药品监管新理念QbD对药物研发的影响_—QbD在工艺研究中的应用

摘 要

【研究背景】早在2002年，制药工业界认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA 考虑给予工业界一定的灵活性。2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念(QbD)，要求企业在产品的设计和开发阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。

【研究目的】本文研究分析了QbD理念与药物研发的关联性，旨在提高药物研发人员对QbD以及相关的设计空间和过程分析技术的全面理解，这些理念有助于理解重要生产工艺参数, 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量提供坚实保证，真正实现“质量可控，安全有效”的药物研发准则。

【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对QbD这个新理念进行了详细的综述，解析了QbD的发展进程，阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和QbD方法的利弊。

【研究结果】QbD理念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。

【研究结论】应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素,有效地控制生产过程,从而对产品质量提供高度保障。QbD是一个很先进的理念，在其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践QbD对于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。

在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。更长远地看，QbD 将有利于提高我国制药业整体的质量水平。

关键词：QbD，药物研发，ICH，FDA

ii

QbD—ANewconcept of

DrugSupervisionandIt’sInfluenceto

DrugR&D

--Applicationof QbDinthe Research of

Process

JinhengHao(InternationalPharmaceuticalEngineering

Management)Directed byDr. Ziqiang Gu

Abstract

[Background]Uptotheyearof2002,thepharmaceuticalindustrybelievedthattherewasnotenoughflexibilityprovidedbyFDAduringthemanufacturingprocess.However,FDAisseriouslyconsideringhowtoprovidethatflexibilitytothepharmaceuticalindustrywithoutcompromisethequalityofdrugproducts.In2003,the

U.S.FDAinitiatedanewconceptionofQualitybyDesign(QbD),advocatingdrugmanufacturers to applythat conceptinto theirdrugdevelopmentand manufacturingandimprove the qualityoftheirproduct.

[Purpose]ThecorrelationbetweenQbDanddrugR&Disanalyzed.ItisourintentiontounderstandingtheimportanceofQbDaswellasdesignspaceandprocessanalyticaltechnologyduringthedrugdevelopment.ByapplyingQbDconcept,wecanidentifythecritical parametersand understand themanufacturingprocessto achievethestateof“Makesafe andeffective drugwith adequate qualitycontrols”.

[Method]InthepaperwecombineliteratureresearchwithanalysisandcomprehensivelydiscussQbD’sconception,andit’spracticebothathomeandabroad.ItshowsthathowtoapplyQbDintheprocessofresearchbasedonanexample.Furthermore,advantagesanddisadvantagesoftraditionalmethodandQbDmethodareanalysedcontrastly.

[Result]TheapplicationofQbDconceptinourcompanybringsthequalityconceptintoresearchanddevelopmentstage,andalsoestablishesacorrelationfromearlystagedrugdesignandresearchtomanufacturing.Itshouldprovidepositiveimpact and referencesfor domesticdrugresearchers regardingthequalityconcept.

[Conclusion]ThegoaltoimplementQbDconceptistounderstandandcontrolthemanufacturingprocessandconsistentlyproducedrugproductswithhighquality.QbDisaveryadvancedconceptwhichwillplayanimportantroleindrugmanufacturing.Nevertheless,

itneedsgreatamountofinvestment.Itwillbeagreatchallengefor

ChinesePharmaceutical industryto practice QbD.

WiththepowerfulpromoteofICHandFDA,itispredictablethatinthenearfuture,QbDwillplayincreasinglyimportantrolesinthefieldsofinternationaldrugregistrationforinternationalmarket.Inlong-

term,ChinesepharmaceuticalindustrywillbenefitfromimplementQbDconceptregardingimproving thequalityoftheirdrugproducts.

Key words: QbD;drugR&D;ICH;FDA

目 录

第一章导论 .................................................................................................. 1

1.1QbD起源 ................................................... 1

1.2QbD方法的要素 ............................................... 2

1.3设计空间 .................................................... 5

1.4控制策略 .................................................... 7

1.5传统和QbD方法的比较 ........................................ 9

1.6本论文研究的主要意义 ....................................... 10

第二章QbD理念对中国药企的影响 ...................................................... 12

2.1我国药物研发所处的当前环境 ................................. 12

2.2药品研发质控模式的变迁 ..................................... 13

2.3QbD--药品监管新理念 ......................................... 15

2.4QbD是我国制药业追赶国际水平的重要机会 ...................... 18

第三章QbD理念在药物研发中的应用 .................................................. 20

3.1QbD理念在药物研发中的初步实施 .............................. 20

3.2QbD理念在药品研发和生产质量控制过程中的应用 ................ 24

3.3QbD理念在国内外药企中的实施 ................................ 27

3.4QbD理念的应用实例 .......................................... 30

第四章结论 .............................................. 40

参考文献 .................................................................................................... 41

附录 ............................................................................................................ 42

致谢 ............................................................................................................ 43

第一章导论

药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制范围提供科学的依据。

药物开发研究过程中所获得的信息是风险评估的基础。质量是通过设计建立起来的，而不是通过对产品的检测得来的，认识这一点是很重要的。开发过程中的配方和生产工艺的变更应当被看成是获得更多额外知识的机会，以进一步支持设计空间的建立。包括从失败实验中获得的知识也是有用的，也可以用于支持所选择的产品及其生产工艺。

ICH于2005 年草拟了特定的关于如何进行产品开发的指导文件

（ICHQ8），Q8 指导文件同时引入了质量源于设计概念，这是近年来以美国FDA 为代表提出的国际药品生产质量治理的新方向，它强调通过设计提高产品质量，实现药品生产企业、监管机构和患者的三方共赢。

QbD是质量源于设计（QualitybyDesign）的简称，强调通过设计来提高产品的质量。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方,生产工艺和控制范围。

1.1QbD起源

2002 年之前，FDA（美国食品药品监督管理局）的监管制度过于死板，使得制药企业在生产过程中失去了一定的自由度来改进其生产工艺。于是FDA考虑给予工业界一定的生产灵活性来改进其生产工艺和提高产品质量。但工业界拥有一定灵活性的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源，掌握关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA 共享，以增

加FDA 的信心[1]。

为了协调各方面的矛盾，增加业界内部的透明度，一种全新的监管理念应运而生，它有利于促进企业对产品、工艺深入了解，从而更好的控制药品的质量，有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。

1.2QbD方法的要素

1.2.1制定质量目标产品概要

质量目标产品是能保证安全性和疗效的药物制剂的质量特征，包括以下几个方面的内容：

（1）预定用途、给药途径、剂型、运送系统

（2）剂量

（3）包装容器系统

（4）释放或运送和影响PK的属性

（5）质量标准(纯度、稳定性、溶出度、无菌性等)

ISO 9000系列标准对质量目标的确定提出了以下要求：

（1）质量目标应与质量方针相一致质量目标的建立是最高管理者的职责，质量目标应与质量方针相一致，应在

质量方针的基础上建立，在质量方针给定的框架内展开。

（2）质量目标应分层展开

2000版ISO 9001标准要求“最高管理者应确保在组织相关职能和各层次上建立质量目标”。这种要求并不意味着质量目标必须层层展开，一直到人。展开的程度，以质量体系达到受控为准。质量目标的展开，最终是为实现组织总的质量目标，在展开时应注意各部门之间的配合和协调。

（3）质量目标应能实现无论是组织的总目标还是各层次的分目标，质量目标的建立不应过高，必须

是能够实现的，有可操作性的，为了掌握质量目标是否实现，组织的每次管理评审都对质量体系的适宜性、充分性、有效性和效率进行评价，以确保是否满足达到规定的目标所进行的活动。

（4）质量目标应具有可测性

所谓可测的，一个是定量测量，另一个是定性测量，定量测量采用数据测量，而定性测量采用“好、较好、一般、差”等词测量。

（5）质量目标应由全员实施加以实现制定的总目标要经过全员培训，深入人心。相关职能和层次的员工都应熟知

本层次的分目标，把质量目标转化为各自的工作任务，只有人人实现自己的工作目标，才能保证总目标的最终实现。

质量目标应随着组织的产品变化、市场变化、产品质量的提高而不断改进，使组织的目标能促进质量体系不断改进，产品质量不断提高，顾客满意。

1.2.2鉴别关键质量属性

关键质量属性（CQA）是为确保预期的产品质量，应在合适限度、范围或分布内的某种物理、化学、生物或微生物学性质。包括原料药、辅料、中间体和药物制剂。

固体口服剂型的典型关键质量属性是那些影响产品纯度、效能、稳定性和药物释放的方面。其它给药系统的关键质量属性可以再增加些产品的特殊方面，比如吸入剂的空气动力性质，非肠道用药的无菌性，透皮贴剂的粘附力。对于药用活性成分或中间体，关键质量属性可以再包括那些会影响下游工艺能力的性质

（如：粒径分布、松密度等）。药物关键质量属性用于指导产品和工艺开

发。可根据目标产品概况和/或先前

知识确定潜在的药物关键质量属性。当配方和生产工艺选定后及当产品知识和工艺理解提高后，可以调整潜在药物关键质量属性清单。可运用质量风险管理以对潜在药物关键质量属性进行优先性排序以供后续评估。可通过反复的质量风险管理过程和评估属性变化能对药物质量产品影响的程度的实验来确定相关的药物关键质量属性。

1.2.3 开发产品和生产工艺设计

开发产品是指企业已经完成全部开发建设过程，并已验收合格，符合国家建设标准和设计要求，可以按照合同规定的条件移交订购单位，或者作为对外销售、出租的产品，包括土地(建设场地)、房屋、配套设施和代建工程。

生产技术工艺设计应该具有坚实的、可靠的科学基础，并且要被制药领域所公认，而不是用数据多少来衡量。工艺也要有实践性，对于工艺选择和工艺参数的设置等可以通过系列的实验和控制操作手段来完成。既要根据生产条件而设计，又要符合cGMP的要求。

工艺设计要以剂型为基础，既要适合不同的剂型生产需要，又要具有科学性。每种处方都有其独特之处，要针对药品的特点来设计生产工艺。对生产工艺要具有选择性，并且要优化。从生产的设备选择到生产工艺技术程序开发，都是通过生产工艺开发试验来完成的，比如：对不同的产量、不同生产条件所选择设备的研究。通过程序的优化，选择并开展对生产程序的控制和验证，同时，也要注意微生物对药品的影响。这些研究也是对开发药品的规范提供了实践依据，从而对药品的质量达到了控制目的。为药品将来的商业化生产提供了可靠的保证。

为了给将来的生产工艺技术以灵活性、优化性，工艺技术开发要有系统的量的概念，以便于在生产过程中对重要的生产参数以检验和跟踪。搜集每道工序的开发试验数据对掌握主要的生产控制环节是非常有用的工具。为了控制所有的生产环节以保证具有量的控制，从而使工艺技术控制可以不断地调整和优化。所有的这一切控制过程，都是为了进一步风险预测和风险降低来为将来的商业化生产管理做准备。

1.2.4鉴别关键工艺参数

关键工艺参数Criticalprocessparameter(CPP)：指该工艺参数的波动对CQA

有影响，因此应当被监测或控制以确保产品符合预定质量标准。如果一个工

艺参数的变异性会对关键质量属性产生影响，那么就应对其进行

监测或控制以确保此工艺生产出预期质量的产品。

1.2.5定义设计空间

设计空间是已被证明可以保证质量的输入变数（如原料）和工艺参数的多维结合及相互作用。所谓设计空间是指如何建立合理的工艺参数和质量、标准参数。

在设计空间内运行通常不被认为是变更。超出了设计空间就会被看作是变更，通常会需要启动规定的事后批准变更程序。设计空间由申请人提议，通过规定的评估和批准程序生效。合理的设计空间并通过一定的验证可减少或简化药品批准后的变更程序。

1.2.6控制策略

所谓控制策略，是指对系统中的某个状态变量实施控制、进行决策时，从全局和长期来看所遵循的规律。它包括控制信息源、控制策略函数的形式和调节强度3大部分。它是源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准和监控与控制的关联方法与频次相关的参数和属性。

1.2.7生命周期管理

生命周期指一个产品从最初的开发，经过市场周期，直至产品废止所经历的所有阶段。而产品生命周期管理（ProductLife-Cycle Management，PLM）PLM，就是指从人们对产品的需求开始，到产品淘汰报废的全部生命历程。

1.3设计空间

国际协议会Q8指导文件在引入QbD的同时引入了设计空间的理念，这是一种新的概念。所谓设计空间是指如何建立合理的生产工艺参数和质量标准参数，图1-1 演示了设计空间所涵盖的范围。如图1-1 所示，某种产品的配方及其生产工艺指标可以在设计空间内变化。

延伸标准参

数

设计空

间

图1-1设计空间的涵盖范围设计空间的定义：

已被证明可以保证质量的输入变数（如原料）和工艺参数

的多维结合及相互作用。在设计空间内运行通常不被认为是变更。超出了设计空间就会被看作是变更，通常会需要启动规定的药品批准后变更程序。设计空间由申请人提议，提供一定的数据,通过规定的评估和批准程序生效。在保持其他参数恒定时，某一工艺参数只要在一特定操作范围内，应生产出满足相关质量标准的产品。

相对于以前的GMP中僵化的规定，在QbD中，设计空间是一个重要的概念。设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识空间的风险分析与试验设计并通过验证而取得的。设计空间的好处在于提供一定的操作范围，在这个范围内，材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化，因此，在设计空间范围内改变操作无需申报，如设计空间与生产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。

设计空间所涵盖的标准参数范围应该包括核心标准参数区域和延伸标准参数区域[2]。核心标准参数区域是指产品的基本标准参数，对于新药产品主要在产品开发初始阶段建立起来的，而对于仿制药则是根据药典或专利药标准制定的。那么，延伸标准参数就是在核心标准参数基础上根据产品配方的组成，生产工艺等因素建立起来的。该指导文件容许企业在有确定

数据支持的情况下适当延伸产品

的标准参数。例如某一产品含有树胶，树胶有多种类型。在选定了某种类型的树胶后，仍应当对这种类型的树胶进行批号重复性的实验。比如，在确定产品黏稠度时应当配制采用具有不同批号的树胶的配方来测定产品的黏稠度。这是由于树胶的生产要通过细菌发酵过程，所以很难控制树胶的重现性，即不同批号的树胶产品其黏稠度可能有几倍的差异。此外，在生产过程中，搅拌时间，速度，湿度等也会影响到产品的黏稠度，进而影响到产品的质量。所以在开展和制定生产工艺验证过程中，按设计空间理念就应该验证所相关的标准参数，比如不同搅拌时间，速度，湿度等对产品黏稠度的影响，同时还应采用至少2到3个含有不同批号数据的配方用于生产工艺的验证，而不应该只选择同一批号树胶重复3个配方。

传统的生产工艺验

证只选用3个批号的产

品，据此所制定的标准参

数涵盖面较窄，如需改

设计空间理念强调在生产

工艺验证过程中，要将若干可

能影响产品质量的不同变量考虑

在内，为制定较为宽松的标准参

数提供科学依据。在此范围内的

任何变化无需药审部门重新批

准。

图1-2设计空间理念的应用

1.4控制策略

控制策略是源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运条件，过程控制，成品质量标准和监控与控制的关联方法与频次相关

的参数和属性。

控制策略主要包括两方面的内容，为实时放行检验和工艺分析技术（PAT）。实时放行检验是基于物料属性经过测评的工艺数据和工艺控制，评价和确保生产过程和/或成品的质量的能力。工艺分析技术作为一个系统，主要用于设计、分析

和控制生产，其方法在于实时检验（即在加工期内）原料、过程中物料和工艺的关键质量和表现性能属性，目的是确保成品质量。其手段主要有NIR,Raman, FTIR, FBRM。

PAT在应用上的优点：①更大规模的抽样②快速反应时间③有限的或无样品制备，而且是非破坏性的④实时检验工艺性能，使得工艺过程中中间体或成品的实时质量保证成为可能。在线测试结果有助于工艺的调整，因此即使原料或其他方面发生了变化也同样能确保产品的质量。PAT的应用确保了整个批次产品质量，同时能够防止报废批次和再加工，并减少生产周期时间。若QbD/PAT &RTR成功，可减少成品检验，如图1-3所示。表1-1归纳了原料药生产中PAT的一些应用。

图1-3 QbD/PAT &RTR

表1-1原料药生产中PAT的一

些应用

颗粒多形性

√

√

√

1 2

续表1-1

1.5传统和QbD方法的比较

传统方法的主要特征是以经验为基础的，而且通常为一次一个变量的进行考察，而QbD方法则为系统性的方法(DOE,Design of Experiment is oftenusedusingQbD)可同时进行多变量试验并在设计空间范围内考察。传统方法工艺相对较为固定，往往只基于初始全规模批次的验证，关注最优化和重现性，而QbD方法不拘一格，在设计空间内可调整，关注控制策略和稳健性，应用统计学对工艺进行控制。前者处于离线分析状态，仅通过终端检验确认药品质量，后者则运用

PAT 技术，实时追踪工艺操作以观察其趋势，具备实时放行检验能力，从而减少了成品检验的可能性。总之，运用QbD方法能有效的控制终产品的质量，同时降低了操作成本，提高了研发效率。两种方法详细的对比分析见表1-2。

表1-2传统和QbD方法对照

续表1-2

1.6本论文研究的主要意义

本文主要针对当前FDA推崇的新理念—QbD进行了详细的综述，从QbD概念的提出到发展历程，以及在国际药企的运用实施过程中出现的问题进行了剖析和说明。QbD是21世纪发展起来的质量管理理念，目前该理念已经在中国制药企业中开始普及，尤其是在由北京大学药物信息与工程研究中心、中国医药国际交流中心与中国外商投资企业协会药品研制开发行业委员会共同举办的“2007质量源于设计（QbD）研讨会”的召开，更加深了药物研发人员对QbD的理解和重视。

文中也提出了QbD要付诸实施，存在许多挑战，主要是因为QbD理念和我国药企的监管模式存在着不协调，如何解决呢？解决的途径就是从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数

选择、物料控制等各

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