖａｇｅａｎｄｒｉｎｇ—ｃｌｏｓｕｒｅｒｅａｃｔｉｏｎｉｎａｌｋａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｗａｓ５３．５％．Ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｍｏｒｅｔｈａｎ９

９％．Ｔｈｅ

ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ

ｏｆｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙＩＲａｎｄ

１

ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ

ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ，ｏ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ

异噻唑啉酮类化合物对细菌、霉菌、酵母菌等多种微生物都具有广谱抗菌作用，因而被广泛应用于工业循环冷却水、粘合荆、纺织、涂料、造纸、建材、制革、轻工、金属加工油、农林环保等领域［１］。２０世纪５０年代，该类化合物最早由美国罗门哈斯公司生产；２０世纪８０年代，英帝国化学公司投产的１，２一苯并异噻唑啉一３一酮（ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ简称ＢＩＴ）是一种应用最为广泛的杀菌防腐剂。Ｎ－甲基一１，２一

苯并异噻唑啉一３一酮（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ—ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎ－３－．ｏｎｅ简称ＭＢＩＴ）属于异噻唑咻酮类化合物，拥有比ＢＩＴ更持久的杀菌效果，因而应用更广泛，目前国内未见制备该物质的文献报道。参考相关文献［２ｄ］，设计了以邻氨基苯甲酸为原料，经重氮二硫代、酰氯化、氮酰化、Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂以及碱性条件下环合五步反应制得ＭＢＩＴ，总收率为５３．５％，其合成路线如下：

：、一ＣＯＯＨＮ～ａＮ０２＋：Ｇ嚣鲁ｐ≈旦伶爿

《一，：：∞喁Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ｖ

收疆日期：２００８－１０－３１，修囱日期：２００８—１２－１９

作者简介：方永勘（１９６６～）．女，江苏莹堰人．高级工程舜－主要从事有机中问体的研究与开发．Ｅ－ｍａｉｌ，ｆ１３５０６１１９７２９＠１２６．呻．

万方数据

苯并异噻唑啉酮的合成,很有用

３６２

化学ｌ实验

１．１试剂与仪器

所用原料均为化学纯。

Ｗａｔｅｒｓ５１５型高效液相色谱仪（美国Ｗａｔｅｒｓ公司）ｉｘ－４显微熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；Ｎｉｃｏｌｅｔ－４６０型红外吸收光谱仪（美国Ｎｉｃｏｌｅｔ公司）；ＡＶ５００核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）。１．２实验步骤

１．２．１

２，２’一二硫二苯甲酸（Ｉ）的合成

其合成方法参考文献［‘１得灰色粉末（Ｉ），收率９２．５％，含量９８．２％，ｍｐ２８５～２９０℃（文献值２８９

２９０℃）。１．２．２

２，２＇－二硫二苯甲酰氯（ＩＩ）的合成

在一带有尾气吸收装置的５００ｍＬ四口烧瓶中，加入Ｉ３０．６ｇ（０．１ｔ００１）、１．５ｇ

ＤＭＦ，５０℃缓慢

滴加６０

ｇ（０．５

ｍ０１）氯化亚砜，滴加完后回流反应２

ｈ，减压回收过量的氯化亚砜，得浅黄色固体，并用丙酮（１０ｍＬ×３）洗涤、过滤、５０℃真空干燥得白色固体３２．１ｇ，收率９３．３％，ｍｐｌ５３～１５８℃（文献‘

值ｔｓ］１５５～１５９℃）。

１．２．３

２，２’一二硫二苯甲酰胺（Ⅲ）的合成

在≤３０℃下，向１５０ｍＬ水中通入１２．５ｇ（０．４

ｔ００１）甲胺，剧烈搅拌下缓慢滴加１７．２ｇ（０．０５ｍ０１）

Ⅱ与５０

ｍＬ

ＣＨ：Ｃ１２配制的混合液，维持温度≤４０

℃，滴加完毕后常温下继续反应２ｈ，过滤、滤饼水洗、干燥得白色固体１５．８ｇ，收率９５．３％，含量

９８．８

０Ａ，ｍｐｌ８５～１９０℃．ＩＲ（ｖ／ｃｍ－１）：２９７５．４、

２９４０．１（Ａｒ＿Ｈ），１６３３．３（Ｃ＝ｏ），６９９．３（Ｃ－Ｓ），４５６．

９（孓Ｓ），２８４０．３（．－ＣＨ３），１４３３．３、１４７５．６（苯环骨架），７３６．１（苯环上二取代），１

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）５／×

１０一：９．８８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３

（ｔ．２Ｈ，Ａｒ－Ｈ）．７．３９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ，

Ａｒ－Ｈ），２．７９（Ｓ，６Ｈ，一ＣＨ３）。．

１．２．４

２一硫溴苯甲酰胺（ＩＶ）的合成

在装有机械搅拌、温度计、回流装置的四口烧瓶中，加入１０

ｇ（０．０３

ｔ００１）Ⅲ、１５０ｍＬ无水乙醇，在回

流下滴加５．７

ｇ（０．０３６

ｒｏｏｄ液溴，ＴＬＣ跟踪至原料

反应完全，减压回收无水乙醇，残留物用（１０ｌｌ儿×３）甲醇水溶液（ｙ＿ ｓ

ｈ一９ １）洗涤、过滤、干燥

得棕红色固体１２．５ｇ，收率８５．７％。

１．２．５

Ｎ一甲基一１，２一苯并异噻唑啉一３一酮（Ｖ）的合成

在装有搅拌、温度计、回流装置的四口瓶中，加入７．２

ｇ（０．０３ｔ００１）ＩＶ、１５０ｍＬ无水乙醇、５．０ｇ毗

啶，常温下反应２ｈ，减压回收无水乙醇和吡啶，冷

万方数据

世界２００９年

却得浅黄色固体，用乙醇水溶液（ｙ乙 ：“＝９，１）

重结晶，得白色晶体３．８４ｇ，收率７７．３％，含量

９９．２

ｏＡ，ｍｐ５０～５５℃。ＩＲ（ｖ／ｃｍ叫）：３１００．８、３０９５．１

（Ａｒ＿Ｈ），１６５１．０（Ｃ＝Ｏ），１２７３．０（Ｎ－Ｓ），６９３．２（ｃ－

Ｓ），２８４１．５（一ＣＨ３），１４４７．３、１５０４．６（苯环骨架），７４６．３（苯环上二取代）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∥×

１０～：７．７９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ—Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ．Ｈ），７．３６

（ｔ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ，一

ＣＨ，）。

２结果与讨论

由于重氮盐的二硫代和酰氯化反应均属经典反应，在这里不作探讨。

２．１投料比对氮酰化反应的影响

参照１．２．３，改变物料配比的实验结果见表１。

寰１

投科比对氯酰化反应的影响

ｎ（ＩＩ）ｌ

ｎ（甲胺）／ｍ尔比１

ｌ

２１

Ｉ

４Ｉ

ｌ

６Ｉ

ｌ

８１

ｌ

１０

收率／％

３０．】４５．３８０．８９５．３９４．５

由表１可见，甲胺用量增加，收率逐渐提高，当刀（Ⅱ）ｔ九（甲 胺）一１

ｔ

８时，收率最高。因甲胺除与

Ⅱ发生亲核反应外，还参与中和反应所生成的氯化氢，同时，生成的酰胺在甲胺不足量的时候还会与酰氯继续反应，副产物增多，故甲胺需过量。

２．２

Ｎ—Ｓ的形成以及环合反应机理

异噻唑啉酮杂环的闭合是通过Ｎ－Ｓ键的形成

来完成的。异噻唑啉酮的环合反应主要有Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂及闭环反应，其反应机理推测如下：二硫代化合物中硫原子上的孤对电子进攻溴，使得Ｂｒ－Ｂｒ键断裂生成Ｂｒ＿，Ｂｒ一进攻硫原子使得ＳＳ键断裂生成２倍的Ｒ－ＳＢｒ。在碱性条件下，酰胺基氮上的孤对电子进攻带有微量正电荷的硫，Ｓ－Ｂｒ被破坏，Ｂｒ一离去，同时氮上的Ｈ＋也脱去与Ｂｒ一结合生成ＨＢｒ，Ｎ－Ｓ键形成，从而形成较为稳定的异噻唑啉酮五元环，其详细机理见下式。

２．３温度对Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂反应的影响

参照１．２．４，改变反应温度的实验结果见表２．

寰２不同反应温度所需反应时间

反应温度／℃３０

４０

５０

６０

７０

７８反应时间／ｈ

９．３５．１３．ｏ２．３２．１

２．１

由表２可见，５０～７０℃为较合适的反应温度。由于本反应为Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂反应，需一定温度才可使Ｂｒｚ键断裂，故升温可加快反应的进行。

苯并异噻唑啉酮的合成,很有用

第６期化学世界

３６３

ＲＨＮ

Ｏ

Ｂｒ

Ｓ

＋ＨＢｆ

ｌ＋Ｉ

Ｂｒ

ＳＲＨＮ

毛孕

（式中的Ｒ为烷基、环烷基等）

寰６吡啶用■对闭环反应的影响

２．４

Ｂｒｚ的用量对Ｚｉｎｅｋｅ二硫化物分裂反应的影参照１．２．４，反应２ｈ，柱层析法分离产品Ⅳ，改

响

变Ｂｒｚ的用量，其对Ⅳ收率的影响见表３．

表３

Ｂｒｚ的用量对Ⅳ收率的影响

＝１

ｌ

由表６可见，以吡啶为催化剂，竹（吡啶）：行（Ⅳ）３．０为宜。

．

２．７温度对闭环反应的影响

由表２可见，１＇／（１ｌＩ）。尼（Ｂｒ２）＝ｌ。１．２０为适宜。

２．５溶剂对闭环反应的影响

参照１．２．５，不同溶剂的实验结果见表４。

衷４溶剂对闭环反应的影响

温度对闭环反应Ｖ收率影响不大，故选择在常温下进行反应，不作具体讨论。３结论

以邻氨基苯甲酸为原料，经重氮二硫代、酰氯化、氮酰化、Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物分裂及环合五步反应制得Ⅳ．甲基一１。２一苯并异噻唑啉－３－酮，产品结构经红外、核磁得到确认。

氮酰化反应中，霄（Ⅱ）：以（甲胺）一１ ８，温度≤３５℃，反应２ｈ，ｎｌ收率９５．Ｏ％；Ｚｉｎｃｋｅ二硫化物

由表４可见，极性溶剂比非极性溶剂收率提高。考虑安全性和经济性，选择无水乙醇作溶剂。２．６催化剂对闭环反应的影响

闭环反应需要在碱性催化剂条件下进行，而碱性催化剂又分为无机碱性催化剂和有机碱性催化剂。参照１．２．Ｓ，咒（有机碱）ｔ疗（１Ｖ）一３机碱）：以（１Ｖ）＝３表５。

裹５催化痢种类对闭环反应的影响

ｓ

Ｉ

分裂反应中，行（Ⅲ）。ｎ（Ｂｒ：）＝１：１．２，乙醇为溶剂，５０～７０℃反应２～３ｈ，１Ｖ收率８５．７％；环合反应中，毗啶为催化剂，乙醇为溶剂，常温反应２ｈ，Ｖ收宰７５．８％；总收率５３．５％，产品含量≥９９％。参考文献：

Ｅ１］陈仪本．欧阳友生，等．工业杀菌剂［Ｍ］．北京：化学工

业出版社，２００１．１－３１．

１及挖（无

１，不同催化剂的实验结果见

［２Ｊ倪越。严万春，等．新工业防霉杀菌荆１，２－苯并异噻

唑啉一３－酮的研制［Ｊ］．精细与专用化学品．２００４，（２０）。

２０－２２．

［３］ＬａｓｈｅｎＥＳ．ＰｅｔｉｇａｒａＲＢ．Ｂｒｏｍａｔｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓｆｏｒ３－

ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｏｎｅｓ０９－０８．

ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ［Ｐ］．ＵＳ：５

１４５５０１．１９９２—

［４］徐克勋．精细有机化工原料及中同体手册［Ｍ］．北京。

化学工业出版社，１９９８．

由表５可见，有机碱为催化剂的收率高于无机碱，的收率．而其中又以吡啶收率最高。改变催化剂毗啶的用量，参照１．２．５，对Ｖ收率的影响见表６。

Ｅｓ］赵圣印。刘少诚，许佑军，等．２，２’一二琉代双苯甲酸衍

生物的合成及其抗血小板聚集作用［Ｊ］．中国药物化学

杂志，１９９９，（３）１１６７－１７１．

万方数据

苯并异噻唑啉酮的合成,很有用

N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成研究

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

方永勤， 张雁， FANG Yong-qin， ZHANG Yan江苏工业学院精细化工研究所,江苏,常州,213164化学世界

CHEMICAL WORLD2009,50(6)

参考文献(5条)

1.赵圣印;刘少诚;许佑军 2,2-二硫代双苯甲酸衍生物的合成及其抗血小板聚集作用[期刊论文]-中国药物化学杂志 1999(03)

2.徐克勋 精细有机化工原料及中间体手册 1998

shen E S;Petigara R B Bromate stabilizers for 3-isothiazolones diazotization 19924.倪越;严万春 新工业防霉杀菌剂1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的研制[期刊论文]-精细与专用化学品 2004(20)5.陈仪本;欧阳友生 工业杀菌剂 2001

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