MMP―2,MMP―9与肿瘤的侵袭和转移

摘要：

恶性肿瘤的一个重要生物学特征是能浸润和转移到其他组织并增殖，形成新的侵袭转移瘤。细胞外基质和基底膜的降解是肿瘤侵袭和转移的关键环节。基质金属蛋白酶是目前已知能降解细胞外基质的唯一酶类。另外，基质金属蛋白酶还参与了原发肿瘤的形成及新生血管的生成、肿瘤细胞生长和凋亡等生理过程。本文将对基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的生物学性质及其与恶性肿瘤侵袭和转移的关系进行综述，旨在为探索肿瘤诊断和治疗的新方法提供依据。

关键词：基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；肿瘤侵袭；肿瘤转移 【中图分类号】

r365 【文献标识码】b 【文章编号】1002-3763（2014）07-0043-01 1 mmps的基本简介

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，mmps）是一组能够降解细胞外基质（extracellular matrix，ecm）的锌离子（zn2+）依赖型内肽酶。在恶性肿瘤内，mmps主要由间质细胞以无活性酶原的形式分泌。活化后mmps可通过影响细胞内信号来介导细胞对宿主ecm的降解、控制肿瘤新生血管生成、调节细胞黏附和运动以及调控肿瘤细胞的生长，直接或间接参与多种生理及病理过程。

自1964年第一个基质金属蛋白酶mmp-1发现以来，mmps家族成员已增至26个，且结构上具有同源性。一般由3个基本功能调节区域组成：结构高度保守的zn2+结合域、若干残基组成的催化区及血红素蛋白序列相似的c端片段。后两者间连接一个富含脯氨酸的铰链区，n端还有一个作为酶原激活过程中外源酶的剪切位点的前肽区。根据mmps一级结构的特异性，可将其分为6大类：①最简单的mmps：mmp-7及mmp-26。 ②间质胶原酶或溶解素：mmp-1、mmp-3、mmp-8、mmp-10、mmp-12、mmp-13、mmp-18和mmp-19等。③明胶酶类/iv型胶原酶：mmp-2 （明胶酶a） 和mmp-9（明胶酶b）1。 ④mmp-11：在前肽区和催化区间含有rxkr序列的插入区，可形成独特的细胞内激活机制。⑤膜型基质金属蛋白酶：即mt-mmps，在羧基端有跨膜功能区，包括mmp-14、mmp-15、mmp-16和mmp-17等。⑥新型特殊mmps：cammp/mmp-23。 2 mmps的调节

mmps 的表达和活性的调控由多种因素协同起作用，这种精确的调控机制是ecm降解和重构的生理基础，一旦调节失控则会诱发原发肿瘤的形成和肿瘤细胞侵袭、转移等病理过程。因此，认识及研究mmps的调控机理，对于以mmps为突破口探寻癌症治疗的新途径具有重要意义。

2.1 分子水平的调节/酶原合成的调控： 细胞通过基因转录合成mmps酶原受到许多因素的影响。活性介质如生长因子和细胞因子等是基因转录最主要的调节因素。近年来有研究表明，原癌基因的过表达及突变，可刺激mmps启动子，而reck基因的表达能抑制mmp-2、mmp-9及mt1-mmp的表达与活性2，这就为通过基因来调节mmps的合成从而实现癌症的基因治疗提供了理论基础。在mmp-9及大多数mmps的基因的调节序列中存在多种转录调节因子结合位点； mmp-2是典型的看家基因，因其没有转录调节因子结合位点，故其表达也很少受原癌基因影响。

2.2 mmps的酶原活化： mmps酶原需被激活才能对ecm产生降解作用。其激活机制尚不完全清楚，已知大多数成员均需通过外源性酶切断活性前肽区，使zn2+活性中心暴露而得以激活。mmps家族成员还可以内部之间激活，如mmp-2可激活mmp-9[3]。 2.3 timp对mmps的调节作用： ecm和bm的降解由mmps 及其抑制剂timps协同参与完成。timps是由6个二硫键连成的非糖蛋白小分子，是mmps的活化和功能活性调节的主要内源性抑制剂，目前已知的timps主要有4种。在肿瘤细胞中，timps以mmps前体复合物的形

式与mmps结合。timp的n端功能区与zn2+活性中心形成牢固的非共价键双分子，阻断mmps的催化效应 [4]。mmps 与timps表达水平的动态平衡关系决定了ecm和bm的降解程度，继而也影响了肿瘤的侵袭与转移。近年来已有研究者应用timps治疗肿瘤。 3 mmps在肿瘤发生、发展中的作用

ecm主要由间质胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、硫肝素蛋白多糖等组成，因mmps是目前已知的间质胶原蛋白唯一的基质降解酶，而且能降解除多糖外ecm的所有成分，故在涉及ecm降解的肿瘤细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡等生理活动中，mmps均发挥着重要作用。

3.1 mmps与肿瘤的侵袭、转移：

肿瘤的侵袭、转移过程：肿瘤细胞首先与ecm表面的整合素受体及非整合素受体结合进而破坏ecm和bm，穿过ecm缺损处侵入间质；瘤细胞在间质中移行并接触局部淋巴系统脉管及毛细血管，突破血管内皮及其下bm进入血流；随血流及淋巴在远端部位突破毛细管结构进入组织并在组织中存活、增殖，形成新的转移灶。

3.1.1 破坏肿瘤细胞侵袭、转移的组织学屏障： ecm和bm为肿瘤细胞的恶性增殖提供微环境，并可调节肿瘤细胞的基因表达。ecm和bm由基本骨架iv型胶原蛋白及其他蛋白、多糖类成分组成，并处在持续代谢和重塑的动态平衡中。所以，肿瘤必须通过多次降解ecm和bm来破坏这种动态平衡来实现侵袭和转移。不同的ecm成分由不同的mmps降解， mmp-2和mmp-9是到目前发现的唯一能够降解iv型胶原的基质蛋白酶5。 3.1.2 调节肿瘤细胞与基质的粘附、分离： 肿瘤细胞粘附到细胞外基质上是肿瘤浸润的必要步骤，粘附太紧密则细胞不能分开和移动，粘附力太弱则移动性也弱，故肿瘤细胞转移过程的完成，必须具有合适的粘附和脱粘附的能力。细胞粘附实验结果显示，加入mmp-2抗

体后，细胞对组织培养板的粘附能力明显增加，表明mmps可影响细胞的粘附作用6。 3.1.3 激活具有潜在活性的蛋白质： 研究表明， mmp-9可使血胶原蛋白原降解为抗肿瘤的血管抑制素及类似片段，而只有活化的mmp-2才能诱导反应的进行。这表明mmp-2能活化ecm结构蛋白的潜在活性，在肿瘤细胞侵袭转移中具有重要作用7。

3.2 mmp在新生血管形成中的作用： mmp-2能促进血管生成表型的转变，mmp-9能激活血管的生成，这两者是内皮细胞形成新生血管的先决条件。另外，mmp-2和mmp-9还能通过对其他细胞或血管因子的作用促进新生血管的生成。 3.3 mmps调节细胞增殖： 有实验尝试抑制转移灶的mmp-9表达，结果发现其生长减缓，这表明mmps能产生生长启动信号8。由此可见，mmps的活性与肿瘤细胞的增殖正相关。 3.5 mmps与肿瘤免疫应答： 表面存在特异性抗原的癌细胞，能被免疫活性细胞有效地识别并攻击，另一方面，癌细胞可利用mmps对细胞毒性t细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的调节来逃避免疫监视，实现炎性侵润。mmps可通过激活转化生长因子β显著抑制t细胞对肿瘤的免疫应答。mmps还可作用于趋化因子，双向调节免疫细胞白细胞的生成。 综上所述，mmps参与ecm的降解、新血管生成、肿瘤细胞的生长和凋亡等重要过程，在肿瘤侵袭、转移的复杂过程中起了关键性的作用，这就使其抑制剂timp在肿瘤治疗中的地位显得举足轻重。当今的研究主要集中在合成mmps抑制剂在肿瘤治疗中的应用，随着研究的深入，mmps在肿瘤中的作用将会得到新的认识，利用mmps的生理性质治疗癌症也将取得新突破。

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