单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展

单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展

风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，主要病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[1]。全世界的发病率约为0.5～1.0%，我国发病率在0.3～0.4%，通常女性发病率是男性的3倍。目前治疗RA的传统药物有三类：非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素等。近年来，随着对RA发病机制的深入研究，发现一些免疫细胞和细胞因子参与RA 病理发生过程，而针对RA发病过程中不同环节的生物学治疗已成为目前研究的热点，尤其是单克隆抗体药物问世，代表着进入RA的靶向治疗时代。本文就RA的发病机制及其单克隆抗体靶向治疗研究进展作一综述。

1 以T细胞为靶点的单克隆抗体治疗

多种T细胞在RA发病机制中起着关键作用，它们通过直接接触或分泌炎性介质的方式参与RA的发生和发展，① Th1/Th2及Th17细胞：自身反应性Th1可产生IL-2、干扰素γ (IFN-γ)等促炎细胞因子，从而引起滑膜炎症，而Th2细胞可产生IL-4、IL-10、IL-13等抑炎细胞因子，具有免疫抑制作用，因此RA的发生可能与Th1/Th2、促炎细胞因子/抑炎细胞因子的失衡相关[2]。此外，Th17 细胞是一类新型的CD4+ T细胞亚群，最具特征的是分泌IL-17，Th17 细胞的发现是免疫学史上的重大突破，对深入研究炎症及RA的免疫学机制具有重要意义[3]；②细胞毒性T细胞（CTL）：活化的CTL细胞可通过分泌细胞因子TNF-α及表达膜分子FasL、细胞核因子kB受体活化因子配体（RANKL）诱导靶细胞凋亡，直接或间接造成靶细胞的破坏，从而导致骨关节损坏；③调节T细胞（Regulatory T cell，Treg）：主要为+ + CD4CD25Treg细胞，调节机制与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有关，CTLA-4与T细胞共刺激分子CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节，Ehrenstein等研究发现RA 患者CD4+ CD25+ Treg细胞抑制效应T细胞增殖、细胞因子分泌的功能存在缺陷，表明Treg细胞与RA发生有关。 综上所述，Th1、Th17及CTL细胞与RA的发生呈正相关，而Th2及Treg与RA的发生呈负相关，其中最重要的机制为：T细胞的活化依赖于双信号和细胞因子的作用，第一信号来源于TCR与抗原的特异性结合，CD28与配体B7分子的结合为T细胞活化提供第二信号，而CTLA-4分子表达于T细胞活化24小时之后，与B7结合力强于CD28[4]，因此这种抑制性调控是针对活化的T细胞，目标是下调已经出现的高强度特异性免疫应答，起到负调节作用。

阿巴西普（CTLA-Ig）是一种将CTLA4的胞外区与IgG的Fc段融合构建的可溶性蛋白

[5]，它通过模拟CTLA4起到免疫抑制作用，可选择性地调节活化的T细胞，已于2005年在美国、加拿大上市。阿巴西普结合甲氨蝶呤（MTX），用于经1种或多种DMARDs，如MTX、TNF-α拮抗剂治疗但应答不足的中至重度RA成年患者，首次给药后的第2、4周再次给药，以后每4周给药一次，剂量与患者体重有关，给药剂量分别为500(＜60kg）、750（60～100 kg）、1000mg（＞100 kg），应以30分钟内静脉输注方式给药。

2 以B细胞为靶点的单克隆抗体治疗

随着对RA发病机理的深入研究发现B细胞通过多种途径参与RA的病理发生过程[6]，因此日益受到关注。一方面自身反应性B细胞可以作为抗原提呈细胞，导致自身反应性T细胞活化，促进了RA的病情进展；另一方面RA患者血清中IgG的糖链结构发生改变，从而成为一种可引起免疫反应的自身抗原，激活人体免疫系统，产生自身抗体（称为类风湿因子），该自身抗体可与结构发生改变的抗体形成免疫复合物，沉积在关节腔内，激活补体系统造成细胞的损伤。

CD20分子是表达于除浆细胞外的发育分化各个阶段的B细胞，在B细胞增殖和分化中

起重要的调节作用[7]。目前以B 细胞为靶点的治疗主要针对CD20分子，利妥昔单抗是一种能清除CD20+ B细胞的嵌合抗体，已于2006年被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗对TNF-α拮抗剂无效的活动性RA，其主要作用机理是通过直接诱导B细胞凋亡、抗体

[8]依赖的细胞毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）等方式发挥功能。利妥昔单抗

的推荐剂量和用法是：首次静脉注射1000 mg，1次/周，共2周，之后以MTX增强疗效。可在24周后重复给药，可产生持续的临床疗效，并可能减缓关节结构的破坏。

3 以细胞因子为靶点的单克隆抗体治疗

细胞因子是引起RA的重要炎性介质，在类风湿关节炎的滑膜病变中起着核心作用。与RA密切相关的细胞因子主要由T细胞、巨噬细胞和纤维原细胞分泌，其中TNF-α、IL-6和IL-17等促炎症因子在RA的病情进展中起着重要作用，因此以细胞因子为靶点的RA治疗成为近年来研究热点。

3.1 TNF-α拮抗剂

目前认为TNF-α在RA病变的持续发展、局部炎症反应和组织损伤中均起着十分重要的作用。TNF-α主要由巨噬细胞产生，通过与靶细胞上的相应受体结合而产生作用，是RA发病机制中最重要的促炎症细胞因子。

TNF-α可以作为RA病情活动的一个临床指标,同时又是治疗RA的一个有效靶点。目前临床使用的抗体药物共有5种，分别为英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、塞妥珠单抗和依那西普，这几种TNF-α拮抗剂均可减轻 RA 的关节炎症, 减少 RA 的临床活动性和降低类风湿因子（RF）。

① 英夫利昔单抗（Infliximab）：是一种抗TNF-α的人/鼠嵌合抗体，已于2000年被美国FDA批准用于治疗中至重度RA患者。在体内可与可溶性的以及细胞膜表面的TNF-α高亲和力地结合，从而影响细胞内信号的传导，阻断其生物学活性。首次给药剂量为5mg/kg，第2、6周将再次进行注射，之后每8周注射一次，此外英夫利昔单抗也可以与MTX联用，使用剂量可以调整为3mg/kg。

②阿达木单抗（Humira）：是首个成功开发的重组全人源抗TNF-α单抗[9]，2002年12月被美国FDA批准用于缓解 DMARDs治疗无效的结构性损伤的中至重度RA患者，可单独使用，也可与MTX或其他DMARDs联合使用。药物作用机理与英夫利昔单抗相同，但免疫原性更低，很少在体内诱发人抗鼠抗体（HAMA）反应。建议用量为40mg，每两周皮下注射单剂量给药。

、③戈利木单抗（Golimumab）：是一种采用UltiMAb技术制成的全人源抗TNF-α单抗[10

11]，2009年4月，先后在加拿大和美国上市，与MTX联合使用治疗中度至重度RA患者。药物作用机理与英夫利昔单抗相同，但免疫原性更低。皮下注射每月用药一次，注射剂量为50mg。

④塞妥珠单抗（Certolizumab）：是一种聚乙二醇修饰的人源化抗TNF-α单抗Fab'片段，小分子抗体具有免疫原性低及组织穿透能力强，更易到达作用部位等优点，但易于清除，半衰期短，可通过聚乙醇修饰延长抗体的半衰期和进一步降低抗体的免疫原性。2009年6月，欧洲药品管理局批准赛妥珠用于治疗中至重度RA患者，对于MTX治疗效果不佳的患者，推荐用药方法为：400mg起始治疗3次，之后每两周给予200mg的治疗。

⑤依那西普（Etanercept）：是由II型TNF受体胞外配体结合部位与IgGI的Fc部分组

[12]成二聚体，其作用机制为依那西普可通过TNF受体（TNFR）特异性地与TNF-α结合，竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNFR结合，从而阻断体内过高的TNF-α生物学活性，抑制由TNFR介导的异常免疫反应及炎症过程，同时由于具有人IgG Fc片段，延长了它在人体内的半衰期。1998年，依那西普获得了美国FDA批准上市，用于治疗中至重度活动性RA，对包括MTX在内的DMARDs无效时，可用依那西普与MTX联用治疗。对于成人，推荐剂量为25mg每周2次或50mg每周1次，已证实50mg每周1次的给药方案是安全有效的，注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。

3.2 IL-6受体拮抗剂

IL-6是由单核细胞、淋巴细胞及纤维母细胞等细胞产生的炎性介质，与RA 发生有着密切的关系[13]。它可以与IL-6受体（IL-6R）结合，启动细胞内信号传导，产生一些重要的生物学功能，包括刺激T细胞、B细胞的活化，刺激破骨细胞的形成等，在RA的病理发生过程中有着重要作用，因此IL-6可作为治疗RA的有效靶点。

、托珠单抗( Tocilizumab) 是一种重组人源化抗IL-6R单抗药物[1415]，于2010年1月被

美国FDA批准用于中至重度活动性RA患者，目前该药尚未在我国上市。托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。

3.3 IL-17拮抗剂

IL-17是一种较强的促炎细胞因子，目前已发现六个IL-17家族成员，分别为IL-17A～IL-17F，同时也发现5个IL-17受体（IL-17R），即IL-17RA ～IL-17RE。IL-17主要由Th17细胞、肥大细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞分泌。有较多的证据表明，IL-17参与RA的慢性滑膜炎症、软骨破坏、骨侵蚀等病理发生过程，因此阻断IL-17生物学功能对于RA的治疗有重要意义，可为该病治疗提供新的靶点。

Secukinumab (AIN457)是由诺华公司研发的全人源抗IL-17A单克隆抗体[16]，目前已进入III临床试验阶段，预计2013年8月份完成临床试验。Secukinumab主要用于治疗TNF拮抗剂治疗无效的中至重度RA患者，首次剂量为10mg/kg，通过静注方式给药，以后每4周皮下注射75mg，通常与MTX联合治疗RA。临床试验结果显示，Secukinumab在RA患者中取得较好的疗效与安全性。

4 讨论与展望

单抗药物的出现为RA的靶向治疗带来革命性进展，它通过中和细胞因子、阻断受体、清除异常免疫细胞等多种机制发挥作用，由于单抗与靶点是特异性结合，因此单抗治疗的靶向性强，副作用小，治疗效果好。但目前单抗药物治疗RA也存在不足之处，如接受TNF拮抗剂治疗的患者中约有60%未达到“真实的临床应答”水平。另外在关注单抗药物治疗RA的疗效同时，也应该要注意其安全性，尤其是针对TNF-α拮抗剂可能会引起感染，包括结核杆菌感染、真菌感染、机会感染和细菌感染等，也可能会增加淋巴瘤的发生率[17]。

目前针对RA的单抗药物发展迅猛，不但有新品种进入临床和上市，如进入III临床试验Secukinumab以及近两年上市的戈利木单抗、托珠单抗等，而且销量也逐年增加，市场前景广阔，其中阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和利妥昔单抗成为2012年排名前十的畅销药。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/d3h4.html