肿瘤标志物的应用及其筛选技术研究进展 - 李策 pdf

PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (1):1-13 1

·前沿与进展· A D VA N C E S I N P H A R M A C E U T I C A L S C I E N C E S 编者按：恶性肿瘤严重威胁着人类生命安全及身心健康，而早期诊断是治愈肿瘤的关键。目前临床应用的X线检查、超声检查、CT

检查、核磁共振检查、内腔镜检查等手段能从不同角度对肿瘤进行诊断，可在一定程度上提高肿瘤的早期诊断率，但又各有其局限性；肿瘤标志物的出现则为肿瘤的早期诊断带来了更多的希望。肿瘤标志物是肿瘤细胞通过基因表达而合成、分泌，或是机体对肿瘤反应而异常产生或表达水平异常的一类物质，其对肿瘤辅助诊断以及肿瘤预后、药物疗效的评价均具有重要意义。随着分子生物学和人类基因组计划的进展，越来越多的新型肿瘤标志物被相继发现和应用于临床，其筛选技术也发生了巨大的革新。在本期的“前沿与进展”栏目，特邀中国药科大学徐寒梅教授对肿瘤标志物的应用及其筛选技术的研究进展进行介绍，为肿瘤标志物的深入研发提供思路。

肿瘤标志物的应用及其筛选技术研究进展

李策，聂彩辉，张力君，徐寒梅

*

( 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009)

[ 摘要 ] 肿瘤标志物是肿瘤细胞通过基因表达而合成、分泌，或是机体对肿瘤反应而异常产生或表达水平异常的一类物质，在肿瘤早期发现、

诊断及预后中均起到重要作用。随着生物技术的发展，新型肿瘤标志物不断被发现，肿瘤标志物的筛选方法也发生了根本性的变革。对新型肿

瘤标志物及其筛选技术进行汇总和介绍，旨在为肿瘤标志物的临床应用与深入研究提供参考。

[ 关键词 ] 肿瘤标志物；联合诊断；检测技术；筛选 [ 中图分类号 ] R730.43

[ 文献标志码 ] A

[ 文章编号 ] 1001-5094（2014）01-0001-13

Advances in Research on Application of Tumor

Markers and Their Screening Technique

LI Ce, NIE Caihui, ZHANG Lijun, XU Hanmei

(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

[Abstract] Tumor markers are a kind of substances bio-synthesized and secreted by gene expression of tumor cells, or abnormally generated

and fluctuating due to body responses toward tumors. They play an important role in early detection, diagnosis and prognosis of tumors. With the development of biotechnology, the new tumor markers have been discovered continually, and the tumor marker screening techniques have been improved markedly. The new tumor markers and the related screening techniques have been summarized and introduced in this paper, so as to

provide references for the clinical application and the further research of tumor markers.

[Key words] tumor marker; combined diagnosis; detection technique; screening

肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在恶性肿瘤的 发生和增殖过程中，因肿瘤细胞的相关基因表达或机体对 [1]要作用。随着生物技术的发展，各种新型标志物逐渐被发 现，且特异性和灵敏度不断提高，具有代表性的有癌基因、 抑癌基因及其产物，肿瘤 DNA，细胞因子及其受体，肿瘤 miRNA 和肿瘤干细胞等；肿瘤标志物的联合诊断技术也成 为人们关注的热点，针对不同肿瘤的多标志物联合诊断大 大提高了肿瘤检测的灵敏度。随着蛋白组学和质谱技术的 发展，肿瘤标志物的筛选方法也出现了根本性的变革。本 文对肿瘤标志物及其筛选方法作一综述，旨在为其深入研

肿瘤产生反应而异常变化的一类物质 。肿瘤标志物自发 现至今已有 100 多年历史，从 20 世纪 60 年代开始，其在 临床上开始被广泛应用，在肿瘤的发现和治疗中发挥了重

*

接受日期：2013-11-21 通讯作者：徐寒梅，教授； 研究方向：多肽类药物的研究与开发； Tel：025-86185436；E-mail：13913925346@126.com 发提供参考。

2014 年 1 月 第 38 卷 第 1 期

Prog Pharm SciJan. 2014 Vol. 38 No. 1 2

李策 , 等：肿瘤标志物的应用及其筛选技术研究进展

1 肿瘤标志物概述

肿瘤标志物在临床上主要用于原发肿瘤的发现、肿瘤高危人群的筛选、良性和恶性肿瘤的鉴别诊断、肿瘤类别和发展程度的判断、肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测等。

1.1 肿瘤标志物的主要特征及评价标准

根据临床评价标准，肿瘤标志物应具备以下特征：1）必须由恶性肿瘤细胞产生，并可在血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中检测到；2）在正常组织或良性肿瘤中含量

较低；3）某一肿瘤的肿瘤标志物应该能在罹患该肿瘤的大多数患者中检测出来；4）临床上尚无明确肿瘤诊断证据之前就能测出；5）肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小；6）在一定程度上能有助于估计治疗效果、预测肿瘤的复发和转移 。

理想的肿瘤标志物应具有高度的肿瘤特异性（即在良性疾病时该标志物水平不应升高）、器官特异性，以及敏感性（能提示微量瘤细胞的存在）。评价肿瘤标志物的指标如表 1 所示。

[2]

指标名称

表 1 评价肿瘤标志物的指标

Table 1 The evaluation indexes of tumor markers

定义

计算公式 真阳性例数（TP） TP+ 假阴性例数（FN）

———————————

敏感性

检测肿瘤患者时某种肿瘤标志物的阳性率

特异性

在检测非肿瘤患者（包括正常人）时某种肿瘤标志物的阴性率

真阴性例数（TN） TN+ 假阳性例数（FP）

———————————

阳性预测值

肿瘤标志物阳性者中肿瘤患者的百分比

———— TP TP+FN TN

阴性预测值

肿瘤标志物阴性的人中非肿瘤患者的百分比

———— TN+FN TP+TN

有效性

肿瘤标志物能准确区分肿瘤患者与非肿瘤患者的能力

肿瘤标志物真阳性率与假阳性率之比，反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可 能性的倍数

————————

TP+FP+TN+FN

阳性似然比

TP/（TP+FN）

————————

FP/（FP+TN）

阴性似然比

肿瘤标志物真阳性率与假阳性率之比，反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可 能性的倍数

FN/（TP+FN）

————————

TN/（FP+TN）

临界值

敏感度 / 特异性作图

即 ROC 曲线（receiver operating characteristics curve），是以肿瘤标志物的敏感度对

能区分肿瘤患者与对照人群（包括健康人和一般良性疾病患者）的肿瘤标志物浓度 特异性所绘制的曲线图，反映特异性 0%~100% 范围内的敏感性，这与选定不同的临 界值有关

1.2 临床主要肿瘤标志物

总的来说，临床肿瘤标志物主要可分为以下几类：1）肿瘤胚胎性抗原，如CEA、AFP；2）异位激素，如HCG；3）酶和同工酶，如 LDH、PAP；4）血浆蛋白，如 β22M；5）

[3]

肿瘤抗原，如 CA19-9、CA125。目前已命名的肿瘤标志物有 100 多种，临床常用的肿瘤标志物及其主诊的肿瘤类型见表 2。

[4]

表 2 临床主要肿瘤标志物

Table 2 The main clinical tumor markers

肿瘤标志

物代号 CEA

中文名称

主诊部位

所预示的肿瘤

正常人中该标志 物的血清浓度

发现时

间

癌胚抗原

广谱

结肠直肠癌，乳腺癌

<5 μg·L

-1

1965 年 1963 年

AFP

甲胎蛋白

肝脏

睾丸癌，肝细胞癌

<20 μg·L

-1

CA125 癌抗原 125 卵巢 卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌 <35 000 U·L

-1

1983 年

Prog Pharm Sci

Jan. 2014 Vol. 38 No. 1

2014 年 1 月 第 38 卷

第 1 期

李策 , 等：肿瘤标志物的应用及其筛选技术研究进展

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续表 2

肿瘤标志

物代号

中文名称

主诊部位

所预示的肿瘤

正常人中该标志 物的血清浓度

发现时

间

CA19-9 CA72-4 CA15-3 CA50 AFU PSA HCG NSE

癌抗原 19-9 癌抗原 72-4 癌抗原 15-3 癌抗原 50 α-L 岩藻糖甘酶 前列腺特异性抗原 人绒毛膜促性腺激素 神经元特异性烯醇化酶

消化道 胃 乳腺 广谱 肝 前列腺 子宫 肺 鳞癌

胰腺癌，胆管癌，胃癌，肠癌 胃癌，卵巢癌 乳腺癌 <35 000 U·L<6.7 μg·L

-1

不详 不详 1984 年 1983 年

-1

<35 000 U·L<20 000 U·L<40 U·L<5 μg·L<5 μg·L

-1

-1

胰腺癌，肝癌，卵巢癌，肠癌，胃 癌，肺癌 原发性肝癌 前列腺癌 -1

1980 年 1971 年 不详 不详 不详

-1

胚胎细胞癌，滋养层肿瘤 小细胞肺癌，神经内分泌系统肿瘤 鳞状细胞癌（肺、食道、上鄂、宫 颈、皮肤） 非小细胞肺癌

-1

<13 μg·L<5 μg·L

-1

SCC

鳞状上皮细胞癌抗原

-1

CYFRA 21-1细胞角蛋白 19 的可溶性片段 肺

0.10~4 μg·L

-1

不详 除了临床主要肿瘤标志物外，还有一些常见的标志物， 它们对于某些类型肿瘤的诊断起到重要作用（见表 3）。 [4]

表 3 常见的其他临床肿瘤标志物

Table 3 The other common clinical tumor markers

所预示的肿瘤

肿瘤标志物中文名称（简称）

性质 糖蛋白，相对分子质量 40 000 EB 病毒 球蛋白 球蛋白 多肽激素 多肽类生长因子 蛋白质，相对分子质量 1 200

胰胚胎抗原（POA） EBV

胰腺癌 淋巴瘤、鼻咽癌 骨肿瘤，转移性恶性肿瘤 多发性骨髓瘤 甲状腺髓样癌、肺腺癌、小细胞肺癌

甲状腺素结合球蛋白（TBG）

本周蛋白 降钙素 转化生长因子 β2- 微球蛋白

鳞癌、肾癌、乳腺癌 多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、

Waldenstrom’s 巨球蛋白血症

肝癌 肝癌 肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病 结肠癌，直肠癌，胰腺癌 乳腺癌、卵巢癌

醛缩酶

酶类，相对分子质量 160 000 糖蛋白，相对分子质量 600 000 糖蛋白，相对分子质量 450 000 唾液酸化 Tn 抗原 高分子质量糖蛋白 前列腺酸性磷酸酶

癌胚铁蛋白 铁蛋白（SF） CA242 CA549 PAP 胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌 1.3 肿瘤标志物的联合诊断 同时期其释放标志物浓度也不一样，故在临床上多采用多 单一肿瘤标志物监测诊断某一种恶性肿瘤的准确率不 肿瘤标志物联合诊断和动态观察的方法，以达到提高肿瘤 是很高，一般不会超过 60%；特异性也会受到一定的限制。 诊断阳性率的目的。目前临床联合诊断的肿瘤标志物及诊 不同类型的肿瘤释放标志物浓度不同，且在肿瘤发展的不 断的肿瘤类型见表 4。

2014 年 1 月 第 38 卷 第 1 期

Prog Pharm Sci Jan. 2014 Vol. 38 No. 1

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