营养与肿瘤表观遗传学关系的研究进展_DNA甲基化机制

95

　第21卷　第1期　2008年1月

医学研究生学报

JournalofMedicalPostgraduates

Vol.21　No.1

Jan.2008

综　　述

营养与肿瘤表观遗传学关系的

研究进展———DNA腾丽娟,　;(515041)

摘要:　DNA,在肿瘤细胞中基因组甲基化模式常常发生改变;作为DNA甲基化的状况,与肿瘤的发生关系密切。作者着重阐述营养、甲基化和肿瘤三者的关系:描述甲基化和相关机制,探讨肿瘤在甲基化水平上发生、发展的分子机制,初步总结与甲基化相关的营养素在分子水平上对肿瘤发生、发展的影响机制,并在群体营养摂入水平上对肿瘤预防提出若干建议。关键词:　营养;　肿瘤;　DNA甲基化

中图分类号:　R735.1　　　文献标识码:　A　　　文章编号:　100828199(2008)0120095203

3

Relationshipofnutritionwithcancer

anditsepigeneticDNAmethylationmechanism

TENGLi2juan,ZHANGChang2songreviewing,LIKechecking

(DepartmentofMolecularEpidemiology,ShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,Guang2dong,China)

Abstract:　DNAmethylationisthebeststudiedoftheepigeneticchangesthatinfluencethegeneexpres2sion,andchangesingenomicmethylationpatternshavebeenobservedinmanycancercelllines.Nutri2entsasmethyldonorsplayessentialrolesinDNAmethylationandmaymodifycancerrisk.Thisreview,withanemphasisontherelationshipbetweennutrition,DNAmethylationandcancer,firstlydefinesmethylationwithadescriptionofitscorrelatedmechanism,thenapproachesthemolecularmechanismofcancerinitiationanddevelopmentatthemethylationlevel,andlastlysummarizesthemechanismunderly2ingtheeffectofmethylation2relatednutrientsontheprocessofcancerinitiationanddevelopmentatthemolecularlevel.Italsoofferssomesuggestionsoncancerpreventionatthegroupnutritionlevel.Keywords:　Nutrition;　Cancer;　DNAmethylation

DNA的序列变化,但可遗传的基因表达(活性)改

0　引　　言

表观遗传学(epigenetics)早在1942年由Wad2dington首先提出,目前认为表观遗传学是研究无

变。主要涉及DNA甲基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用(乙酰化、甲基化、磷酸化)、基因印迹等。而DNA甲基化是目前研究最为深入的

[1]

3

收稿日期:　2007201229;　修订日期:　2007202225

基金项目:　广东省自然科学基金资助项目(批准号:5300983)

作者简介:　腾丽娟(19822),女,河南南阳人,医学硕士研究生,从事分子流行病学研究。

96 医学研究生学报2008年1月　第21卷　

表观遗传学机制,该机制的异化可导致基因表达的

异常及基因组稳定性的降低,继而促进肿瘤发生和

[2]

发展。叶酸和维生素B12等营养素作为甲基基团的供体,直接影响DNA甲基化的状况,与肿瘤的发生关系密切。现对营养、甲基化和肿瘤三者的关系研究情况作一综述。1　DNA甲基化

生改变,出现整体的低甲基化伴随着特定区域的高

甲基化。　　多种肿瘤的研究结果表明,低甲基化状态,这种特征可以通过检测基因组中

[8]

DNA甲基化胞嘧啶的丰度或寻找带有甲基化敏感性酶的重复序列来观察。目前有3基因组整体的低甲基化在肿瘤中所起的作用。第一,,导,特别是原

[4,整体的低甲基化是细胞染,在人类肿瘤中常可见染色体着丝粒处广泛的低甲基化。目前,已证明利用DNA甲基转移酶的突变导致染色体去甲基化,可引

[10,11]

起鼠基因不稳定和导致淋巴瘤。第三,低甲基化使肿瘤转移增加。例如胃癌的甲基化水平越低,癌细胞浸润转移的倾向越明显。另外,DNA低甲基化有助于有丝分裂重组,导致杂合性丢失和典

[13]

型的可检测核重排增加。　　肿瘤细胞在整体低甲基化的水平下,一些局部特定区域是高甲基化,管家基因和肿瘤抑制基因启动子的CpG岛区。现已确认这种CpG岛高甲基化作用在肿瘤的发生发展中起到重要的作用,也是肿瘤发生中基因表达沉默的主要机制,尤其表现在肿瘤抑制基因和错配修复基因。DNA甲基化沉默DNA修复基因。从而增加基因组的不稳定性。由于这种高甲基化具有诱导基因编码区突变和使基因失活的能力,因此有可能促进肿瘤的发展。在一个癌细胞中,可有多种基因同时被异常甲基化。肿瘤抑制基因发生高甲基化时,相关基因表达沉默,并可造成正常细胞以缺失或者突变的方式恶性生长。王建东等研究证实了EphA7CpG岛甲基化是在大肠癌中低表达的机制,EphA7基因可能在结直肠癌的肿瘤发生、发展中起重要作用。DNA启动子区域的甲基化是抑癌基因失活的主要机制。在原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL)中p14ARF(56%)和p16INK4a(61%)启动因子高甲基化是最常见原因之一[15],但不是主要原因。Rb蛋白在PCNSL中表达丧失

[15]

Rb1。研究已确切证实甲基化是抑癌基因失活的第三种机制,而且在。另外,在肿瘤发生过程中,表观遗传学所致的基因沉默可以引发DNA突变,这表明基因的甲基化是发生在肿瘤

[16]

[14]

[12]

[9]

DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的催化下,以S2腺苷甲硫氨酸(S2adenosyl2methionine,SAM)为供体,将甲基转移至胞嘧啶的过程。胞苷磷酸鸟苷(CpG)的主要位点。[]

DNA称为CpG岛。生理情况下,CpG岛多为非甲基化大部分散在的CpG二核苷酸则为甲基化状态;细胞分裂复制的DNA链必须进行适当的甲基化修饰,否则其遗传性不稳定、易变异,

[5]

其染色体脆性增加、易断裂。CpG岛常位于转录调控区附近,DNA甲基化的研究与CpG岛的研究密不可分。体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态,如管家基因;诱导的去甲基化状态,如发育阶段中的一些基因;高度甲基化状态,如女性的一条缢缩的X染色体。

DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶家族(DNAmethyltransferase,Dnmt)来催化。根据催化反应类型,可将Dnmt分为3类:第一类将腺嘌呤转化为N62甲基腺嘌呤;第二类将胞嘧啶转化成N42胞嘧啶;第三类将胞嘧啶转化成C52甲基胞嘧啶。这3种类型在原核生物中都可见到,但在高等真核生物中只发现了第三种类型的酶,即胞嘧啶甲基转移酶,也就是通常所说的Dnmt,又称DNA甲基转移酶。DNA甲基转移酶分两种:一种是维持甲基化酶Dnmtl;另一种是重新甲基化酶如Dnmt3a和Dnmt3b,它们使去甲基化的CpG位点重新甲基化。

在细胞分化过程中,基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。但在哺乳动物的生殖细胞发育时期和植入前胚胎期,其基因组范围内的甲基化模式通过大规模的去甲基化和接下来的再甲基化过程发生重编

[6,7]

程,从而产生具有发育潜能的细胞。2　DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化影响人类基因组的效应,包括转录抑制、、X、、抑制重复序列和寄生DNA成分对基因组完整性的损害作用等。在肿瘤细胞中基因组甲基化模式常发

　第1期　　腾丽娟,等　营养与肿瘤表观遗传学关系的研究进展———DNA甲基化机制形成过程的前期

[17]

97

。

3　营养和DNA甲基化与肿瘤

流行病学研究表明,饮食中低叶酸摄入也可能合并有酒精摄入增加导致DNA整体低甲基化,从而增加大多数肿瘤的发生率。叶酸是从一磷酸脱氧胸苷(dTMP)合成单磷酸去氧尿苷(dUMP)过程中所必需的,缺乏时dUMP累积导致dUMP代替胸腺嘧啶。有证据表明,DNA中尿嘧啶过多不仅可引起点突变,而且可导致DNA单链或双链的断裂、染色体断裂和小核形成。运载体,是维持DNA完整性和S叶酸缺乏可导致]

降低,。动物实验表明,,可能与其导致DNA甲基化程度降低有关。在体外试验中,叶酸缺乏会导致淋巴细胞染色体断裂,在女性的淋巴细胞和口腔细胞中也同样得到了证明。Jacob[19]

等报道最低限度的叶酸缺失使DNA甲基化减少,而充足的叶酸供应可逆转低甲基化状态。　　维生素B12促使甲基四氢叶酸去甲基,转变为四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸,还可促使甲基四氢叶酸进入细胞内。四氢叶酸是叶酸参与体内各种生化活动的主要形式。亚甲基四氢叶酸是DNA合成过程中的主要辅酶,故维生素B12的缺乏直接影响叶酸进入细胞和各种生化反应。有研究表明,营养因素至少可通过两种机制影响DNA甲基化。首先,叶酸和维生素B12可提供甲基影响DNA的甲基化,叶酸长期缺乏可导致基因组甲基化水平降低,进而诱发癌基因的激活,基因组不稳定性增加,可诱发肿瘤。叶酸缺乏还可特异地引起p53编码序列的低甲基化,改变其表达。动物实验表明摄入酒精的小鼠体内缺乏维生素B6,维生素B6作为N5,N102甲烯四氢叶酸生成过程中丝氨酸羟甲基转移酶的辅助因子,其缺乏会导致甲硫氨酸生成的削弱,进而影响四氢叶酸的再生。胆碱缺乏可诱发c2myc基因启动子部位去甲基化,导致c2myc高表达,是肝癌发生的重要因素之一。其次,营养素中的硒、钙等微量元素对DNA甲基化酶具有抑制作用,故硒、钙缺乏会导致DNA甲

[20]

基化酶活性增加,与结肠癌的发生有关。另外饮食中硒的缺乏导致小鼠Caco22细胞系及肝和结肠组织的低甲基化。锌的缺乏会导致小鼠肝中SAM作为甲基供体的利用度降低和基因组的低甲基化;此外砷的缺乏或过量都可导致小鼠肝基因组的低甲基化;同样有研究显示,用过量的视黄酸(维

[21]

生素A的活性代谢产物)治疗也可使小鼠肝基因组

[22]

低甲基化。　　甲基缺乏不仅导致DAN整体低甲基化,同时也导致基因特异性的低甲基化和高甲基化,基础研究表明甲基缺乏饮食导致几个基因(如c2myc,c2fos和

[23]

H2ras)的特异性CpG位点低甲基化。Jhaveri等报道叶酸的缺失引起人类鼻咽癌KB细胞基因特异性DNA低甲基化,另外研究表明,,影响DNA4个特异性CpG岛[24]

;高纤维素饮食可降低结肠雌激素

受体的甲基化。启动子区CpG岛高甲基化对几个肿瘤相关基因包括ER基因功能的丧失起作用。　　营养因素特别是有生物活性的食物成分和甲基化与肿瘤关系密切,饮食营养在肿瘤表观遗传学中发挥重要作用。多食蔬菜、水果、谷类等富含叶酸的食物,适量肉食,保持硒、钙、锌、砷等微量元素均衡摂入,以利于维持DNA的甲基化和甲基化酶活性;同时,饮食中应适当增加维生素B12和胆碱,以利于促进SAM的生成,对于预防肿瘤可能也有积极作用

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(责任编辑:蔡明虹;　英文编辑:徐　军)

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(责任编辑:蔡明虹;　英文编辑:罗永合)

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