江倩慢粒公益讲座

会议主题：2012年北京慢粒公益讲座 会议时间：2012年08月11日（上午） 会议地点：好苑建国酒店二层好苑厅

主持人：今天的讲座大概分为4个部分，每个部分大概40分钟左右，第一个40分钟是江倩大夫会讲关于CML诊断和治疗方面基础的知识，第二个40分钟讲关于CML最新的治疗以及国内外的进展，也是由江倩教授为大家分享，随后有40分钟的提问时间，最后会有40分钟是病友们彼此间的分享。我想问一下，今天来的病友里，有没有诊断到现在10年以上的？有4位，我们希望大家可以分享一下经验。

今天我们非常荣幸地邀请到了国内在慢性粒细胞治疗领域里面有着最丰富经验之一的医生江倩大夫。因为我们知道，医生是非常、非常繁忙，工作压力是非常大的。不知道大家去看江倩大夫门诊的时候有没有注意到会有医生助手，这个项目是新阳光从2009年3月份开始的，我们当初看到江大夫那边一个人会特别忙、特别辛苦，而且经常前一天值完夜班之后，第二天早上8点开始给大家看门诊，江大夫上午的门诊一般要看到下午1、2点钟，这是很正常的事情。下午看完门诊之后又要回病房继续值班，所以说医生是非常辛苦的，我们也特别感谢江大夫能在百忙之中抽出时间来给大家做这样的讲座，我们也是非常感动，也非常感谢江大夫能够抽出时间来，现在我们有请江大夫。

江倩：各位病人大家上午好！我觉得是今天是一个大的门诊，因为这么多的病人，我能够看到至少有一多半病人都是我的病人，很长时间了、多少年了都跟他们在一起，给他们提供医疗的治疗。

可能其中很多病友曾经听我讲过，今天又是一次，内容可能跟过去有重复，大家看看哪些有兴趣，或者有什么疑问的地方就跟我提出来。我看到了日程的安排后做了调整，我把这次讲座从疾病的认识、诊断到治疗都融在一起讲，多留一些时间让大家提问。

大家都知道我们身体里面造血干细胞是从哪来的？是从骨髓里来的，最能给我们身体里面提供造血干细胞的骨髓是存在于砭骨里的，长骨里面也有，这种砭骨比如说像胸骨、髂骨，这个骨头里面都有很丰富的骨髓。而真正与这个疾病很相关的血细胞是红细胞、白细胞和巨核细胞这三大类，巨核细胞最终分化成血小板。白血病就是这三大类细胞中的白细胞出现了问题，所以叫做白血病。白血病病人主要是因为骨髓或者外周血里面（应该说最根本的源头是骨髓），白细胞这个系统里的造血出现了问题，正常的都应该从很原始的细胞逐渐往下分化成熟，而它却被阻断在某一个不成熟的阶段，它就分化不下去了，不能往成熟走下去了，大量不成熟的原始的细胞淤滞在一起，导致了这样的结果[a1] 。我们知道只有成熟的白细胞才能够从骨髓游离到我们正常人的血液当中，它有抵抗疾病的能力。如果是这种不成熟的功能不健全的细胞大量游离到血液中，这些病人就容易发生感染，因为这种白细胞的恶性增殖，也压抑了正常的其他系统的造血，比如说红细胞的造血受抑，出现贫血，巨核细胞造血受抑，出现血小板减少，或者是调节的紊乱。血小板可能不会减少太多，血色素也不会降低太多，但是它们的功能被压制了，尽管数量正常，功能的缺陷将导致这些病人出现贫血、出血、感染。最直接的检查就是我们去查血得时候发现不正常，这个血并不仅仅是我们平时去抽一针，看看血常规那一大堆数。你们要注意，在看到那个血常规报告的时候，医生只关心三个数，白细胞、血红蛋白和血小板，其实血常规报告单上你们还可以

看到好多的平均血红蛋白的浓度、体积那些，这些数据对于咱们这些病人不太重要，你们也别看到那些拿到那个结果，花花绿绿的，那么多箭头有高有低的，别害怕，不看那些，我们看的是什么呢？除了看这张化验单的上的三个数：白细胞、血红蛋白和血小板以外，还要涂一张分类，玻璃片，这个对于我们白血病病人一定不能落，每次都要测。这个是玻璃片上的信息提供的分类的结果，才是我们真正需要了解的。这个对于你的疾病的认识和你吃药疗效的控制，这个是非常关键的信息，所以以后做血象一定要包括两个，起码在人民医院是这样，做一个血常规，再涂一个玻璃片，很多单位不做玻璃片的检查，这都是不对的，这会漏掉很多问题。等到查血象时发现白细胞都很不正常了，其实你那个玻璃片里面早早就出现了，在早期出现个别的早中晚幼粒的时候，你的血象全部都是正常的，等你的血象都不正常了，那外面的玻璃片已经一塌糊涂了，所以同时都要发现，玻璃片可以比血常规更早的给我们疾病的现象提供一些信息。

说到白血病大家应该都知道，我们在座的很多病人患的都是慢性的白血病，其实还有一大类，就是急性的。而这两个急和慢，我们从字面上都能理解，它是一个病程的差别。急性的一般来的很快，从发现症状到诊断出来常常不超过一个月，而且急性的白血病预后很不好，如果你不做任何治疗的话，一般的生存期不会超过3个月，这是急性的特点。慢性就是另外一回事了，慢性的白血病，比如说你要是不去做正规的查体的话，你都不会发现。其实很多病人都是偶然发现的，比如说因为一个感冒去查一个血象，然后突然发现血象这么不正常，或者是因为一个常规的查体发现脾大才发现。也有一些病人，平时没有太好做定期医学检查和检测的习惯，他发现肚子特大，其实是有了特大的脾都影响到吃东西了，吃不下去饭、肚子很胀了才发现。其实正常人的脾是根本摸不到的，而脾要长到很大并且都影响吃饭了，是好多年的时间，绝对不是1、2天，也绝对不是几个月的时间。所以慢性病有这样一个特点，它是逐步起病的，诊断的时候可以没有症状，病程很长。

现在说说慢粒这个病，一般是这样子，有人做过研究，这个病如果真的是被诊断出来的时候，或者是你们因这个病来就诊，或者是以相关的症状来就诊的时候，我们再给你去做基因和染色体发现是这种病，其实你这种病的基因和染色体在身体里面存在5年以上了，非常隐秘。它在早期的时候是一个细胞学的（白变），然后逐渐才发展到一个病，基因的这种改变是潜伏很长时间的。分类里面这是刚才说的慢性和急性两大类，急性分急性髓性和淋巴，慢性也分慢性粒细胞髓性的和淋巴。慢性髓性白血病其实就是过去总叫的慢粒，就是我们很多病人现在正在患的疾病的类型，还有就是慢淋，慢性淋巴白血病，这么两大类。慢性淋巴白血病其实也是一个很慢的病，现在治疗也有很好的治疗，现在总归来讲，慢性的病的治疗，还是比较有好的出路的，急性的要差一些。

还有做分子学BCR-ABL的基因，有时候我们会在胳膊血抽一针也能够看，但是做骨髓检查的时候也能够看，这两个都可以。但是这两个数值之间有差别，有的病人同时做了之后会觉得，怎么这个高、那个低，这是有差别的，每个人都不一样，有的人就基本相同，有的人就不同，但是两个都是能够反应你身体残留白血病的水平的。当你做骨髓检查的时候，你可以同时基因也从骨髓里抽。但是我们很多病人时间很长了，骨髓早就转阴了，染色体早就转阴了的时候，你再做染色体都是阴性，你就没法评估你的病情了，那么你就要用更加灵敏的指标评估。你身体里面的基因还有，染色体这个层面消失之后，就看基因水平是不是能够更低。那时候不做骨穿的时候，就可以拿外周血测基因。

我们血液学的检查是最基本的、最初步的检查，要看血细胞的基数，要看外周血的分类。再有遗传学的检查就是看染色体，费城染色体，一个是看它的数量，还有一个是看它有没有其它染色体的异常。再有就是分子学的检测，也就是测基因，测基因的水平，实际上在刚得病的时候，或者疾病复发、疾病进展的时候都可以看到这个染色体，但是这个染色体转录出来的基因，因为在身体里白血病负荷比较低的时候，染色体看不到的，就只能查基因了，而且基因是更灵敏的方法检测。打个比方，你如果拿一袋大米去称它的重量的话，你可能拿一个大地称就能够称出来，但是如果那个大地称在你测一团棉花或者别的很轻的东西的时候，它的敏感性不行，它测不出来，你是不是得用天平去称？身体里面的肿瘤负荷在很低的时候就要用不同的方法去检测，是这个意思。

这个病从病程上主要分三个阶段，慢性期、加速期和急变期，如果你要去理解为早期、中期、晚期也可以。一般来讲，慢性期的持续时间是比较长的，3-5年，加速期一般是1-2年，急变期也就是几个月。慢性期大多数病人在刚刚得病的时候是慢性，80%~90%的病人刚刚得病是以慢性病起病的，但是也有很少数的病人是以加速和急变期起病的。

我们刚才说的这个是一个自然病程，慢性期3-5年，总体来讲这个疾病也就是5-6年的时间，这是慢粒患者不做任何干预的自然寿命。在比较早期的时候，用羟基脲、（马利兰）治疗，尽管可以把这些人的血象压下去，但是它不会改变这个病程的整体的预后，整个病程也不过如此，该多长时间就多长时间，什么时候该急变就急变，只不过就是压压血象，让你看着细胞接近正常，羟基脲可以收缩脾压，用了之后束缚一点，症状性的改善，但是根本的问题解决不了。对于慢性期，其实早期的时候医学上是有一些特定的指标的，比如说原始细胞没有超过10%，基本上都是一些中晚幼粒，而原始细胞比较低的，不超过10%的，嗜碱细胞也不超过20%，一般来讲，这个阶段对很多的治疗效果还是可以的，比如说你用羟基脲之类也能压压血象。但是一旦进入加速期，那就不一样了，它常常对曾经、以往的治疗失效了。比如原来你可能用干扰素或者羟基脲都管事，但是一旦进入了加速期，它的第一个反应就是压不住血象，或者开始骨头疼，或者是发烧，全身哪儿都难受，嗜碱细胞可以超过20%，原来都挺小的脾脏可以迅速增大，这个是一个加速期的情况，或者是血小板越来越降低，血色素越来越降低，不是与药物相关，比如说你这段时间加量了，药物原来剂量低，我现在加高剂量了，那么这时候可能会血象低，但是这个如果要进入加速期，不是与吃药、加量有关的，这些都是加速期的指标，这其实就是一个疾病从一个稳定状态往一个不稳定状态发展的过程。急变期，特定的指标就是原始细胞要达到一定的数量，20%，有的标准是达到30%以上，这些整个就成了一个急性白血病的表现了，那它的预后就很差，这种急变期的白血病还不像急性白血病，它比急性白血病还恶，它是从一个慢性的过程转过来的。你们有时候来看我门诊的时候，我门诊上还有很多急性白血病的病人，他们一来就是急性白血病，那他得了病之后治疗，也有很长时间的稳定期，而这个慢粒，它从慢性期转过来的急变，那疗效就特别不好，能够再缓解的可能性就非常低了，所以我们尽量的是通过很多方法、措施，让它不要进入到加速期，不要进入到急变期，尽量拉长慢性期，其实这是我们很重要的治疗策略，这是急变期之后的两种状态。

我们的治疗目标，第一个是我们希望能够控制这个人的血象，这个病人的血象要达到正常，也就是获得血液学的反应。白细胞、血小板、血色素起码不能高于正常，可以低，你说白细胞3千多，血小板5万多，这没关系，这是药物的作

用压下来了，不能高，高了就不行了，就有问题了。分类得完全正常，不能有中晚幼粒，嗜碱粒细胞不能超过5%，脾脏要摸不到，不是B超照不到，而是脾脏摸不到，医生在你的身体上摸不到，这就是获得了血液学的反应。第二步，我们要看染色体是不是能够转阴，这是我们的第二个目标，也就是细胞遗传学的反应。第三步就是要看分子学的反应，就是看基因的水平，基因其实和染色体是导致这个疾病发生的本质，这个基因和染色体是什么关系呢？染色体上存在的那段小基因，染色体消失了，但是基因的表达产物还可以有，那么这个基因的消失会很慢的，你别看到自己的检查结果上总有融合基因，我还阳性着呢，不要害怕，第一步你只要染色体转阴，这就是治疗的成功。第二步，基因下降到一个安全的界限就是成功。比如说基因要能够降低到3个log以下，就是比在治疗前平均水平降低1千倍，这就是一个理想的结果。因为现在的研究证实，首先，如果你染色体全部转阴的话，那么生存期延长是非常大的可能，90%以上就是非常大的可能，也就是说我们通过任何的治疗，只要能够染色体转阴，就是治疗成功。第二步，如果基因能够更低，低到3个log或者测不到就更好了，这是锦上添花的事。所以就是说，只要我们的治疗中获得了染色体的转阴，获得了基因的下降就是治疗成功，不一定要求非得基因完全转零，转零更好，没转零但在一个很低的水平，现在认为也是安全的。起码在目前追踪的时间里，这些病人都没有发生或者说很少发生疾病进展。你别总是看到基因总写着阳性，就觉得怎么总是不转阴，就觉得很不好。其实不是，只要你的染色体转了就行，基因只要落在比较低的水平，我们认为就是稳定的。

还有一个，我们更主要的追求目标，如果好多病人这些都没转，那么血象控制也行，这是第一步的目标，如果达到了也行。我们期望的是什么？延长生存，还有提高生活质量，现在慢粒这个病已经不提倡一定要根治了。可能好多病人都会说做骨髓移植能根治，根治的这个概念听起来很有诱惑力，觉得这个病一定要去根。这是可以的追求，但实际上你在追求根治的过程中，付出的代价是相当大的。从一九八几年到两千年初，欧洲骨髓移植组积累了20多年的病例，用上千的病例去分析慢粒病人骨髓移植的情况，结果发现20年统计下来，只有40%的人根治了，而60%的人或者在移植过程中死了，或者移植之后复发，总之，移植成功与否就是看能不能根治，这种成功率只占40%。那我们自己的研究，在最近做的研究里面发现，移植和吃格列卫相比，5年、6年，最长的是10年，因为毕竟有长有短，取一个均数是我们最决定性的数据的话，5年到10年越来越拉长的时间里，移植存活下来的比例是78%，而格列卫是95%以上，这是一个非常显著的差异，在这么多病人里，没有一个病人是因为吃格列卫引起相关毒性死亡的，而移植里面有20%多是因为移植的相关毒性也就是移植的并发症死亡的，他并不是死在慢粒这个病上，是移植治疗本身的并发症上。这78%的人活下来，里面有相当一部分在移植后又出现基因的复发，或者染色体的复发，又吃格列卫给他拉回到疾病稳定的。那么也就是说这78%的人也不是单用一个移植就获得的数据，有的人还辅助了药物，辅助了格列卫的治疗，才获得了长期生存的结果。所以总体来讲，吃药治疗慢粒现在是绝对的提倡的，尤其在慢性期里是绝对提倡的一线治疗，而不是移植。不去追求根治，而是追求我们只要能够控制这个疾病长期生存。就像我总说的，很多慢性病的，高血压、糖尿病的病人，谁也没说我一定要根治心脏病、根治糖尿病，都是控制，拿胰岛素控制血糖，长期吃药控制高血压，不影响他的生活质量，不影响他的生存。现在慢粒这个病，因为有了格列卫等药物之后，已经使慢粒病人的寿命接近于正常人，所以再得了这个病，真的不用特

别害怕了，因为有好药。一代、二代药物的推进，以后还会有更好的药物的治疗，可以使这个病能够获得很好的控制，能够延长大家的生存。

这个药物，我们是在2001年的4月开始做临床实验，第二年就被批准在中国正式使用。也就是说这个在中国的注册的临床实验是在人民医院做的，一个外国的药物想进到中国，必须得在中国做实验，你看老外吃的好，效果那么好，得在中国人身上验证，这个药物的验证就是在人民医院，全国、全大陆就是在人民医院，当时我们有一批病人，150多例病人进到这个实验里，那么慢性期的病人，现在大部分还都在，急变期的病人就剩1、2个了，加速期的病人也还有1/3的人在，都是一个不错的结果。

但是格列卫应该说现在是一个，全球或者中国全部都认为这是一线最好的药物，它的治疗慢性期的病人一天是400毫克，加速和急变期的病人推荐是600毫克，但是我们也有一些加速期的病人400毫克也有效的，这个使用的剂量的把握上，可能是跟自己医生的经验有关，起码我做出来的病人，我做出来相当一批病人是加速期里面400毫克和600毫克是相当的效果，所以我会根据病人的合并症、血象还有对药物的反应情况来调整治疗，这不是一个绝对，但是急变期我们推荐一定要用600毫克。

就是这样子的治疗，应该说大部分的病人都有效，我们慢性期的病人刚才我说百分之九十几都能够长期生存，而加速期应该说现在一半的病人也能够在5到6年的时候，还有一半的人没有疾病进展，而急变期的病人，1年的时候70%的人复发，2年的时候只剩下不到20%的病例了，也就是说这个药用在越早期的病人疗效越好。

但是的确还有一些病人，刚才我说，有一部分人还是会发生，那是一小部分人，我现在预测下来格列卫用的话，它的中位生存是25年，慢粒这个病在国外的发病中位年龄是60岁，比较高，还有报65岁的。在我们中国做过调查，发现是45岁，偏年轻，所以你要是再看，如果一个格列卫的中位生存是20到25年的话，这样加起来的话也是60几岁，从中位生存上，所以全世界都认为慢粒这个病有了TKI的治疗已经不影响病人的正常生存。咱们现在没有病的人，也不能说没有病的人，最后肯定很少有人说是无疾而终，肯定都是因为各种病没的，你可能不得这个病，可能得心脏病、高血压、糖尿病、别的病、其它肿瘤的威胁，但总体来讲，寿命上不是说因为你得了慢粒影响你的寿命，现在这个概念是比较明确的了。

如果格列卫治疗失败了，其实还有更强的药物，更好的药物在研发、在出现，比如说前两年就已经上市的尼洛替尼，我们这里面有一些病人在用，尼洛替尼能够对慢粒慢性期的病人，加速期的病人也都能够获得效果，急变期的病人效果要差一点。这个药物在几年前在国外批准，在2009年的11月也在我们国内批准上市，它主要是用在慢性期和加速期的病人身上，也是有一定效果的。再有就是达沙替尼，达沙替尼这个药物是最近刚批，但是它在国外好像比较早，06年它比尼洛替尼在国外早上市。在中国是因为我们一直在做临床实验，我们在08年的时候就开始做达沙替尼的临床实验，到现在还在延续的过程中，我们相当的一些病人也是受益于达沙替尼的治疗。其实应该说达沙替尼在慢粒的三个期都有很好的效果，慢性期、加速期和急变期，刚才说尼洛替尼是慢性期和加速期，达沙替尼在这三个期都有很好的效果。现在，格列卫和尼洛替尼是中国慈善总会的援助，买3赠9，达沙替尼现在也是一个慈善的机构，致力于肿瘤性疾病治疗的机构，癌症基金会去给病人提供援助，也是买3赠9，有这么一个项目。在中国刚才我

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