苯妥英锌的合成（最终版）1

药物化学实验之三

药物化学实验

——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

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药物化学实验之三

一、【药物概述】

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌。苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。化学结构式为：

HNONO2Zn

【1】

二、【实验目的要求】

1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。 2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

三、【实验原理】 合成路线如下：

CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNONH3.H2OZnSO4OHNON2CCOO+NH2CONaOHNH2HClZn【2】

四、【仪器和试剂】

1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，

电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器

2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%

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稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O

3、主要物理性质:

试剂名称 熔点 （℃） 沸点 （℃） 相对分子 质量 溶解性 性状 苯妥英钠 290~299 275.26 在水中易溶，在乙醇白色粉末；中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶 无臭，味苦；微有引湿性。 苯妥英锌 苯妥英 222~227 317.66 微溶于水，不溶于乙白色粉末。 醇、氯仿、乙醚。 293.5-295 FeCl3·6H2O 37 252.27 白色粉末，无臭味。 或褐黄色固体块，在空气中可潮解成红棕色液体。 种有强烈刺激性酸味的无色液体 晶体。 280~285 162.204 极易溶于水，易溶于乙橙黄色晶体醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘油、三氯化磷。 冰醋酸 16．6 117．9 60.05 易溶于水和乙醇，其常温下是一水溶液呈弱酸性 安息香 133 344 212.25 不溶于冷水，微溶于无色或白色热水和乙醚，溶于乙醇。 联苯甲酰 95 346~348 210.22 溶于乙醇、乙醚、氯仿、黄色结晶体 乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。 尿素 132.7 60.06 溶于水、醇，不溶于无色或白色乙醚、氯仿，呈弱碱性。 针状或棒状结晶体，呈弱碱性。 氢氧化钠 318.4 1390 40.01 易溶于水，其水溶液呈常温下是一强碱性，能使酚酞变红。 种白色晶体，具有强腐蚀性 乙醇 -114.3 78.4 46.07 能与水、氯仿、乙醚、无色、透明、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。 易挥发具有特殊香味的液体。 无色斜方晶体、颗粒或粉末，无气味， 味涩。 3

ZnSO4·7H2O 100 ＞500 287.56 易溶于水。

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五、【实验方法和步骤】

（一）联苯甲酰的制备 FeCl3.6H2O7g，冰醋酸 7.5mL，水3 mL及沸石一粒 稍冷 加热回流50 min 稍冷，加水加入装有球形冷凝器加入加 的 100 mL 圆底烧瓶 入安息25mL及沸石 香1.25 g一粒 中，石棉网上直火加 及沸石热沸腾5 min 一粒 再加热至沸腾后，将反结晶用少量水洗，干燥，得 应液倾入200 mL烧杯 粗品，测熔点，mp.88~90℃， 计算收率。 中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤 （二）苯妥英的制备

联苯甲酰1g，尿素0.35g，20% 氢氧化钠3 mL，50% 乙醇 5mL及沸石一粒 装有球形冷凝器的100 mL圆 底烧瓶中 直火加热，回流反应30 min 加入沸水30mL，活性碳0.15 g，煮沸脱色10 min，放 冷过滤 4 药物化学实验之三

滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶 用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 （三）苯妥英锌的制备

0.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。 另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中， 析出白色沉淀，抽滤 结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。

【2】

苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率， 吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。

六、【其他合成路线及方法改进】

方法一：

（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3

改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。

原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。

（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热 优点:反应安全可靠，容易加料

缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。 （3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应

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优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少

缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】 方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。【4】

方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。

采用薄层层析法监测反应进

程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。【5】

七、【思考与讨论】

1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。 2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强， 给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】

3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强， （pH 值在 12 以上） ，肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5~7 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。

4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。【4】

5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液 pH 值太高，口服和积弱注射均 产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报 道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起 锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来 代替钠， 来补充用药的锌损失， 我们制备苯妥英锌， 以改善苯妥英钠的上述确点。 6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢

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失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。【6】

7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。 8、试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤） ， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤） 分子内酸碱中和即完成整个反应。

二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程：1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去 4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。 9、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠， 直接同硫酸锌反应制备苯妥 英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥 英锌？

答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。

八、【注意事项】

1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有 FeCl3·6H2O 作氧化剂可 以

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使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用 FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用 FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。 2、在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。 注释：

1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。 2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

九、【参考文献】

【1】.http://baike.http://www.wodefanwen.com//view/2992796.htm 【2】.王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页

【3】.陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012) 【4】. 蒲其松 李毓倩 崔刚 陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一 医学系，新疆8B2000) 【5】. 刘志良 张康华 曹小华 陈福山 吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院 江西九江 332005）

【6】.中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194 附实验装置图：

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/d45g.html