瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查毕业设计实习报告

内蒙古大学本科毕业实习报告

学校代码 10126 学号 00810003 分 类 号 密级

本科毕业实习报告

瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查 方法学研究

学院、系 化学化工学院、化学系 专业名称 应用化学专业 年 级 2008级 学生姓名 倪移 指导教师 胡瑞生 教授 实习单位 北京天衡药物研究院

2012 年 5月 28日

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瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查方法学研究

摘 要：瑞舒伐他汀钙是一种新型全合成单一对映异构体他汀类药物，化学品

溶出度是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。本报告以(+) – (3R, 5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异苯基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶-5-基]-3, 5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙为原料药，对其进行UV溶出度检查方法学研究试验。通过本试验，确定了瑞舒伐他汀钙的溶出试验条件和紫外检测条件，符合瑞舒伐他汀钙国家药监局药品注册标准。

关键词：瑞舒伐他汀钙 溶出度 方法学 UV

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Methodology Study on Dissolution Test and UV Detection of

Rosuvastatin Calcium

Student: Ni Yi Tutor: Hu Ruisheng

Abstract: Rosuvastatin Calcium is a novel drug of HMG-CoA reductase inhibitors,

and Dissolution rate is the rate and extent of drugs dissolve from solid formulations of tablets, capsules, granules etc. in specified conditions. In this report, (+)-(3R,5S)–bis{(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid)}calcium, as the raw material, was researched. Through this experiment, the condition of dissolution test and UV detection of Rosuvastatin Calcium were identified, which conform the SFDA drug registration standards.

Key Words: Rosuvastatin Calcium, Dissolution rate, Methodology, UV

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目录

第一章 绪论.................................................................................................................. 1

1.1瑞舒伐他汀钙药物简介................................................................................... 1

1.1.1他汀类药物简介 .................................................................................... 1 1.1.2瑞舒伐他汀钙简介 ................................................................................ 1 1.1.3瑞舒伐他汀钙药理作用 ........................................................................ 2 1.2 化学药品UV溶出度检查试验 ...................................................................... 2

1.2.1紫外-可见分光光度计法(UV)............................................................... 2 1.2.2化学药品溶出度方法研究 .................................................................... 4

第二章 瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查试验 .............................................................. 6

2.1试验样品、试剂和仪器................................................................................... 6

2.1.1主要试验样品......................................................................................... 6 2.1.2主要试验试剂......................................................................................... 6 2.1.3主要试验仪器......................................................................................... 6 2.2 UV溶出度检查研究试验 ................................................................................ 7

2.2.1样品检测波长的确定 ............................................................................ 7 2.2.2空白辅料对原料药吸收波长的影响 .................................................... 8 2.2.3工作曲线的绘制 .................................................................................... 8 2.2.4仪器精密度的确定 ................................................................................ 9 2.2.5回收率试验............................................................................................. 9 2.2.6原料稳定性试验 .................................................................................. 11 2.2.5两批样品（素片和包衣片）溶出度检查 .......................................... 12 2.3溶出度检查方法比较试验（包衣片）......................................................... 15

2.3.1方法及转速比较 .................................................................................. 15 2.3.2溶出介质比较....................................................................................... 16

第三章 结论................................................................................................................ 18 致谢.............................................................................................................................. 19 参考文献...................................................................................................................... 20

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第一章 绪论

1.1 瑞舒伐他汀钙药物简介 1.1.1 他汀类药物简介

他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具有调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。

目前，已经上市的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙等。其中瑞舒伐他汀钙的疗效和安全性最好，匹伐他汀是潜在的“超级他汀”。[1] 1.1.2 瑞舒伐他汀钙简介

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium) 化学名：(+) – (3R, 5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异苯基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶-5-基]-3, 5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙，分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca，分子量：1001.15。是日本盐野义制药公司研发的一种新型全合成单一对映异构体他汀类药物。其结构式如图1.1。瑞舒伐他汀钙片于2002年11月在荷兰批准上市，2003年在美国正式获准上市，其商品名为Crestor。瑞舒伐他汀钙适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。本品对光灵敏，需遮光，密封，在阴凉（不超过20℃干燥处保存。[2] 瑞舒伐他汀钙具有强力的HMG-CoA还原酶抑制活性，并具有肝细胞作用选择性，且其药动力学性质优异，半衰期长，安全性好，符合理想的他汀类药物的必备条件。经过大量临床试验确认，其降低LDL-C，升高HDL-C的作用优良。瑞舒伐他汀钙临床耐受性好，无肝毒性和肌毒性。只需1日1次用药，早、晚服用均可，患者顺应性好。[3-5]

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OH

O-OOHFCH3CH3NNNCa2+H3COsOCH32图1.1 瑞舒伐他汀钙结构式

1.1.3 瑞舒伐他汀钙药理作用

瑞舒伐他汀钙与HMG-CoA还原酶有相似结构，能竞争性抑制HMG-CoA还原酶（该酶是胆固醇生物合成中的限制酶），导致干细胞内胆固醇含量降低，因而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除。瑞舒伐他汀钙还可以抑制肝脏合成载脂蛋白β-100和减少富含甘油三酯脂蛋白的合成与分泌。[6] 瑞舒伐他汀钙有典型的他汀钙药效集团，通过独有的甲基磺胺基(methyl sulfonamide) 与HMG-CoA还原酶结合，甲基磺胺基使瑞舒伐他汀相对亲水。不同于其他他汀类药物相对亲脂，制剂在脂质中溶解增加，不加鉴别地进入所有细胞，瑞舒伐他汀钙对肝细胞有高度选择性，通过特异转运蛋白进 入肝细胞，明显抑制肝细胞胆固醇合成，但不抑制肝以外细胞的胆固醇合成。[7]

1.2 化学药品UV溶出度检查试验 1.2.1 紫外-可见分光光度计法(UV)

紫外-可见分光光度计法指通过测定被测物质在特定波长处或一定波长范围内的吸光度，进行定量或定性分析的方法。200~400nm为紫外光区，400~760nm为可见光区。 一、原理

单色（单波长）光穿过被测物质溶液时，在一定浓度范围内，吸光度与溶液的浓度和吸收池厚度成正比。

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即 A=Ecl （比尔定律）

其中A为吸光度；c为浓度(g/100ml)；E为吸收系数，指当溶液浓度为1%(g/ml)、液层厚度为1cm时的吸光度；l为吸收池厚度，cm。通常使用1cm吸收池（当浓度太小时可使用2或5cm吸收池），用对照品比较法测定。

E、l为常数，则A1/A2=c1/c2，c1=A1c2/A2

二、溶剂的选择

在样品能溶解的前提下，选无毒且便宜的溶剂。首选水；其次常用0.1MHCl、Ph6.8磷酸盐缓冲液；水溶液不溶时选用有机溶剂如甲醇、乙醇等。 三、波长的选择

方法：原料按10~30ug/ml配制溶液，测定吸光度，根据A值找出恰当浓度后，在200~400nm范围内扫图，并用与之匹配浓度的辅料扫图。

判断标准：在检测波长处，原料有最大吸收值，且空白辅料无明显吸收。 四、工作曲线

原理：在一定范围内，吸收值A与浓度c呈线性关系。

方法：取原料药适量，精密称定，配制浓溶液，移取不同体积稀释成6个浓度（检测浓度为中心），测定吸收值，计算r。

判断标准：r>0.998（通常要求>0.999） 五、精密度

取工作曲线项下浓溶液稀释成6份相同浓度的稀溶液，测定吸收值，A值的RSD<2.0%。 六、回收率

目的：验证辅料对原料溶解是否有干扰。 原理：回收率(%)=主药测得量/称样量*100%

方法：取原料药适量，精密称定，加入处方量空白辅料，配制成相当于检测浓度80%、100%、120%的溶液（平行配制3份）测定吸收值。

判断标准：回收率应为98.0%~102.0%，RSD<2.0%。 七、稳定性

取精密度项下溶液，于0、2、4、8小时分别测定吸收值，要求RSD<2.0%。目的检查药品否变质。[8]

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1.2.2 化学药品溶出度方法研究

溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。[9]用一句话总结：溶出试验的目的是建立制剂的生物利用度与体外溶出度试验的相关性。[10]

溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。

1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。

2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2～3/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。一些申报资料中，部分品种特别是规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的，应提请研究者加以注意。

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3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。

4、转速的选择：目前，各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。

5 、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是，在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。

6、 取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。[11]

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第二章 瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查试验

2.1 试验样品、试剂和仪器 2.1.1 主要试验样品

样品名称 瑞舒伐他汀钙片 瑞舒伐他汀钙片 瑞舒伐他汀钙 瑞舒伐他汀钙

生产者 南阳天衡制药厂 南阳天衡制药厂 山东新时代药业有限公司 中国药品生物制品检定所

剂型 包衣片 素片 原料药 对照品

规格 10mg 10mg

批号 100801 101028-201001

2.1.2 主要试验试剂

试剂名称 6M HCL 无水枸橼酸 磷酸氢二钠 二水合 枸橼酸钠 无水乙醇 蒸馏水

纯度 CR AR AR AR AR 99%

分子量g/mol

36.5 192.1 358.14 294.10 46.07 18

生产厂家 北京化学试剂公司 天津市河东区红岩试剂厂 天津市河东区红岩试剂厂 天津市河东区红岩试剂厂

北京化学试剂公司

自制

2.1.3 主要试验仪器

仪器名称 电子天平 真空干燥箱 恒温加热磁力搅拌器

离心机 超声波清洗机 智能溶出仪

紫外可见分光光度计

型号 FA2004 ZKD-6055A DF-1015 TG16-WS WF-600EH ZRS-8G UV-2450

生产厂家

上海恒平科学仪器有限公司 上海思龙科学仪器有限公司

巩义市予华仪器厂

长沙市湘智离心机仪器有限公司 宁波海曙五方超声设备有限公司 天津市天大天发电技术设备有限公司

上海欣茂仪器有限公司

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2.2 UV溶出度检查研究试验（检测浓度10ug/ml） 2.2.1 样品检测波长的确定

精密称取20.28mg瑞舒伐他汀钙原料，置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，用pH6.6枸橼酸缓冲溶液稀释至刻度，利用UV-2450紫外可见分光光度计在200~400nm波长范围内扫图。扫图结果如图2.1。

图2.1 瑞舒伐他汀钙原料药紫外扫图结果

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图2.1显示，瑞舒伐他汀钙原料在13号峰，即242+2nm波长处有最大吸收。 2.2.2 空白辅料对原料药吸收波长的影响

精密称取处方量空白辅料（约相当于瑞舒伐他汀钙20mg），置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，用pH6.6枸橼酸缓冲溶液稀释至刻度，利用UV-2450紫外可见分光光度计在200~400nm波长范围内扫图。扫图结果如图2.2、2.3。

注：素片处方量辅料为128mg辅料-1，包衣片处方量辅料为128mg辅料-1加4.1mg辅料-2。素片辅料实际称取128.2mg辅料-1，包衣片辅料实际称取128.4mg辅料-1加4.15mg辅料-2。

图2.2 素片紫外扫图结果 图2.3 包衣片紫外扫图结果 图2.2和2.3显示，空白辅料1、2在200~400nm波长范围均无明显吸收。

说明空白辅料不对原料的吸收产生明显影响。 2.2.3 工作曲线的绘制

精密称取约20.34mg瑞舒伐他汀钙原料，置于100mL容量瓶中，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，分别精密量取1mL、2mL、3mL、4mL、5mL，置100mL容量瓶中，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液稀释至刻度，作为相当于检测浓度的20%、40%、60%、80%、100%、120%、140%溶液。利用UV-2450

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紫外可见分光光度计检测浓度，绘制工作曲线。工作曲线如图2.4。

表2.1 工作曲线试验数据

c（ug/ml） A 20% 0.077 40% 0.156 60% 0.229 80% 0.302 100% 0.382 120% 0.454 140% 0.533

0.6y = 0.378x + 0.00230.50.40.30.2工作曲线R = 0.999920.100 @`?%线性 (工作曲线)100000% 图2.4 样品的工作曲线

图2.4显示，R2=0.9999，说明在2~14ug/ml的浓度范围内，瑞舒伐他汀钙的吸收值A与浓度c呈线性关系。 2.2.4 仪器精密度的确定

精密量取工作曲线项下母液5ml，置100mL容量瓶中，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，重复测定6次。结果如表2.2。

表2.2 精密度试验结果

A 1 0.382 2 0.385 3 0.383 4 0.383 5 0.382 6 0.385 通过表2.1，计算得A值的RSD值为0.36%，小于2.0%。说明仪器的精密度良好。

2.2.5 回收率试验

对照品：同工作曲线100%溶液配制，做2份。

供试品：精密称取瑞舒伐他汀钙原料约12、16、20、24mg各3份，分别置于100mL容量瓶中，加入处方量的空白辅料，加pH6.6枸橼酸缓冲溶液溶解并

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稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，用pH6.6枸橼酸缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为相当于检测浓度的60%、80%、100%、120%溶液，各3份，在波长242nm处测定吸收值。实验结果列于表2.3。

表2.3.1 回收率试验包衣片对照品相对A值

包衣片 称样量/mg 20.62 对照 20.9 0.389 0.372 A 0.378 A相对 0.367 0.369 表2.3.2 回收率试验素片对照品相对A值

素片 称样量/mg 20.92 对照 20.26 0.383 0.378 A 0.396 A相对 0.379 0.378 均值 均值 表2.3.3 包衣片回收率试验结果 辅料包衣片 原料/mg 辅料1/mg 2/mg 12.17 60% 12.45 12.92 16.09 80% 16.16 15.95 20.71 100% 20.82 20.70 23.84 120% 23.98 24.58 256.5 256.9 257.8 258.1 250.9 254.6 256.2 257.3 254.8 256.5 256.8 257.8 8.28 8.36 8.40 8.42 8.48 8.28 8.50 8.45 8.52 8.20 8.30 8.24 0.225 0.229 0.234 0.298 0.300 0.298 0.378 0.383 0.377 0.441 0.446 0.465 A /mg 12.20 12.41 12.68 16.15 16.26 16.15 20.49 20.76 20.43 23.90 24.17 25.20 100.2 99.7 98.2 100.4 100.6 101.3 1.19 98.9 99.7 98.7 100.3 100.8 102.5 101.2 99.1 1.17 100.8 99.4 测得值回收率% 平均值% SD% RSD% 10

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表2.3.4 素片回收率试验结果

测得值素片 原料mg 辅料1/mg A mg 12.67 60% 12.96 12.91 15.54 80% 15.9 15.98 20.38 100% 20.51 20.56 24.55 120% 24.82 24.87 258.6 259.6 258.7 251.8 259.0 256.4 252.6 253.7 258.4 254.8 257.1 258.3 0.242 0.244 0.244 0.289 0.3 0.3 0.38 0.385 0.385 0.458 0.471 0.471 12.80 12.91 12.91 15.29 15.87 15.87 20.11 20.37 20.37 24.23 24.92 24.92 101.1 99.6 100.0 98.4 99.8 99.3 0.66 98.7 99.3 99.1 98.7 100.4 100.2 99.8 99.0 0.66 99.2 100.2 回收率% 平均值% SD% RSD%

表2.3显示，包衣片和素片的回收率均在98.0%~102.0%范围类，相对平均偏差RSD均小于2.0%，说明辅料1和辅料2均对瑞舒伐他汀钙原料的浓度检测无明显干扰。

2.2.6 原料稳定性试验

取回收率项下100%溶液，避光放置，于0、1、2、4、6、8h测定吸收值。结果如表。

表2.4 稳定性试验结果

时间/h A 0 0.378 1 0.375 2 0.376 4 0.375 6 0.377 8 0.378

表2.4显示，8h内，原料的吸收值无明显变化，说明瑞舒伐他汀钙在避光条件下在8h内不会变质，稳定性良好。

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2.2.7 两批样品（素片和包衣片）溶出度检查

对照品溶液：取瑞舒伐他汀钙原料20mg至100ml容量瓶，加900ml pH6.6枸橼酸缓冲溶液溶解并稀释至刻度，再精密量取5ml稀释至10ml，即得。利用ZRS-8G智能溶出试验仪第二法（桨法）装置，以900ml pH6.6枸橼酸缓冲溶液为介质，转速为50rpm，做溶出度试验。溶出度试验中，30分钟取样10ml，取其续滤液；溶出曲线试验中，5、10、15、30、45、60分钟取样10ml并补液，取其续滤液。分别于UV-2450紫外可见分光光度计波长242nm处测定。结果于表。

表2.5.1 溶出度检查试验包衣片对照品相对A值

包衣片 称样量/mg 20.79 对照 20.28 0.386

表2.5.2 溶出度检查试验素片对照品相对A值

0.440 A 0.392 A相对 0.436 0.438 均值 素片 对照

称样量/mg 20.61 20.64 A 0.378 0.381 A相对 0.424 0.427 均值 0.426

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表2.5.3 包衣片溶出度检查试验结果

溶出度包衣片 5min 10min 15min 30min 45min 60min 30min 0.258 0.235 0.241 A 0.247 0.249 0.249 0.319 0.346 0.341 0.424 0.429 0.429 58.9 53.7 55.0 溶出% 56.4 56.8 56.8 72.8 79.0 77.9 96.8 97.9 97.9 - - - 累积% - - - 73.4 79.6 78.5 97.6 98.8 98.8 均值% 56.3 78.0 98.2 100.3 101.8 101.3 100.2 100.4 100.6 100.2 101.8 101.8 101.8 101.3 101.1 101.3 - - - 79.9 79.6 78.7 98.2 98.4 97.5 100.6 100.0 100.0 101.6 102.0 101.8 101.6 101.8 101.3 - - - 99.3 99.5 99.1 100.7 100.7 100.7 100.2 100.0 100.2 100.0 100.7 100.5 79.2 79.0 78.1 97.3 97.5 96.6 99.5 98.9 98.9 100.5 100.9 100.7 100.5 100.7 100.2 100.0 100.0 100.2 0.435 0.436 0.434 0.441 0.441 0.441 0.439 0.438 0.439 0.438 0.441 0.440 0.347 0.346 0.342 0.426 0.427 0.423 0.436 0.433 0.433 0.440 0.442 0.441 0.440 0.441 0.439 0.438 0.438 0.439

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表2.5.4 素片溶出度检查实验结果

溶出度素片 5min 10min 15min 30min 45min 60min 30min 0.427 0.426 0.429 A 0.429 0.429 0.431 0.429 0.432 0.431 0.429 0.430 0.430 100.2 100.0 100.7 溶出% 100.7 100.7 101.2 100.7 101.4 101.2 100.7 100.9 100.9 - - - 累积% - - - 101.8 102.5 102.3 101.8 102.0 102.0 均值% 100.6 101.9 101.9 101.7 101.7 101.8 100.6 101.6 101.3 101.1 101.8 101.6 102.0 101.6 101.8 101.8 - - - 101.8 101.1 102.0 102.0 101.6 102.0 102.3 101.3 102.0 102.0 101.3 101.6 101.6 101.3 102.0 - - - 100.5 100.2 100.0 100.7 100.5 100.9 100.5 100.7 100.7 100.5 100.5 100.2 100.7 100.0 100.9 100.9 100.5 100.9 101.2 100.2 100.9 100.9 100.2 100.5 100.5 100.2 100.9 101.2 100.5 100.9 0.428 0.427 0.426 0.429 0.428 0.430 0.428 0.429 0.429 0.428 0.428 0.427 0.429 0.426 0.430 0.430 0.428 0.430 0.431 0.427 0.430 0.430 0.427 0.428 0.428 0.427 0.430 0.431 0.428 0.430

比较表2.5.3和表2.5.4可知，素片在5min内基本全部溶出，包衣片的溶出有一个过程。这是由于其辅料2对原料药产生控释作用。二者在30min时均基本

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完全溶出，符合瑞舒伐他汀钙片的溶出检测限，即在30min时，原料药溶出度>75%。[12]

2.3 溶出度检查方法比较试验（包衣片）

试验方案如表2.6，试验结果如表2.7和图2.5。

表2.6 溶出度检查方法比较试验方案

方法 一法（篮法） 方法比较 二法（桨法） 100 转速比较 二法（桨法） pH6.6枸橼酸缓冲溶液 75 242nm 0.1mol/L盐酸溶液 pH6.6枸橼酸缓冲溶液 介质比较 二法（桨法） pH4.0缓冲液 水 50 取样10ml，补液 分别5、10、15、30、45、60min同上 pH6.6枸橼酸缓冲溶液 50 10ml，补液 介质 转速rpm 取样时间h 30min取样检测波长nm

2.3.1 方法及转速比较

表2.7.1 方法及转速比较试验对照品相对A值

对照 20.28

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称样量/mg 20.79 A 0.392 0.386 A相对 0.436 均值 0.438 0.44 内蒙古大学本科毕业实习报告 第 16页

表2.7.2 方法及转速比较试验结果

方法及转速比较 一法-50rpm 30min 0.438 0.438 0.439 A 0.438 0.441 0.440 0.441 0.441 0.438 100.0 100.0 100.2 溶出度% 100.0 100.7 100.5 100.7 100.7 100.0 平均值% 100.2 100.3 99.8 100.2 100.0 99.5 99.3 100.9 100.0 99.8 100.0 101.1 99.5 100.0 100.0 100.2 100.7 100.0 100.0 0.438 0.436 0.435 0.442 0.438 0.437 二法-50rpm 30min 0.438 0.443 0.436 二法-75rpm 30min 0.438 0.438 0.439 二法-75rpm 30min 0.441 0.438 0.438

表2.7数据显示，一法、二法及相应的转速对瑞舒伐他汀钙的溶出试验无明显影响。因此，本品的溶出试验选用一法（桨法），转速为50rpm。 2.3.2溶出介质比较

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内蒙古大学本科毕业实习报告

溶出曲线-pH6.6枸橼酸缓冲液120.0100.080.0120.0100.080.0 第 17页

溶出曲线-pH4.0缓冲液溶出度%溶出度`.040.020.00.001020304050607060.040.020.00.0010203040506070时间min时间min 图2.5.1 溶出曲线—pH6.6缓冲液 图2.5.2溶出曲线—pH4.0缓冲液

溶出曲线-0.1M HCl溶出曲线-水120.0100.080.0120.0100.080.0溶出度`.040.020.00.002040时间min溶出度`.040.020.00.06080010203040506070时间min 图2.5.3溶出曲线—0.1M HCl 图2.5.4溶出曲线—水

比较以上表1、2、3、4可知，瑞舒伐他汀钙片在四种介质中均能正常有效的溶出。将上述结果分别与临床试验比较，确定溶出曲线与血药浓度试验的相关性，从而选择最为合适的溶出介质。

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第三章 结论

瑞舒伐他汀钙适用于经饮食控制和其它非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症。它具有强力的HMG-CoA还原酶抑制活性，并具有肝细胞作用选择性，且其药动力学性质优异，半衰期长，安全性好，是理想的他汀类药物。

通过以上试验可以得出，瑞舒伐他汀钙的溶出度检查试验条件为：以50ml pH6.6枸橼酸缓冲液为介质，利用二法（桨法），转速50rpm。瑞舒伐他汀钙的UV检测条件为：以242nm为检测波长。并通过工作曲线、回收率试验可知，紫外检测所产生的误差较小，检测结果具有良好的准确性。

瑞舒伐他汀钙在以上溶出度检查试验条件和UV检测条件下的试验结果符合瑞舒伐他汀钙国家药监局药品注册标准中溶出度的规定范围。

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致 谢

本实验和论文是在胡瑞生教授的悉心指导下完成的。胡老师孜孜不倦的教诲、严谨的治学态度、渊博的知识使我受益匪浅，胡老师不仅在学业上给了我很多的指导，更是我生活中的向导，他待人友善、为人谦和、不求名利的高尚情操永远是我们后辈学习的典范。在此谨向胡老师表达我由衷的谢意。

同时感谢北京天衡药物研究院给我这次实习的机会，王晓强老师和孔利平老师在实习期给予我的帮助。在此期间，我学习到了许多专业知识和严谨的工作态度。

对四年来教给我知识的老师们说一声谢谢，对我在完成本科论文时给予支持的学长和同学致以敬意。

最后，感谢我的父母家人多年的养育、关心与支持，使我长大成人，得以顺利完成学业。

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参考文献

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