日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则 2012版》

日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则 2012版》

目 录

第1章 序言 第2章 专业用语

第3章 制剂处方变更级别和所需验证试验

1．处方变更级别 2. 所需验证试验 第4章 溶出试验

第5章 溶出曲线相似性及同等性判定 附件

1．f2因子计算公式与溶出试验比较时间点的确定

2．出现溶出滞后现象时、采用延迟时间校正溶出曲线的方法 3. 包衣层对溶出试验影响的评价方法 4．制剂处方变更级别与所需验证试验 第1章 序言

本指导原则是对已批准的口服固体制剂，除有效成分外的成分、分量部分变更后，进行生物等效性试验时的相关规定。主要为保证处方变更前后制剂的生物等效性。临床试验验证了有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂的处方变更，根据变更程度不同，实施不同的试验。

第2章 专业用语

基准处方

已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。

参比制剂

取3批处方变更前的制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。

① 质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。 ② 在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。

试验制剂

处方变更后的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。

缓控释制剂，应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上没有显著性差别，且必须与参比制剂的溶出行为相似。关于溶出行为相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文《仿制药生物等效性试验指导原则》以及2012年2月29日医药审发0229第10号《仿制药生物等效性试验指导原则（2012版）》的第3章，B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。

难溶性药物制剂

遵循仿制药指导原则第3章，A. V. 3. 3)项下规定。

第3章 制剂处方变更级别与所需验证试验 1．制剂处方变更级别

处方变更级别是以基准处方为基准计算出来的。根据表1或表2“辅料添加作用与组分表”检索出相应级别。B级以下的算作B级、大于B级小于C级的算作C级、大于C级小于D级的算作D级、大于D级的算作E级。 以下①-③项，变更级别与表1、表2无关，执行A级变更。 ① 微量成分变更；

② 除治疗窗狭窄药物外，“其他”分类中的成分，其含有率之差在0.5%以内变更时，为保证制剂质量不变而增减填充剂含量的变更；

③ 除治疗窗狭窄药物外，“其他”分类中的成分，以同样添加作用进行1.0%（含有率之差的绝对值之和）以内的变更（例：矫味剂种类变更）。

除治疗窗狭窄的药物外，包衣层质量占素片质量7.0%以下的包衣层变更，遵照附录3，包衣层对溶出没有影响的情况下，则与表2的包衣层变更级别无关，执行B级变更。

制剂的处方变更水准以最大变更为准。对于肠溶制剂，如果具有肠溶机能的基本单位，其直径从不到4mm变更到4mm以上，或是从4mm以上变更到4mm以下，一律执行E级。追加《仿制药生物等效性试验指导原则》第3章，B.Ⅱ.1.的食后给药试验，根据《仿制药生物等效性试验指导原则》第3章A.Ⅱ.2.进行判断。

表1 非包衣制剂处方变更级别规定

辅料添加的作用与组分 崩解剂 淀粉 其他物质 粘合剂 润滑剂·抛光剂 含有率之差(%) B 3.0 1.0 0.50 C 6.0 2.0 1.0 D 9.0 3.0 1.5

硬脂酸盐 其他 助流剂 滑石粉 其他物质 填充剂 其他 （防腐剂、矫味剂、填充剂等）*1) 处方变更后组分含有率之差的绝对值之和 0.25 1.0 1.0 0.10 5.0 1.0 0.50 0.75 2.0 2.0 3.0 3.0 0.20 0.30 10 2.0 15 3.0 5.0 10 15 *1) “其他”分类中的添加剂，计算每种添加作用的含有率之差，确定变更级别。微量记载成分除外。 表2 包衣制剂处方变更级别规定 部分 素片

辅料添加的作用与组分 崩解剂 淀粉 其他物质 粘合剂 润滑剂·抛光剂 硬脂酸盐 其他 助流剂 滑石粉 其他物质 填充剂 其他 （防腐剂、矫味剂、填充剂等）*1)

含有率之差或变化率(%) B 3.0 1.0 0.50 0.25 1.0 1.0 0.10 5.0 1.0 C 6.0 2.0 1.0 0.50 2.0 2.0 0.20 10 2.0 D 9.0 3.0 1.5 0.75 3.0 3.0 0.30 15 3.0

素片处方变更后含有率之差的绝对值之和 5.0 10 15

包衣层*2)

包衣层处方变更后组分含有率之差的绝对值之和*1) 素片单位表面积与包衣层质量比的变化率*3) 5.0 10 15 10 20 30

糖衣层

糖衣层处方变更后组分含有率之差的绝对值之和*1) 素片单位表面积与糖衣层质量比的变化率*3)

5.0 10 15 10 20 30

*1) “其他”分类中的添加剂，计算每种添加作用的含有率之差，确定变更级别。微量记载成分除外。

*2) 包括防水衣层、保护衣层、肠溶衣层、阻滞释放包衣层等，糖衣层以外的任何包衣层。

*3) 素片的表面积根据形状来计算。当无法根据形状来计算时，将素片看作球形，在评价处方变更时，视其比重不变亦可。 2．所需验证试验 A级

参比制剂质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查的，选用该试验条件进行溶出试验（至少测试12单位制剂）；参比制剂质量标准或试验方法中没有拟定溶出度检查的，遵循第4章所述的原则进行溶出试验，根据第5章所列标准判定溶出曲线为同等的，则可将两者看作“生物等效”。

如溶出试验结果显示两者不等效，则需遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验研究。 B级

按照第4章所述的原则进行溶出试验。其中，包衣层对溶出试验没有影响的情况下，如果包衣层处方变更，而且参比制剂在本《指导原则》所规定的任

一溶出试验条件中，平均溶出率不及85%时，可以进行A级规定的试验。根据第5章所列标准判定溶出曲线为同等的，则可将试验制剂与参比制剂看作生物等效。

如溶出试验结果显示两者不等效，则需遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验研究。 C级

普通制剂与肠溶制剂 按照第4章所述的原则进行溶出试验（难溶性药物除外）。根据第5章所列标准判定为同等的，则可将两者看作生物等效。但表3中所示药物制剂（表中为治疗窗狭窄药物），不仅要求在第4章中任何一个溶出试验条件下，试验制剂与参比制剂均要在30分钟内平均溶出率达85%以上，且还要根据第5章中所列标准判定溶出曲线为同等的，才能将两者看作生物等效。如溶出试验结果显示两者不等效，则需遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验研究。

难溶性药物制剂 遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验研究。

缓控释制剂 按照第4章所述的原则进行溶出试验研究（治疗窗狭窄药物除外）。根据第5章所列标准判定溶出曲线为同等的，则将两者看作生物等效。如溶出试验结果显示两者不等效，则需遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验研究。

治疗窗狭窄药物制剂 遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验。 D级

普通制剂 按照第4章所述的原则进行溶出试验（难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂除外）。第4章中任何一个溶出试验条件下，试验制剂与参比制剂均能在30分钟内平均溶出率达85%以上，且根据第5章中所列标准判定溶出曲线为同等的，才能将两者看作生物等效。如溶出试验结果显示两者不等效，则需遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验。

难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂 遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验。 肠溶制剂和缓控释制剂 遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验。 E级 遵循《仿制药生物等效性试验指导原则》进行生物等效性试验。 表3 治疗窗狭窄药物*1) 盐酸阿普林定 炔雌醇 卡马西平 硫酸胍乙啶 氯硝西泮 洋地黄毒苷 地高辛 磺酰基脲类降血糖药物*2) 他克莫司 丙戊酸（钠） 苯巴比妥 扑米酮 甲氨蝶呤 华法林（钠） *1) 1999年以后确认的有效成分，参照上表，判定是否为治疗窗狭窄药物。 *2) 格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特 *3) 茶碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱 盐酸异丙肾上腺 乙琥胺 硫酸奎尼丁 盐酸克林霉素 盐酸可乐定 环孢素 磷酸丙吡胺 唑尼沙胺 茶碱类药物*3) 苯妥英 盐酸哌唑嗪 盐酸普鲁卡因胺 碳酸锂 磺丁噻二唑

第4章 溶出试验

按照《仿制药生物等效性试验指导原则》中第3章A、V以及第3章B. IV项下进行试验。但浆法的转数，不能用75转代替50转。如果在水中药物会吸附在添加剂或溶出杯上，可以用0.2%的氯化钠溶液替代水。对于需添加吐温-80的难溶性药物，其添加浓度应在0.1%以下。如为肠溶制剂，需追加以下溶出试验。使用十二烷基硫酸钠时，药物的溶解度不能高于吐温-80最大浓度时的溶解度。

试验：用0.01mol/L磷酸二氢钠溶液和0.005mol/L枸橼酸溶液调制成pH6.0的溶出介质，体积900ml，桨板法，50转。

第5章 溶出行为同等性判定

对于各溶出试验条件、当满足于下列(1)和(2)中所列标准时，即可判定两者溶出行为同等。但在规定时间内，至少一个试验条件下，普通制剂与肠溶制剂应达到参比制剂平均溶出率的85%；缓控释制剂应达到参比制剂平均溶出率的80%。

“规定时间”是指《仿制药生物等效性试验指导原则》中第3章A、V. 2或第3章B. IV. 2项下规定的试验时间。采用f2因子评价时，比较时间点的确定参照附件1(2)。对于普通制剂与肠溶制剂，如果参比制剂或试验制剂中任何一个出现溶出滞后现象时，可以采用延迟时间对溶出曲线予以校正（附件2），再进行延迟时间后溶出曲线的比较。如果校正溶出曲线，应保证试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差在10分钟以内。

比较时间点未达到15分钟的情况，可以认为比较时间为15分钟，进行溶出行为的评价。如果需要进行滞后时间校正，比较时间点15分钟被认为是校正前时间。

肠溶制剂，在pH1.2的溶出介质中，只需评价既定试验时间（2小时）内的溶出率既可。 （1） 平均溶出率

① 参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时 试验制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，试验制剂与参比制剂两者的平均溶出率差在±10%以内。

② 参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时 对应参比制剂平均溶出率60％和85％附近两个时间点，试验制剂与参比制剂两者的平均溶出率差在±10%范围内；或是f2因子大于50。

③ 参比制剂在30分钟内平均溶出率达不到85%时 只要满足下列任何一个条件，仍可被判定溶出曲线具有同等性。 普通制剂与肠溶制剂

a. 参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，对应参比制剂平均溶出率40％和85％附近两个时间点，试验制剂与参比制剂两者的平均溶出率差在±10%以内；或f2因子大于50。

b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，对应最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率的1/2所对应的时间点，试验制剂与参比制剂两者平均溶出率的差在±8%以内；或f2因子大于55。

c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率的1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在±6%以内；或f2因子大于61。

但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出率低于10%时，则在规定试验时间内，两者平均溶出率差在±6%范围内。 缓控释制剂

a. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达80%以上时，对应参比制剂平均溶出率30％、50％和80％附近的三个时间点，两者平均溶出率的差在±10%以内；或是f2因子大于50。

b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达到80%时，对应最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率的1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±8%以内；或是f2因子大于55。

c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率的1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在±6%以内；或是f2因子大于61。

但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出率低于10%时，则在规定试验时间内，两者平均溶出率差在±6%范围内。 （2） 对于个体溶出行为的规定

在最终比较时间点，试验制剂的个体溶出率应满足以下任何一个标准。 a. 参比制剂的平均溶出率达85%（缓控释制剂达到80%）以上时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率±15%范围的应不多于1个；且不应超出平均溶出率±25%。

b. 参比制剂平均溶出率达50%以上但未达到85%（缓控释制剂达到80%）时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率±12%范围的应不多于1个；且不应超出平均溶出率±20%。

c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率±9%范围的应不多于1个；且不应超出平均溶出率±15%。

附件1 f2因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择 (1)f2因子计算公式：

其中，Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点的个数。 (2)溶出度试验取样时间点的选择

① 参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%（缓控释制剂为80%）以上时,比较15、30和45分钟三个时间点。

② 参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂80%以上）,以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80％）的时间点为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率。

③ 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80%）,以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点。

附件2溶出曲线校正方法

当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。

当参比制剂与试验制剂的溶出有滞后现象时，应扣除参比制剂与试验制剂每条溶出曲线的延迟时间，求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲线相似性的比较。

附件3 包衣层对溶出试验的影响

（1）本指导原则中规定的任何一种溶出实验条件下，参比制剂的平均溶出率达到85%以上时，参比制剂和试验制剂的素片和包衣层按照本指导原则第4章进行溶出试验，如果素片和包衣层按照第5章的判断基准判定溶出行为具有同等性，则包衣层对溶出不构成影响。可以使用与参比制剂和试验制剂相同的制造方法及制造工艺下生产的素片和包衣片。

（2）本指导原则中规定的任何一种溶出实验条件下，参比制剂的平均溶出率未达到85%以上时，使用对乙酰氨基酚等溶解度高的药物作为模版，制作除有效成分外添加剂组成相同的素片，使其在任一溶出条件中均保证85%以上的溶出率。对这种素片分别进行包衣，得到变更前后的模版包衣片。

上面的（1）或（2）中，如果包衣层变更前后的组成比相同，则只需对包衣层较厚的（即，包衣层质量较大的）制剂的素片进行比较试验。也适用于从包衣片变更为非包衣片，或非包衣片变更为包衣片。

③ 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80%）,以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点。

附件2溶出曲线校正方法

当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。

当参比制剂与试验制剂的溶出有滞后现象时，应扣除参比制剂与试验制剂每条溶出曲线的延迟时间，求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲线相似性的比较。

附件3 包衣层对溶出试验的影响

（1）本指导原则中规定的任何一种溶出实验条件下，参比制剂的平均溶出率达到85%以上时，参比制剂和试验制剂的素片和包衣层按照本指导原则第4章进行溶出试验，如果素片和包衣层按照第5章的判断基准判定溶出行为具有同等性，则包衣层对溶出不构成影响。可以使用与参比制剂和试验制剂相同的制造方法及制造工艺下生产的素片和包衣片。

（2）本指导原则中规定的任何一种溶出实验条件下，参比制剂的平均溶出率未达到85%以上时，使用对乙酰氨基酚等溶解度高的药物作为模版，制作除有效成分外添加剂组成相同的素片，使其在任一溶出条件中均保证85%以上的溶出率。对这种素片分别进行包衣，得到变更前后的模版包衣片。

上面的（1）或（2）中，如果包衣层变更前后的组成比相同，则只需对包衣层较厚的（即，包衣层质量较大的）制剂的素片进行比较试验。也适用于从包衣片变更为非包衣片，或非包衣片变更为包衣片。

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