β-内酰胺类抗生素复方制剂分析与应用

β-内酰胺类抗生素复方制剂分析与应用 发表日期：2006-11-24 本页面已被访问：27次 赵志刚 等 β-内酰胺类抗生素是抗感染效果很好的一类抗菌药物。但目前细菌对这类药物的耐药性已成为一个严重的问题。细菌耐药机制之一是细菌通过产酶来破坏β内酰胺环，使抗生素失去活性。细菌对β-内酰胺类药物耐药机制主要有：①产生灭活酶，使抗菌药物在作用于菌体前即被破坏。②抗生素的渗透障碍，由于细菌细胞壁的障碍或细菌胞浆膜通透性的改变，使药物不能进入菌体内。③作用靶位的改变或新靶位的产生，细菌青霉素结合蛋白的构象变化，使其与抗菌药的结合力降低。④作用靶位的过度表达。⑤主动外排系统，细菌产生主动外排机制，增加抗生素从细菌体内向体外的主动排出。[1][2]其中第一种机制是耐药菌株扩散的主要原因。解决耐药问题的方法之一是开发β-内酰胺酶抑制剂，通过酶抑制剂灭活β-内酰胺酶，保护β内酰胺环，从而使这些抗生素发挥它们原有的抗菌作用。体外试验结果证明，BRL4271效果最明显，他唑巴坦、克拉维酸钾第二，舒巴坦作用最弱。这些酶抑制剂必须与抗生素合用才能更好发挥作用，因此国内外许多药厂生产出一批复方制剂用于临床研究开发部门参考。 [3][4]，现将这些抗菌复方制剂处方进行分析，供临床和药品1．含有酶抑制剂的复方制剂 1．1含有舒巴坦的复方制剂（见表1）[4] 表1.含有舒巴坦的复方制剂处方组成 处方组成 氨苄西林/舒巴坦 阿莫西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 头孢曲松/舒巴坦 头孢噻肟/舒巴坦 复方制剂举例 舒氨新注射剂等 威奇达注射剂等 舒普深注射剂等 新菌必治注射剂等 新菌治注射剂等 哌拉西林/舒巴坦

特灭注射剂等

1．1．1氨苄西林/舒巴坦。其抗菌谱与氨苄西林相同，但由于舒巴坦的存在，对耐药菌株产生的β-内酰胺酶有较强的抑制作用。因此对氨苄西林有耐药性的菌株，本品也有较好的作用。氨苄西林与舒巴坦在体内的药动学过程平行，有利于二药在体内更好地发挥协同抗菌作用，由于本品中的舒巴坦穿透细胞膜的作用较弱，因此本品对产胞外酶的金葡菌作用较好。使用时注意：①青霉素过敏者禁用。②用药前应进行青霉素皮试。③舒氨新粉针剂为0.75g（氨苄西林钠0.5g+舒巴坦钠0.25g）,舒他西林口服片剂为187.5mg、375mg。④氨苄西林的一些不良反应可在本品中出现。⑤接受别嘌醇或双硫仑的病人，不宜使用本品。⑥单核细胞增多症者，联用氨苄西林易患皮疹。

1．1．2阿莫西林/舒巴坦。为复方片剂或注射剂。片剂每片500mg（含阿莫西林250 mg，舒巴坦250 mg）。注射剂每支750 mg（含阿莫西林500 mg，舒巴坦250 mg）。舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，可迅速穿过细菌细胞壁，并不可逆地破坏β-内酰胺酶，因而保持阿莫西林对细菌的敏感性，而有效地杀灭细菌。口服500 mg后，Tmax约90min，肌内注射750 mg后，Tmax约45min。本品主要由尿排出。使用时注意：①对青霉素类过敏者禁用，孕妇及哺乳期妇女不推荐使用。②过量中毒时可血液透析除去。③肌内注射或静脉注射时至少用3.5ml注射用水溶解一瓶药粉，溶液配制后必须在60min内用完，超过此时间溶液应弃去。④静脉注射时应根据不同的稀释液配制。溶液中药物最高浓度和药液最长放置时间见表2。

表2.不同溶剂溶解时溶液中药物最高浓度和药液最长放置时间

[3]

最高配制浓度

溶 剂

/mg?L

注射用水

-1

最长放置时间/h

25℃ 4℃ 8

48

45

0.9%氯化钠注射液 45

8

林格注射液 45

48

5%葡萄糖注射液 30

8

乳酸钠注射液 45 24

5%葡萄糖氯化钠注射液 3

2

4

8

8

4 ―

1．1．3头孢哌酮/舒巴坦。主要成分为头孢哌酮钠及舒巴坦钠。头孢哌酮为三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。舒巴坦除对淋球菌和不动杆菌属有抗菌活性外，不具有其他抗菌活性，但对由耐药菌株产生的各种β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，可增强头孢哌酮抗拒多种β-内酰胺酶降解的能力，起到对头孢哌酮明显的增效作用。使用时注意：①对本品任何成分过敏者禁用。②使用前应做皮肤过敏试验。③孕妇、哺乳期妇女慎用本品。④应避免开始就用乳酸林格液或2%利多卡因溶液配制注射液，因混合后可引起配伍禁忌。⑤不可与氨基糖苷类注射液直接混合，因存在物理性配伍禁忌。⑥曾有个别患者使用头孢哌酮引起维生素K缺乏。⑦在使用头孢哌酮期间及停药5天内禁酒及含有酒精的饮料。⑧在较长治疗期间宜定期检查肝、肾和造血系统的功能。⑨由于本品的广谱抗菌活性，单独使用本品已足以治疗大多数感染，必要时也可与其他抗生素联合使用，如与氨基糖苷类一起应用，应在治疗中监测患者的肾功能。

1．1．4头孢曲松/舒巴坦。头孢曲松为第三代头孢菌素，有广谱抗菌作用，对许多G 和G

—

+[3]

菌有效，舒巴坦为酶抑制剂，能抑制耐药阴性杆菌产生的β-内酰胺酶，确保头孢曲松的抗药

作用。本品对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌及耐第一代头孢菌素并耐青霉素的金葡菌也有良好地抗菌作用。使用时注意：①头孢曲松可透过胎盘进入乳汁，孕妇和哺乳期妇女应慎用本品。②新生儿有黄疸症状者不宜使用本品。③老年患者，除虚弱、营养不良和肾功能衰退者外，一般不需调整剂量。④轻度至中度肝肾功能不全者可不用调整剂量，重度患者根据监测结果调整剂量。⑤对一种头孢菌素或对青霉素过敏者，也可能对本品过敏，应注意。⑥以硫酸铜法检验尿糖可能得到假阳性反应（葡萄糖酶法不受干扰）。

1．1．5头孢噻肟/舒巴坦。头孢噻肟为半合成三代头孢菌素，对革兰阳性菌的作用与一代头孢菌素近似或较弱，对革兰阴性菌有较强的抗菌效能。对链球菌（肠球菌除外）抗菌作用较强。本品肠道不吸收。肌注1g，0.5h血药浓度达峰。体内分布面较广，胆汁中浓度较高，不易透过

正常脑膜，但脑膜有炎症时可增加透入量，使脑脊液中达到有效浓度。其代谢物及一些原形物由尿液排出，尿中药物浓度较高。舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，可抑制β-内酰胺酶对青霉素、头孢菌素类的破坏。同时对奈瑟菌（淋球菌，脑膜炎球菌）有良好作用。4.8μg/ml对酶的抑制率达100%。头孢噻肟与舒巴坦以1:1配制复方制剂取得良好的效果，其有效率为86%，其细菌学清除率为82%，不良反应发生率为10%，主要为消化道症状及轻度ALT升高。本品可致过敏反应，对青霉素过敏者慎用。

1．2含有克拉维酸钾（棒酸）复方制剂（见表3）

表3.含有克拉维酸钾的复方制剂处方组成

处方组成 阿莫西林/克拉维酸钾 替卡西林/克拉维酸钾

[3]

复方制剂举例 安灭菌注射剂等 特美汀注射剂等

1．2．1阿莫西林/克拉维酸钾。为阿莫西林（羟氨苄青霉素）与克拉维酸钾的复方制剂。通过克拉维酸抑制细菌产生的β-内酰胺酶，保护阿莫西林免于被酶破坏而发挥抗菌作用，因而增大了阿莫西林的抗菌效力。本品对氨苄西林及阿莫西林的耐药菌有强大的杀菌作用。敏感的致病菌有：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、粪球菌、流感杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和厌氧脆弱拟杆菌等。使用时注意：①本品不宜肌肉注射。②青霉素过敏者禁用。使用前需做青霉素皮肤过敏试验。③溶解后的本品应立即给药，任何剩余液应废弃不用，不应冷冻保存。④本品在含有葡萄糖，葡聚糖或碳酸氢盐的溶液中会降低其稳定性，故本品溶液不可和含有上述物质的溶液混合。⑤本品溶液在体外不可和血液制品、含蛋白质的液体混合，也不可和静脉脂肪乳液混合。⑥如果本品和氨基糖苷类抗生素合并使用，它们不可在同瓶混合，因为本品会使后者丧失活性。⑦孕妇不宜使用。⑧严重肝功能障碍患者慎用。⑨中度或重度肾功能障碍的病人应用本品应调整剂量。

1．2．2替卡西林钠/克拉维酸钾。替卡西林对一些G 需氧病原菌有抗菌作用，但不耐酶。克拉维酸钾是β-内酰胺酶抑制剂，对多数细菌的β-内酰胺酶有抑制作用，因而阻断了酶对青霉素类的水解，并扩大和加强了青霉素类的抗菌范围和活性。使用时注意：①对β-内酰胺类抗菌素（如青霉素、头孢菌素）过敏者禁用。在使用本品前应进行青霉素皮肤过敏试验。②孕妇禁用。③肝功能严重受损的病人慎用本品。④对中、重度肾功能不全的病人需调整用药。⑤极少数患者使用大剂量替卡西林后凝血功能异常，发生出血现象。多出现于肾功能不全患者，除非医生认为无其它药物可以取代，否则应予及时停药和适当治疗。⑥由于本品是含钠制剂，对限钠饮食的病人应将本品的含钠量计入摄钠总量。

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1．3含有三唑巴坦的复方制剂（见表4）

表4.含有三唑巴坦的复方制剂处方组成

处方组成 哌拉西林/三唑巴坦

复方抗菌制剂举例 特治星注射剂等

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哌拉西林/三唑巴坦。哌拉西林为抗假单胞菌青霉素，主要抗菌谱包括G 菌和某些厌氧菌。三唑巴坦为酶抑制剂，可阻碍细菌产生的β-内酰胺酶对哌拉西林的破坏，适用于产酶菌株所引起的感染。使用时注意：①本品可致过敏性休克，用前应进行青霉素皮试。②治疗期间，患者若出现腹泻，应考虑是否是伪膜性肠炎发生。若诊断确立，应采取相应的措施。③本品含钠，需要控制盐摄入量的患者使用本品时，应定期检查血清电解质水平，对于同时接受细胞毒药物或利尿剂治疗的患者，要警惕发生低血钾的可能。④孕妇、哺乳期妇女慎用。⑤定期检查造血功能，特别是对疗程长于21d的患者。⑥本品不能与其他药物在注射器或瓶中混合，若需与其他抗生素合用，必须分开给予。⑦含乳酸钠和碳酸氢钠的溶液不可与本品配伍。⑧肾功能不全患者应调整给药剂量。

1．4含有特异性酶抑制剂（西司他丁）的复方制剂（见表5）

表5.含有特异性酶抑制剂（西司他丁）的复方制剂处方组成

处方组成 亚胺培南/西司他丁钠

复方抗菌制剂举例 泰能注射剂

亚胺培南/西司他丁钠。为亚胺培南和西司他丁钠的等量化合物。亚胺培南是一广谱碳青霉烯环的硫霉素类抗生素。通过抑制细菌细胞壁的合成而杀灭G菌G菌及厌氧菌。由于亚胺培南可在肾内被肾肽酶破坏，故制剂中加入了西司他丁钠。它是一种特异酶抑制剂，可阻断亚胺培南在肾内的代谢，以保证药物的有效性。本品对细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性强，抗菌广谱，小于8μg/ml的浓度几乎可杀灭所有的临床常见致病菌，对大多数致病菌的MIC90小于1μg/ml。静脉注射本品1g，Cmax为65μg/ml，有效抗菌浓度可维待4-6h，半衰期为1h，主要经肾排出，24h尿中排出给药量的70%。使用时注意：①对本品任一组分过敏者禁用，开始用本品前，应仔细询问以前对青霉素、头孢菌素、其他β-内酰胺类抗生素以及其他变态反应原的过敏反应史，若对本品有过敏反应，应立即停药，并做处理。②孕妇及哺乳期妇女慎用，婴儿及肾功能不全的儿科病人不宜使用。③有癫痫病的患者亦应慎重使用。④超剂量使用本品可能出现神经系统毒性

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