奥美拉唑的工艺规程1 - 图文

奥美拉唑生产工艺规程 编号：SOP-MF-301-19

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分发部门：生产部，设备部、办公室、质检部

目录

1. 产品概述························································1 1.1通用名称······················································1 1.2化学名························································1 1.3中文别名······················································1 1.4汉语拼音······················································1 1.5英文名称·····················································1 1.6常见的商品名·················································1 1.7英文别称·····················································1 1.8分子式·······················································1 1.9分子量·······················································1 1.10结构式······················································1 1.11理化性质····················································1 1.12执行的标准··················································1 1.13临床用途····················································1 2. 产品包装及规格··················································1

2.1包装··························································1 2.2包装规格······················································1 2.3规格··························································1 2.4储存··························································1 3. 原辅料、包装材料质量标准········································1 3.1原辅料、成品质量标准·········································2 3.2包装材料·····················································4 3.3说明书·······················································4 4．化学反应式与工艺流程图··········································4 4.1化反应式·····················································4 4.2生产流程图···················································6 4.2.1工艺流程方框图··············································6

4.4.2设备流程图··················································9 5．工艺过程························································9 5.1配料比························································9 5.2操作工艺过程·················································10 5.3重点工艺控制点···············································11 5.4异常情况处理················································11 5.5注意事项·····················································11 6．中间体、半成品质量标准··········································12 6.1中间体的质量标准·············································12 6.2半成品布洛芬的质量标准·······································12 7．技术安全与防火··················································12 7.1技术安全·····················································12 7.2劳动保护与卫生安全··········································13 7.3洁净区环境监测要求··········································13 7.3危险化学品一览表·············································13

8．综合利用与三废治理···············································18 8.1.综合利用·····················································18 8.2三废治理·····················································18 9．操作工时与生产周期·············································18 10．劳动组织与岗位定员·············································19 11．设备一览表及主要设备生产能力··································19 11.1设备一览表··················································19 11.2主要设备生产能力···········································20 12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标····························20 12.1能源消耗定额···············································20 12.2技术经济指标···············································20 13．物料平衡······················································20 14．附录··························································22 14.1物料平衡计算公式···········································23 14.2换算表······················································23 15．附页····························································23

1.1 产品名称：【中文名称】： 奥美拉唑 【简写拼音】： AMLZ

【外文名】Omeprazole、Losec

【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑

1.2产品【结构式】

【分子式】C17H19N3O3S 【分子式量】345.42

1.3理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解 1.12执行标准：《中国药典》2010版第二部

批准文号: 国药准字H11020839

1.1 临床用途：药理作用：适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）

2.产品的包装及规格

2.1包装:纸板桶；內衬材料：PVC铝泊袋 2.2包装规格：25kg/桶

2.3规格：医药原料和中间体

2.4储存：密封保存，阴凉干燥处保存 3.原辅料、包装材料质量标准 3.1原辅料、成品质量标准

物料名称 磷钨酸 水合肼 编号 规格 工业 标准编号 HG-T3259-2004 质量指标 项目 外观 指标 大于55%水合肼为无色透明发烟液体 无色透明液体 备注 腐蚀，怕晒药品，不与氧化剂，植物纤维混存 防止日光照射或受热，不能与易燃品和还原剂混包装规格 标准编号 200KG/桶 GB/T191-2000 包装材料 聚乙烯塑料桶或用内衬聚乙烯胆的铁桶 质量分数在50%以下采用深色高密聚乙烯桶 过氧化氢 工业 GB1616-2003 外观 不超过50KG/桶 GB191-2000

运 二氯甲烷 工业 GB4117-1992 沸点 蒸汽压 熔点 相对密度 水溶性 自然点 39.8℃ 毒害品 30.55kPa(10℃) -95.1℃ 1.3266(20/4℃) 20 G/L (20 oC) 640℃。 白色或无色结晶颗粒或粉末 250kg/桶 钢桶 硫酸镁 工业 HGT2680-2009 外观 怕晒，怕25KG/袋GB/T1雨，怕潮湿 或50KG、91-2008 袋 内包装采用聚乙烯塑编织袋，外包装采用塑料编织袋 包装桶或容器 甲醇钠 工业 HG/T2561-94 性状 无色至淡黄色微带烛状粘稠性液体 ≥99.2 ≤0.50 ≤0.004 ≤0.04 易燃，有毒，腐蚀性药品 怕湿 防止日晒 不与酸类混放 160KG/桶或180KG/桶 GB191 碳酸钠 GB210-1992 总碱量 氯化物含量 铁含量 水不溶物含量 外观 40kg/袋 或 50kg/袋 外包装塑料编织袋，内包装聚乙烯塑料薄膜袋 镀锌桶或槽车 氯仿 甲磺酸酐 异丙酮 甲磺酸酯 丙酮 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 乙腈 奥美拉唑 二氯甲苯 GB/T6026-1998 透明液体 GB190-1990 怕晒，怕雨 160KG/桶 3.1.1 纯化水质量标准：

项 目 性 状 检

法定标准 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 应符合规定 2

企业标准 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 应符合规定 酸 碱 度

查 氯化物、硫酸 盐与钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥物 重金属 微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数） 应符合规定 不得过0.000006% 不得过0.000002% 不得过0.00003% 应符合规定 应符合规定 不得过1mg 不得过0.00003% 不得过100个/毫升 应符合规定 不得过0.000006% 不得过0.000002% 不得过0.00003% 应符合规定 应符合规定 不得过1mg 不得过0.00003% 不得过100个/毫升 3.1.2 乙醇质量标准： 项 目 性状 物理外观 相对密度 鉴 别 酸度 水不溶性物质 杂醇油 检 查 甲醇 易氧化物 丙酮和异丙醇 戊醇或不挥发的易炭化物 不挥发物 3.2包装材料 包装材料名称 规 格 材质 标准编号 备注 外观:表面光洁，轻盈透明 性状：无毒、无味、无臭 为直接接触药品的包装材料，应洁净无毒，卫生符合要求，不得检出致病菌，霉菌和杂菌也应该控制在一定的范围； 纸桶应圆整，无明显失圆，凹瘪，歪斜，变形等缺陷;通体光滑无机械损伤，无皱褶，无开胶，防水油漆涂抹均匀，无漏涂，无泡，无明显流挂：圆圈边光洁无纸舌；桶扎焊接牢固，平整，不得有烧穿或虚焊，无明显锈法定标准 本品应为无色澄明液体 不大于0.8129 应符合规定 应符合规定 应符合规定 应符合规定 不得过0.20% 应符合规定 不得过0.0008% 应符合规定 不得过1mg 企业标准 本品应为无色澄明液体 不大于0.8129 应符合规定 应符合规定 应符合规定 应符合规定 不得过0.20% 应符合规定 不得过0.0008% 应符合规定 不得过1mg 内包装专用袋 ?350mm×500mm 无毒聚乙烯 SOP-QA-200-01 外包装桶 ?400mm×600mm（高） 纸桶 SOP-QA-200-02 3

蚀、剥层或龟裂；封闭器连接牢固 3.3说明书：按TS-ZL-BC-000300说明书内控质量标准规定的步骤检验，应符合TS-ZL-BC-000300说明书质量标准要求 4.化学反应式与工艺流程图 4.1化反应式

（1）2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物合成方程式

H3CCH3H3CCH3H2O2NCH3NCH3.

2,3,5-三甲基吡啶 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物

121 137 副反应：N2H4·H2O + 2H2O2 == N2↑ + 5H2O H2O2→H2O+O2

（2）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成

OH3CCH3H3CNO3CH3HNO3NCH3NCH3OO

2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 137 182 副反应：4HNO3=2H2O+4NO2↑+O2↑

（3）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成

NO3H3CCH3H3COCH3CH3CH3ONaNCH3NCH3

2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物

182 168

（4）甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成

OOCH3H3CCH3H3COCH3CH3O(CH3SO2)2ONCH3NCH2OSO2CH3OO

4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯

168 262 （5）5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑的合成

4

OCH3CH3H3CCH3OCH3H3C2-mercapto-5-methoxy1beazimidazoleNCH2OSO2CH3NSCH2N

甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 262

（6）奥美拉唑的合成

OH3CNHOCHClOCH3H3CCH3NSNSOCO3HOH3CCH3CH3NCH2NOH3CNHOH3CNH

5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 奥美拉唑 4.2生产流程图（工艺及设备流程图） 4.2.1工艺流程方框图

4.2.1.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（中间体2）的制备 2,3,5-三甲基吡啶

磷钨酸 搅拌 双氧水 保温 水合肼 减压蒸馏 水分 中间体2

氮气

4.2.1.2 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（中间体3）的制备

5

2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 浓硫酸 浓硫酸 浓硝酸 搅拌加热 保温反应 冷却至0℃ 混酸层 蒸液分馏 碳酸钠 上层物 乙酸乙酯 中和 萃取 有机相 冰水浴 中间体 3 浓缩 4.2.1.3 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（中间体4）的制备

2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 甲醇钠 无水乙醇 搅拌加热回流 减压蒸馏 冷却室温 碳酸钠 二氯甲烷 有机层 萃取 无机层 4.2.1.4 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（中间体5）的制备

无水硫酸镁 干燥 中间体4 6

4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 氯仿 甲磺酸酐 搅拌加热 100ml异丙醇 浓缩至干 100ml异丙醇 冷冻，抽滤 回收氯仿 中间体5

4.2.1.5 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】-1H-苯并咪唑（中间体6）的制备

甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 甲醇钠 回流 溶剂 丙酮 冷冻，抽滤 中间体6

7

4.2.1.6 奥美拉唑的制备

中间体6 二氯甲烷 搅拌，冷却 碳酸钠，无机层 搅拌 有机层 乙腈 冷冻，抽滤 奥美拉唑

4.2.1.3 4.4.2设备流程图（见附录） 5.工艺过程 5.1配料比

5.1.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）制备

2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：双氧水=1:4.375:1.125（摩尔比） 2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：双氧水=1:0.08:1.05（质量比） 5.1.2 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)的制备

2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：混合液=1:2.2075:7.795（摩尔比） 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：混合液= 5.1.3 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物

2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物：甲醇钠=1:2.7（质量比） 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物：甲醇钠=1:9.36（摩尔比） 5.1.4 甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5)的制备

4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：氯仿：甲磺酸酐=1:13.95:1.56（质量比） 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：氯仿：甲磺酸酐=1:19.1:1.5（摩尔比）

5.1.5 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)的制备 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：甲醇=1:0.73:8.06(质量比)

甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：甲醇=1:1:61.7（摩尔比）

5.1.6 奥美拉唑的制备 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑：二氯甲苯=1:12.54（质量比） 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑：二氯甲苯=1:25.7 5.2操作工艺过程

(1)、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）

8

水 废水 洗涤 硫酸镁 干燥，浓缩

将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),磷钨酸(7.2g,3.15mol)加到250ml三口烧瓶中，搅拌加热至90 ℃，缓慢滴加30%H2O2（92.2g,0.81mol）,约2h滴加完毕，继续保温反应16h,反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收率97.8% (2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)

将化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到500 mL三口瓶中,缓慢倒入48 mL浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70 mL浓硫酸与82.6 mL 65%浓硝酸的混合液,1.5 h滴加完毕,保温反应5 h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得68.5 g淡黄色固体(3),收率94.1%,mp: 69～71℃

（3)、4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）

将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)和105 mL 28%的工业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中,搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得43g黄色油状物（4），无需精制可直接用于下一步反应。 (4)、甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5)

将上一步反应粗品(4)(43g，0.26mol)，400mL氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合，搅拌加热至回流，反应5h,回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，再加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5)，HPLC(99.1%)，两步收率为71.8%，mp:111～112℃ (5)、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)

化合物(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(21.6 g, 0.12 mol)与300 mL无水甲醇混合,搅拌,加热至回流,缓慢加入50 mL工业甲醇钠溶液,加毕继续回流反应1 h,反应完毕回收溶剂,加20 mL丙酮,冷冻抽滤,得30.8 g白色固体(6),收率:78%,mp:118～119℃. (6)奥美拉唑(1)

化合物(6)(16.5g,0.05mol)与165mL二氯甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20℃保温反应2h,随后加入碳酸钠(10.6g，0.1mol)和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。收率:83.2%,mp:150.5～155.0℃. 5.3重点工艺控制点 工段 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备 控制点 加料温度 反应液温度 加料速度 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 加料温度 加料速度 反应温度 冷却温度 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 冷却温度 加入碳酸钠溶液 控制项目 反应釜温度 反应液温度 频率 每次 每次 标准 控制在90℃ 控制在90摄氏度 缓慢加入 控制在90℃ 缓慢加入 控制在90℃ 控制在0℃ 室温 8 —20℃ 滴加双氧水速度 每次 反应釜温度 反应液温度 冷却时温度 冷却时温度 PH 反应液温度 9

每次 每次 每次 每次 每次 每次 加入浓硫酸速度 每次 奥美拉唑的制备 保温反应

5.4异常情况处理 异常现象 结晶时出现挂壁现象 反应物没溶解 处理方法 应逐渐冷却 升高温度

5.5注意事项

5.5.1在2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物制备过程中应缓慢加入浓硫酸，并搅拌 5.5.3在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 5.5.4若停电，则停止加料，做一些相应措施，使成品的损失降到最低 5.5.5防止对人体有害的药品吸入而对人体造成伤害 6．中间体、半成品质量标准 6.1中间体的质量标准 中间产品名称 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲硫基】-1H-苯并咪唑 标准编号 检验质量编号 SOP-QA-300-01 SOP-QA-300-02 GZ-SOP-04-2012 GZ-SOP-05-2012 质量指标 Mp:41-42℃ 含量检验法 荧光法 杂质限度 最大日剂量>2克报告限度0.03% 最大日剂量>2克报告限度0.03% 最大日剂量>2克报告限度0.03% 最大日剂量>2克报告限度0.03% 最大日剂量>2克报告限度0.03% 沸点39.8℃ 蒸汽压30.55kpa 熔点-95.1℃ 相对密度1.3266水溶性20G/L自然点640℃ 外观：白色结晶粉末 沸点40℃相对密度1.3266 色谱法 SOP-QA-300-03 SOP-QA-300-04 SOP-QA-300-05 GZ-SOP-06-2012 GZ-SOP-07-2012 GZ-SOP-08-2012 银量法 紫外分光光度法 分光光度法

6.2半成品奥美拉唑的质量标准 项 目 性状 物理外观 熔点 鉴 别 检 澄清度 吸光度 查 标准SOP-QA-400-01 白色至类白色结晶性粉末 156℃ 本品的液相色谱图谱应与对照的图谱一致 加二氯甲烷溶解，应澄清无色 如显色，照紫外-可见分光光度法，在440nm波长处测定吸光度，不得过0.10 10

干燥失重 炽灼残渣 重 金 属 含量测定 减失重量不得过0.5% 不得过0.1% 不得过百万分之二十 取本品约0.2g，精密称定，加乙醇-水（4:1）50ml使溶解，照电位滴定法，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于34.54mg的C17H19N3O3S.

7．技术安全与防火 7.1技术安全

7.1.1车间通道、走廊、操作面、进出门口及消防器材放置处，必须有明显的标志。 7.1.2生产操作人员必须严格按照工艺规程进行操作，确保最终产品的质量保障。 7.1.3严格遵守操作规程，遇到异常情况及时报告车间主任和QA。

7.1.4每道生产工序结束以后，都必须严格清场，不得遗留上一批次的产品、包装物、标签、说明书等物件，完毕后由QA检查签字。

7.1.5对运行中的设备、仪表要随时监控检查，发现问题立即进行检修，不得继续使用。 7.1.6对噪声较大的生产岗位，进行消声、隔声处理，使噪声达到“规范”要求。

7.1.7设备维修需要焊接、动火时，要清除、清洗易燃物品，并采取隔离等安全应急措施 7.1.8严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故 7.1.9压滤时，压力不得超过0.15MPa。 7.1.10离心时，不可随意打开离心机盖。 7.2劳动保护与卫生安全

7.2.1车间生产人员做好个人卫生以及车间环境卫生工作，生产区域内不允许吃零食。 7.2.2定期对生产人员进行体格检查，不符合药品生产要求者，应调离生产岗位、

7.2.3对噪声较大的生产岗位，进行消声、隔声处理，使噪声达到“规范”要求。7.2.4按照规定发放特殊工作必要的营养费和营养品。 7.2.5合理利用“三废”排放。

7.2.6操作人员必须每年体检一次，确保没传染性疾患或带菌者。 7.2.6上班必须穿好工作服、留长发的女同志必须将头发裹入工作帽内。 7.2.7严格按岗位SOP生产 7.3危险化学品一览表 名称 水合肼 理化性质 熔点：-40℃沸点：119℃相对密度：1.03蒸汽压：72.8℃溶解性：与水混溶，不溶于氯仿、乙醚，可溶解于乙醇，无色发烟，微危害性 刺激鼻和呼吸道。此外，尚可出现头晕、恶心和中枢神经系统兴奋。对眼有刺激作用，可致眼的永久性损害，可经皮肤吸收致中毒，也可能发生皮炎 防护措施 呼吸系统防护：可能接触其蒸气或烟雾时，应该佩带防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，佩带自给式呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 防护服：穿工作服(防腐材料制作)。手防护：戴橡皮手套。其它：工作后，淋浴更衣。单独存放被毒物污染的衣服，洗后再11

急救与救治 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，立即用流动清水彻底冲洗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。呼吸困难时给输氧。呼吸停止时，立即进行人工呼

有特殊的氨臭味 用。注意个人清洁卫生 吸。就医。 食入：误服者给饮牛奶或蛋清。立即就医。 灭火方法：雾状水、二氧化碳、干粉、泡沫 皮肤接触：脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。 眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐，用1：5000高锰酸钾或5%硫代硫酸钠溶液洗胃。就医。 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15min，就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15min,就医。吸入：脱离现场至空气新鲜处。如呼吸困难，给输氧，就医。食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清 乙腈 熔点：-45.7℃沸点：81.1℃相对密度0.79蒸汽压2℃与水混溶，溶于醇等多数有机溶剂。无色液体，有刺激性气味 乙腈急性中毒发病较氢氰酸慢，可有数小时 潜伏期。主要症状为衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛；严重者呼吸及循环系统紊乱，呼吸浅、慢而不规则，血压下降，脉搏细而慢，体温下降，阵发性抽搐，昏迷。可有尿频、蛋白尿等。 本品具有刺激性和腐蚀性。直接接触可引起皮肤和眼灼伤。生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎，还可有鼻粘膜溃疡、萎缩及鼻中隔穿孔。长时间接触本品溶液可发生湿疹、皮炎、鸡眼状溃疡和皮肤松驰。接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高。误服可造成消化道灼伤、粘膜糜烂、出血和休克。 吸入本品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明。口服中毒出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、可能接触毒物时，必须佩戴过滤式防毒面具(全面罩)、自给式呼吸器或通风式呼吸器。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。 眼睛防护：呼吸系统防护中已作防护。身体防护：穿胶布防毒衣。手防护：戴橡胶手套。 其它：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作毕，彻底清洗。单独存放被毒物污染的衣服，洗后备用。车间应配备急救设备及药品。 碳酸钠 熔点851密度2.53易溶于水，不溶于乙醇、乙醚等 过氧化氢 溶于水，醇，醚，不溶于苯、石油醚。熔点-2℃相对密度0.41蒸汽压15.3℃ 呼吸系统防护：可能接触其蒸气时，应该佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)。 眼睛防护：呼吸系统防护中已作防护。 身体防护：穿聚乙烯防毒服。 手防护：戴氯丁橡胶手套。 其它：工作12

皮肤接触：脱去被污染的衣着，用大量流动清水冲洗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入：

呕吐、一时性运动和感觉障碍、体温升高等。个别病例出现视力障碍、癫痫样痉挛、轻瘫。 现场严禁吸烟。工作毕，淋浴更衣。注意个人清洁卫生。 迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：饮足量温水，催吐，就医。 皮肤接触：脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐，就医。 丙酮 急性中毒主要表现为对中枢神经系统的麻醉作用，出现乏力、恶心、头痛、头晕、易激动。重者发生呕吐、气急、痉挛，甚至昏迷。对眼、鼻、喉有刺激性。口服后，口唇、咽喉有烧灼感，然后出现口干、呕吐、昏迷、酸中毒和酮症。慢性影响：长期接触该品出现眩晕、灼烧感、咽炎、支气管炎、乏力、易激动等。皮肤长期接触可致皮炎。 呼吸系统防护：空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具(半面罩)。眼睛防护：一般不需要特殊防护，高浓度接触时可戴化学安全防护眼镜。身体防护：穿防静电工作服。手防护：戴橡胶手套。其它：工作现场严禁吸烟。注意个人清洁卫生。避免长期反复接触 硫酸镁 熔点1124溶本品粉尘对粘膜有解度溶于水，刺激作用，长期接乙醇，甘油 触可引起呼吸道炎症。误服有导泻作用，若有肾功能障碍者可致镁中毒，引起胃痛、呕吐、水泻、虚脱、呼吸困难、紫绀等。 呼吸系统防护：空气中粉尘浓度超标时，必须佩带自吸过滤式防尘口罩。紧急事态抢救或撤离时，应该佩带空气呼吸。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。身体防护：穿防毒物渗透工作服。手防护：戴橡胶手套。其他防护：工作场所禁止吸烟、进食和饮水，饭前要洗手。工作完毕，沐浴更衣。保持良好的卫生习惯 可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。必要时佩带防毒面具。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 防护服：穿工作服(防腐材料制作)。 手防护：13

皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐，就医。 皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗15分钟。若有灼伤，就医治疗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或生理甲醇钠 相对密度1.3溶于乙醇，甲醇 本品蒸气、雾或粉尘对呼吸道有强烈刺激和腐蚀性。吸入后，可引起昏睡、中枢抑制和麻醉。对眼有强烈刺激和

腐蚀性，可致失明。皮肤接触可致灼伤。口服腐蚀消化道，引起腹痛、恶心、呕吐；大量口服可致失明和死亡。慢性影响有中枢神经系统抑制作用。 氯仿 二氯甲烷 熔点-96.7℃本品有麻醉作用，微溶于水，溶主要损害中枢神经于乙醇，乙醚 和呼吸系统。人类接触的主要途径是吸入。已经测得，在室内的生产环境中，当使用二氯甲烷作除漆剂时，有高浓度的二氯甲烷存在。一般人群通过周围空气、饮用水和食品的接触，剂量要低得多。据估计，在二氯甲烷的世界产量中，大约80%被释放到大气中去，但是由于该化合物光解的速率很快，使之不可能在大气中蓄积。其初始降解产物为光气和一氧化碳，进而再转变成二氧化碳和盐酸。当二氯甲烷存在于地表水中时，其大部分将蒸发。有氧存在时，则易于生物降解，因而生物蓄积似乎不大可能。但对其在土壤中的行为尚须测定。 戴橡皮手套。 其它：工作后，淋浴更衣。单独存放被毒物污染的衣服，洗后再用。保持良好的卫生习惯。 盐水冲洗至少15分钟。就医。 吸入：脱离现场至空气新鲜处。呼吸困难时给输氧。呼吸停止时，立即进行人工呼吸。就医。 食入：误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。 皮肤接触：脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐，就医。 呼吸系统防护：空气中浓度超标时，应该柚戴直接式防毒面具(半面罩)。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。眼睛防护：必要时，戴化学安全防护眼镜。身体防护：穿防毒物渗透工作服。手防护：戴防化学品手套。其它：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作毕，沐浴更衣。单独存放被污染的衣服，洗后备用。注意个人清洁卫生。 8.综合利用与三废治理

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8.1.综合利用 副产物的名称 氯仿、乙腈，甲醇钠，异丙醇 冷凝水 挂壁的晶体

8.2三废治理 名称 氢氧化钠废液 酸性碱液及废水 硫化氢气体 废弃的包装物 回收容器的残渣 氯仿，乙腈 甲醇钠，异丙醇

9.操作工时与生产周期 工序 搅拌加热 滴加反应 保温反应 减压蒸馏 滴加反应 保温反应 萃取 回流反应 冷却室温 干燥 回流反应 冷冻抽滤 回流反应 冷冻抽滤 保温反应 搅拌 冷冻抽滤 10.劳动组织与岗位定员 班组 管理 岗 位 车间主任 技术员 15

处理方法 回收返回系统套用 冷却后循环利用 回收利用 处理方法 加入盐酸使其成盐或经浓缩结晶法处理 量较少，集中一定量后焚烧处理 用浓碱液吸收处理 按《标识性材料的退库与销毁管理规程》处理 量较少，集中一定量后焚烧处理 将氯仿用水洗涤至中性，分去水层常压蒸馏。氯仿60-62℃馏分，乙腈81-83℃馏分 用分馏塔蒸馏。甲醇钠64-65℃馏分，异丙醇81-83摄氏度馏分 操作工时 1h 2h 16h 0.5h 1.5h 5h 0.5h 3h 0.5h 3h 5h 1h 1h 1h 2h 0.5h 1h 生产周期 合计34.6h 班次 白班 定员人数 1人 1人

统计员 工 艺 员 精制岗位 合成 烘 干 内 包 外 包 检验 合计 化验员 白班 三班倒 三班倒 三班倒 三班倒 白班 10个 1人 1人 2人 1人 1人 1人 1人 11.设备一览表及主要设备生产能力 11.1设备一览表 设备编号 001 002 003 004 005 006 007 008 设备名称 溶 解 罐 钛棒过滤器 结 晶 罐 高 位 槽 离 心 机 真空干燥器 溶 解 罐 蒸馏釜 规格型号、材质 内316L不锈钢，厚5mm，外304 0.5μm 内316L不锈钢，厚5mm，外304，带搅拌 316L不锈钢 SS-800不锈钢 FZG-15 316L，不锈钢 200L带搅拌 316L，不锈钢 数 量 1个 2套 1个 1个 1台 1组 1个 1个 用 途 溶 解 过 滤 结 晶 配 料 甩 滤 烘 药 溶 解 蒸 馏

11.2主要设备生产能力 设备名称 溶 解 罐 钛棒过滤器 结 晶 罐 高 位 槽 离 心 机 真空干燥器 溶 解 罐 岗位 溶 解 过 滤 结 晶 配 料 甩 滤 烘 药 溶 解 装料系数 1 1 1 1 1 1 1 单批作业时间/h 4 0.5 1.5 1 1 3 4 生产能力

12.原材料、能源消耗定额和技术经济指标 12.1能源消耗定额 名称 水 电 气

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单价（元） 消耗量 总计

12.2技术经济指标 名称 指标 12.3原材料消耗定额 原材料

13．物料平衡 原料利用率Y?理论定额 核定定额 分步收率 70%~80% 总收率 85%~92% 合格品 100% 优质品 大于90% 产量+可利用物=不可利用物?100%?85%?Y?92%?

实际投入原料之合1. 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的物料衡算表 投料 物料名称 2,3,5-三甲基吡啶 磷钨酸 双氧水 水合肼 合计 出料 物料名称 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 氮气 氧气 双氧水 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 杂质 合计 2. 2,3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物物料平衡计算 投料 物料名称 2,3,5-三甲基吡啶-N-

含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 17

氧化物 浓硫酸 浓硝酸 合计 出料 物料名称 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 HCl 二氧化氮 氧气 杂质 合计 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 3. 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物物料平衡计算 进料 物料名称 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 甲醇钠 合计 出料 物料名称 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 甲醇钠 合计 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 4.甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯物料平衡计算 进料

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物料名称 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 氯仿 甲磺酸酐 合计 出料 物料名称 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 合计 物料名称 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 甲醇 合计 出料

含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 含量% 折纯量/Kg 分子比 备注 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 实际 含量% 折纯量/Kg 分子比 备注 5. 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑衡算 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 实际 19

物料名称 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 合计 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 6.奥美拉唑的物料平衡计算 进料 物料名称 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 二氯甲苯 合计 出料 物料名称 奥美拉唑 合计 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注 含量% 折纯量/Kg 实际投入量 质量/Kg Kg·mol 体积/m3 理论 分子比 实际 备注

14．附录

14.1物料平衡计算公式

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原料利用率Y?产量+可利用物=不可利用物?100%?85%?Y?92%?

实际投入原料之合转化率XA?反应消耗A的组分的量?100%

投入反应A的组分的量选择性Z=主反应生成量折算成原料量?100%

反应掉原料量压力换算 1atm（标准大气压）=760mmHg=101.3Kp 1Kp=1000Kp 1mmHg=133.322Pa 体积换算 1L=1000ml 1ml=1000ul 时间换算 60秒 = 1分钟 60分钟 = 1小时 24小时 = 1天 7天 = 1星期 365天 = 1年 14.2换算表 质量换算 1吨=1000 千克 1千克=1000克 1千克=1公斤 15．附页 变更日期 2011.11.01

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申请修改的内容和项目 因《中国药典》改版 申 请 者 审批意见

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