无菌原料药车间净化空调系统再验证方案

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文件名称 文件编号 制 定 人 审 核 人 批 准 人 1 概述：

无菌原料药车间净化空调系统再验证方案 YZW-07-601 制定日期 审核日期 批准日期 根据?兽药生产质量管理规范?的要求，我公司无菌原料药车间洁净区按10万级和万级和局部百级进行净化，本验证方案包括了无菌原料药车间净化空调系统的运行确认及性能确认。 2 目的：

确认无菌原料药车间净化空调系统运行后洁净区环境是否能达到10万级标准和万级和局部百级标准，确认系统的各种仪器、仪表经过校正合格，确认系统的各种控制系统功能和性能均能达到要求，确认按操作规程操作，系统能稳定地运行且保证合乎GMP要求。 3 范围：

本验证包括：运行确认、性能确认，主要考察的是HVAC系统净化，调控生产环境的性能，具体说就是验证风量、尘埃粒子数、沉降菌、压差、温度、湿度、噪声、照度等是否能达到规定的指标。 4 职责：

4.1 验证小组成员：生产部、质保部、设备部各部门人员组成。 4.2 职责

生产部：方案初审，提出技术指标，现场指导，书写报告。

质保部：方案审定，实施现场监控；按取样方法取样，并及时检测，收集检测结果，出具检验报告。

设备部：保证设备运转达到工艺要求，方案制定，实施再验证。 5 验证内容：

5.1 确认：本空气净化系统采用组合式空调箱及低速大风道送回风系统，新风与回风混合经初效过滤器、中效过滤器、表冷段、加热段、风机和高效过滤器送至洁净区，气流采用顶送下侧回风。

5.2 验证所用仪器仪表的校验：为保证测量数据的准确可靠，必须对安装在设备及设施

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上的仪器表以及本公司负责进行的监测项目所需仪器仪表进行校验，仪器仪表校验情况记录，见附件1。

5.3 高效过滤器检漏试验：进行高效过滤器检漏试验的目的是通过高效过滤器的泄漏率，发现高效过滤器使用过程中存在的缺陷，以便采取补救措施。具体采用尘埃离子数计数器扫描巡检法，采样头距过滤器约5cm，沿过滤器内边框来回扫描。

5.4 运行确认：HVAC系统的运行确认是要证明HVAC系统各项指标是否符合规定的要求。运行确认的主要内容有各洁净室高效过滤器的风速风量及换气次数、气流流型、温湿度、压差、照度的测定。运行确认所需的文件资料见附件1。 5.5 性能确认

在空气净化正常工作情况下进行洁净区静态各项指标测定，确认洁净区环境是否符合10万级和万级要求。

5.5.1 需检测的项目及标准 5.5.1.1 10万级检测项目及标准

序号 项 目 1 空气净压差差值 洁净级别 10万级洁净室(区) 洁净室(区)与非洁净室（区）的静压差应≥10帕。 相邻不同级别洁净室的静压差应≥5帕。 个/m ≥5μm 粒子数≤20000个/m3 ≥0.5μm粒子数 ≤3500000个/m洁净室内及关键操作点 3 3标 准 标 准 2 尘埃粒子数 标准 监测位置 3 标 准 平均≤3个/皿?90mm·0.5h 沉降菌 监测位置 标 准 温 度 监测位置 标 准 洁净室内 相对湿度30～65% 洁净室内 静态﹤60dB(A) 洁净室内 一般工作室不低于100Lux,主要工作室不低于150Lux,对照度有特殊要求的可增加局部照明 洁净室内 洁净室内及关键操作点 18℃～26℃ 4 5 相对湿度 监测位置 标 准 6 噪 声 监测位置 标 准 7 照度 监测位置 洛阳惠中兽药有限公司

GMP资料 第 3 页 共 20 页 8 换气次数 ≥15次/h 5.5.1.2 万级检测项目及标准

序号 项 目 1 空气净压差差值 洁净级别 万级洁净室(区) 洁净室(区)与非洁净室（区）的静压差应≥10帕。 相邻不同级别洁净室的静压差应≥5帕。 个/m ≥5μm 粒子数≤2000个/m3 ≥0.5μm粒子数 ≤350000个/m洁净室内及关键操作点 3 3标 准 标 准 2 尘埃粒子数 标准 监测位置 3 标 准 平均≤1.5个/皿?90mm·0.5h 沉降菌 监测位置 标 准 温 度 监测位置 标 准 洁净室内 相对湿度30～65% 洁净室内 静态﹤60dB(A) 洁净室内 一般工作室不低于100Lux,主要工作室不低于150Lux,对照度有特殊要求的可增加局部照明 洁净室内 ≥20次/h 洁净室内及关键操作点 18℃～26℃ 4 5 相对湿度 监测位置 标 准 6 噪 声 监测位置 标 准 7 照度 监测位置 8 换气次数 5.5.2 测试方法

5.5.2.1 尘埃粒子数的测定

洁净区清场后开启空调净化系统制净30分钟，用CLJ-3016L型激光尘埃粒子计数器测量尘埃粒子浓度。测量时采用静态测试，HVAC系统至少运行30分钟，开始采样，采样点应在房间内均匀分布，每个房间采样点2个，总采样次数2次，测采样点距地面0.8米处，试验结果和评价见尘埃离子数测试记录及附件2。 5.5.2.1.1 采样点的布置

采样点一般在离地面0.8米高度的水平面上均匀布置； 根据平面面积，可取2个检测点。（如左下图、右下图）

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⊙1 - - -⊙- - -- - -⊙- - - - - - - - - - 1 2 ⊙2 左下图 右下图 5.5.2.1.2 采样点位置及采样次数

采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置，每个采样点次数1次。 5.5.2.1.3 采样注意事项：

A. 在确认洁净室送风量和压差达到要求后，方可进行采样。 B. 布置采样点时，应避开回风口。 C. 采样时，测试人员应在采样口的下风侧

5.5.2.1.4 结果计算：根据尘埃粒子计数器打印结果。 5.5.2.1.5 结果判定：

每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于级别界限，全部采样点的粒子浓度平均值必须低于规定的级别界限。 5.5.2.2 沉降菌的测定

在HVAC系统至少运行30分钟，房间的温湿度及相对压力达到要求后，可进行沉降菌测定。试验结果及评价见沉降菌的监测记录及附件3。 5.5.2.2.1 采样点的布置

用对角线五点法（如对角线五点法图）

4 2 3 1 5

5.5.2.2.2 采样点数目 每个房间为五个取样点。 5.5.2.2.3 采样点位置 A. 采样点地面上 5.5.2.2.4 采样注意事项

A. 沉降菌测试前，被测试洁净室的温湿度达到规定的要求，静压差、换气次数必须控制在规定值内。

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B. 测试前，被测试的洁净室已经消过毒

C. 测试人员必须穿戴和洁净级别的工作服，室内测试人员不得多于2人。 5.5.2.2.5 测试步骤

A. 采样方法:将已制备好的?90mm盛有琼脂培养基的平皿按采样点要求放置，打开培养皿盖，使培养基表面暴露0.5h，再将培养皿盖盖上后倒置。

B. 培养：全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养，在30～35℃培养箱中培养48小时。

C. 菌落计数：用肉眼直接计数。 5.5.2.2.6 注意事项：

A. 测试用具要作灭菌处理，以确保测的可靠性、正确性。 B. 采取一切措施防止人为对样本的污染 C. 对培养基、培养条件及其他参数记录

D. 由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面仔细观察，并用记号笔点计，不要漏计培养皿边缘生长的菌落。

E. 采样前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。 5.5.2.2.7 结果计算：用计数法得出各个培养皿的菌落数。 平均菌落计算公式：平均菌落数M=（M1+M2+Mn）÷n

5.5.2.2.8 用平均菌落数判断洁净空气中的微生物，洁净室的平均菌落数超过评定标准，则必须对区域重进行消毒，然后重新采样两次，测试均须合格。

5.5.2.3 洁净室风压、温度、相对湿度测定：（温度、相对湿度、压差记录及结果评定见附件4、附件5）

5.5.2.3.1 温度、相对湿度测定：净化空调系统运行30分钟后，对温湿度进行测试，测试数据应在合格范围之内。温湿度测试点应放在洁净室有代表性的工作位点或洁净室中心点，用同一校正过的温、湿度计测试各房间的温湿度，以使各数据之间具有可比性。

5.5.2.3.2 净化空调系统运行30分钟后，用压差计测定压差，在安装好的压差表上有直接读数，洁净室与是一般区非洁净室的静压差应大于10帕。

5.5.2.4 风速风量测定：在洁净厂房全面清洁消毒后，开启所有的空调净化设备与空调系统有关的排风机。对整个空调净化系统进行风量平衡，调节各房间送回风的风量大小及各房间的风压，然后进行风速风量的测定，风量测定主要通过风速仪测定送风口的风速，再乘以高效风口的截面积而得，风速应测3点，以取平均值，房间的换气次数为房间

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的送风量除以房间容积，计算方法风口的平均风速V按下式计算：

V1+V2+V3 V= m/s n

其中V1 V2V3 各测定的风速（m/s） N 测定总数（个） 风口风量L计算：

L=3600×F×V(m3/h)

式中F 风口通风面积（m2） 房间换气次数n L1+L2+L3+…Ln

n= 次/h A×H

式中L1L2……Ln为房间各送风口的风量m3/h A—房间面积（m2） H--房间高度（m）

风口实测风量与设计风量之差在设计风量的±15%之内（风速、风量及换气次数测定及评价结果记录于附件6） 5.6 照度、噪声的测定 照度、噪声的测定见附件7 6 验证周期 每年进行一次。 7 再验证报告

报告验证记录，分析处理数据（附件8），写出验证报告。 8 再验证结果评定与结论

验证委员会负责对再验证结果进行综合评审，做出验证结论。 9 附件

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附件1：验证前确认事项表

确认事项 仪器仪表及计量器具确认 尘埃粒子计数器 照度计 温、湿度计 微压差表 风速仪 所需文件确认 HVAC系统设备档案 净化空调系统操作SOP 档案室 现行文件 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 落数测定法SOP 方案培训确认 制剂车间空调净化系统再验证方案 对验证人员进行培训，有符合规定□ 不符合规定□ 培训记录。 注：“√”表示符合规定 “×”表示不符合规定

.

已校验、完好备用 已校验、完好备用 已校验、完好备用 已校验、完好备用 已校验、完好备用 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 符合规定□ 不符合规定□ 事项要求 确认结果 确认人 净化空调系统维护、保养SOP 现行文件 空调系统清洁SOP 洁净室尘埃粒子数和细菌菌现行文件 现行文件

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附件2：车间洁净室尘埃粒子数统计评价表

表一 10万级

测试结果（粒/m3） 房间名称 1 ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm 尘粒最大允许数/m3(静态) ≥0.5μm ≥5μm 3500000 2 ≥5μm 20000 平均 ≥0.5μm ≥5μm 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 验证结果评定 检验人： 复核人：

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表二 万级

测试结果（粒/m3） 房间名称 1 ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm 尘粒最大允许数/m3(静态) ≥0.5μm ≥5μm 350000 2 ≥5μm 2000 平均 ≥0.5μm ≥5μm 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 验证结果评定 检验人： 复核人：

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附件3：车间洁净室沉降菌测量统计评价表

表一 10万级

沉降菌 房间名称 平均≤3个/皿?90mm·0.5h 结论 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 验证结果评定 检验人：

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表二 万级

沉降菌 房间名称 平均≤1.5个/皿?90mm·0.5h 结论 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 验证结果评定 检验人： 复核人：

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附件4：车间洁净室压差测量统计评价表

表一 10万级

测量值 房间名称 1 2 3 平均 规定压差（洁净室与非洁净室之间的静压差应大于10Pa） 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 结论 验证结果评定 检验人： 复核人：

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表二 万级

测量值 房间名称 1 2 3 平均 规定压差（相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa） 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 结论 验证结果评定 检验人： 复核人：

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附件5：洁净车间温度、湿度测量统计评价表

表一 10万级

1 温度℃ 相对 2 相对 温度℃ 湿度 （%） 3 相对 温度℃ 湿度（%） 平均 相对 温度℃ 湿度（18～（30&℃） ～65%） 房间名称 结果 湿度（%） 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 验证结果 评定 检验人：

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表二 万级

1 相对温湿度度℃ （%） 2 相对 温度℃ 湿度（%） 3 相对 温度℃ 湿度（%） 平均 相对 温度℃ 湿度(18～（30&℃) ～65%） 房间名称 结果 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 验证结果 评定 检验人： 复核人：

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附件6：车间洁净室换气次数检测统计评价表

表一 10万级

高效 编号 07-1 07-2 07-3 07-4 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 07-5 07-6 07-7 07-8 07-9 07-10 送风口速度（m/s） 1 2 3 平均 风量 m3/h 总风量m3/h 换气 房间体次数（≥15次积（m3） /h） 房间名称 二更 洁净走廊 器具室 验证结果评定 检验人： 复核人：

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表二 万级

高效 编号 07-11 07-13 07-14 07-15 洁净走廊 07-16 07-17 07-18 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 07-21 07-22 07-23 07-24 07-25 07-26 07-27 07-28 送风口速度（m/s） 1 2 3 平均 风量 m3/h 总风量m3/h 换气 房间体次数（≥20次积（m3） /h） 房间名称 三更 缓冲间 洁净服灭菌室 07-12 验证结果评定 检验人： 复核人：

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附件7：车间洁净室照度、噪声检测统计评价表

表一 10万级

照度（一般工作室不低于100房间名称 勒克斯,主要工作室不低于150勒克斯） 噪声（静态﹤60dB） 结果 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 验证结果评定 检验人： 复核人：

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表二 万级

照度（一般工作室不低于100房间名称 勒克斯,主要工作室不低于150勒克斯） 噪声（静态﹤60dB） 结果 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 验证结果评定 检验人： 复核人：

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附件8：净化空调系统验证参数汇总表 项目 房间名称 二更 洁净走廊 器具室 溶配室 洗瓶室 缓冲间 洁具室 称量室 洗衣间 万级 三更 洁净服灭菌室 缓冲间 洁净走廊 洁具室 结晶室 粉碎室 混合室 内包室 器具室 统计人： 压差 换气 尘埃粒子数m3/h 次数 ≥0.5μm ≥5μm 次/h 沉降菌 温相对 照度 LX 噪声 度℃ 湿度% 复核人：

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