讲座2,生物制剂及间充质干细胞

第二部分：生物制剂及间充质干细胞

生物制剂的介绍

赵金霞：大家上午好！我是风湿科的赵大夫，我今天主要跟大家介绍一下生物制剂以及间充质干细胞在风湿病中的应用。

什么是生物制剂？

咱们先来看第一个问题，什么是生物制剂，我们应用生物制剂，首先要了解到底什么是生物制剂呢？广义的生物制剂实际上就是利用现在的生物技术，借助某些微生物，(植物或者动物，包括细菌等等)生产的药品；或者是采用DNA重组技术或者其他的生物新技术研制的,它是蛋白类或者是核酸类的药物。咱们风湿科所说的生物制剂主要是用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎这两种病的，不同于传统的抗风湿药的一些新的抗风湿病的生物制剂。

生物制剂跟传统的药物有哪些不同的特点呢？

首先它分子量是不同的，不同于小分析的化学药物，现在咱口服的药物，比如甲氨蝶呤、来氟米特等等都是小分子的化学药物，它结构单一，生物制剂通常都是生物大分子，是生物蛋白类的药物。

另外，生产方式也是不一样的，传统的化学药物主要是化学合成的，生物制剂是利用新型的生物技术生产出来的，它在生产过程中可能用到刚才提到的一些微生物、细菌等等。

还有就是它具有靶向性治疗的作用。化学药物主要是通过调节发生作用，可能作用于不同的环节，调节B细胞、T细胞增殖的情况。生物制剂针对特定的致病性因子起到靶向性的治疗作用，就有可能阻断疾病的发生和发展的过程。

还有就是治疗效果更加明确，因为它是靶向作用到特定的致病的因子，所以它的治疗效果比传统的药物更加明显。

常见的生物制剂有哪几类？

目前治疗类风湿关节炎的主要的生物制剂就包括这么几类，一类是肿瘤坏死因子拮抗剂，这是大家最熟悉的，目前我们国内有阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普；还有白介素-1的受体拮抗剂，也叫阿那白滞素，主要用于幼年类风湿关节炎，还有就是白介素-6的受体拮抗剂。原来是在北京很多医院，全国多家医院做多家中心的临床观察的，目前已经批准上市了。

为什么要使用生物制剂？

赵金霞：前面我们大概了解了什么是生物制剂，生物制剂有哪些种类。下面我们再来看为什么要使用生物制剂？

这是类风湿关节炎治疗的发展史，最早1930年第一个用于治疗类风湿关节炎的药物是金制剂，后来逐渐出现甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等等这些治疗类风湿关节炎的药物，但是总的来说它的治疗进展是缓慢的，基本上是每十年出现一个药物问世，这些药物改善病情的这些抗风湿药起效都是比较慢的，我们知道至少服用药物两个月左右它才达到最好的疗效，另外就是毒副作用比较大，咱们在吃这些甲氨蝶呤、来氟米特等药物的时候，一定要每个月复查肝功血项，监测它的毒副作用。咱们看到1998年国外最早上市的是依那西普，上市之后生物制剂用于类风湿关节炎的治疗之后就发生了突飞猛进的进展，类风湿关节炎的治疗非常地好，大部分的生物制剂有效率是70%以上，传统药物是很难达到这个效果的，它的作用特点是起效快，副作用比较小。

生物制剂是通过怎样的机制发挥治疗作用？我们来看一下，类风湿关节炎也好，还是强直性脊柱炎也好，最主要的病理病变是炎症，我们说的这些生物制剂都是针对这些炎症因子，其中肿瘤坏死因子TNF-α，在类风湿关节炎和强直性脊柱炎的炎症当中发挥了非常重要的作用，我们这些生物制剂就是靶向性的作用于不同的炎症因子，从而对下游的炎症、骨破坏起到抑制作用。

咱们再来看一下这个示意图，进一步了解一下细胞因子到底通过什么作用来参与致病。

这是一个正常的关节，可以看到这是骨，关节软骨，周围是一个关节囊，关节囊里面有很少量的关节液，这个关节液是起到保护的作用，这是一个正常的关节的结构。

类风湿关节炎的关节是什么样的呢？我们看到就在这些细胞因子的作用下，引起关节的炎症反应，进而导致骨破坏，我们看到骨质破坏了，不完整了，关节软骨也被破坏了，另外关节囊还有滑膜会有增生，这就是类风湿关节炎的关节，到最后就会导致关节的畸形、功能丧失。所以类风湿关节炎是致残性的疾病。 针对肿瘤坏死因子的拮抗剂，它会起到怎样的治疗作用呢？

赵金霞：这是国外比较权威杂志上面发表的病例的展示，可以看到这是在患者治疗前，有骨质破坏，这是用生物制剂治疗了54周，也就是一年，这是治疗了两年，可以看到骨破坏的地方有一定的修复，到两年的时间这个关节的骨破坏是被修复了的，当然没有完全修复，另外也可以阻止关节腔的进一步变窄，可以看到两年的时候这个关节腔的狭窄程度还是要轻一点。

这是另一个例子，核磁显示早期的类风湿关节炎有骨髓水肿，附韧带有炎症，另外有皮下的水肿，应用生物制剂治疗6个月以后，复查可以看到骨髓水肿、韧带水肿、软组织水肿都得到显著的改善。

什么情况下使用生物制剂？

赵金霞：所以我们说生物制剂治疗，不管是类风湿关节炎还是强直性脊柱炎，疗效是很肯定的。下一步我们要了解什么情况下该使用生物制剂。这是目前国内主要的几种生物制剂适应症，主要包括类风湿关节炎，银屑病关节炎、强直性脊柱炎等，这些疾病都可以应用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗，还有炎症性肠病，包括克隆恩病和溃疡性结肠炎都可以应用生物制剂来治疗。

咱们再进一步看一下具体哪些患者需要使用生物制剂？

首先是传统药物治疗效果差，传统的药物如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等这些口服药物，连续治疗三个月到半年效果不佳，可以考虑用生物制剂。对传统抗风湿药物不能耐受，有副作用，不能再继续服用下去可以考虑应用生物制剂。另外就是疾病发展速度比较快的，早期出现关节骨质破坏，还有持续高疾病活动度的患者均可以考虑使用生物制剂。

还有就是具有愈后不良因素的患者建议早期应用生物制剂。那么，哪些是愈后不良因素呢？包括女性患者，关节肿痛数多，还有化验血沉、C反应蛋白等炎症指标持续升高，类风湿因子、CCP抗体高滴度阳性，以及早期发现骨质有破坏，这些都是愈后不良的因素。

这是国际治疗指南推荐的RA应用生物制剂的治疗流程。对于初诊的类风湿关节炎，没有应用过DMARDs药物治疗的，而且无预后不良因素的，这种情况要首选DMARDs药物治疗。如果预后不良因素比较多，建议早期选择肿瘤坏死因子拮抗剂，同时联合甲氨蝶呤来治疗，如果治疗效果很好，就这么持续地用下去，如果治疗效果不好，可以换成其他类型的生物制剂，比如说白介素-1、白介素-6拮抗剂，或者CD20单抗等。对于病情较轻的患者，应用了传统的DMARDs药物治疗效果不好，也可以换用肿瘤坏死因子拮抗剂加甲氨蝶呤，效果很好就这样维持下来。

生物制剂该如何使用？

赵金霞：以类风湿关节炎为例，生物制剂不能单独使用，建议与甲氨蝶呤联合应用，诱导缓解期一般是3到6个月，完全缓解之后，生物制剂可以根据达标的情况减药直至停药，但是传统的甲氨蝶呤是一定要服用的，因为如果所有的药物都停用，疾病容易复发。另外我们治疗类风湿的目标一定要达到下列情况才能达到完全缓解，首先您的关节不肿了，也不疼了，也没有明显的晨僵了，另外就是血沉、C反应蛋白这些指标都恢复到正常范围。至于类风湿因子和CCP抗体我们不追求一定要转阴，因为这个指标是很难转阴的。

对于强直性脊柱炎我们应用生物制剂需要注意哪些呢？如果合并了外周关节炎，需要跟甲氨蝶呤或者是柳氮磺胺吡啶等这类药物联合应用，不建议单用应用生物制剂。如果只是中轴关节受累，可以单用生物制剂的，诱导缓解也是3到6个月，维持治疗阶段可以根据情况减药，直至停药。

生物制剂的常见不良反应？

赵金霞：前面说了生物制剂的好，下面来看一下生物制剂常见的不良反应。

首先就是感染，如果您近期有感冒，或者继往有反复的感染历史，还是慎用生物制剂，因为肿瘤坏死因子拮抗剂使用之后可以降低你机体的抗感染能力，容易引起感染，尤其是结核感染。还有就是注射部位的局部反应。另外就是恶性肿瘤，国外有研究发现，长期应用生物制剂可能会导致肿瘤发生几率增加，对于有肿瘤家族或者及既往有肿瘤病史的患者，那就不要再选择生物制剂了。

还有一些比较少见的不良反应，比如说血液系统的异常、神经脱髓鞘病变，还有心衰、长期应用可以导致自身抗体，或者诱发药物性狼疮，这些副作用都是发生率非常低的，在医生严密的监测下，一般都可以避免的，如果出现及时停药都是可逆的。

前面提到了生物制剂有一些副作用，大家对照一下，哪些患者不宜使用生物制剂，比如说您目前正有感染性的疾病，有肝炎、结核，或者其他的感染，那就不要用了，还有就是有肿瘤病史的，还有心衰的病人，一定要禁用。

哪种生物制剂更好？

最后我们再来看一下前面提到那么多的生物制剂，我们到底选择哪一种，究竟哪种生物制剂更好，实际上到目前为止，各种肿瘤坏死因子拮抗剂的疗效都是差不多的，没有说哪一种就一定好于另一种，另外就是安全性大部分也都是很好的。现在生物制剂在北京还没有被纳入医保，是完全自费的。

前面这一部分咱们主要介绍了生物制剂在风湿病当中的应用，我们来总结一下，首先生物制剂的确是开创风湿病治疗的新纪元，相对于传统的治疗药物来说，生物制剂疗效非常肯定，的确对传统药物治疗不佳的患者来说是一个福音，另外不管是临床研究还是实践的验证都发现生物制剂的确疗效非常地好，而且它具有很好的安全性，可以放心地使用，但是唯一的不好就是费用太昂贵了。

还有一些比较少见的不良反应，比如说血液系统的异常、神经脱髓鞘病变，还有心衰、长期应用可以导致自身抗体，或者诱发药物性狼疮，这些副作用都是发生率非常低的，在医生严密的监测下，一般都可以避免的，如果出现及时停药都是可逆的。

前面提到了生物制剂有一些副作用，大家对照一下，哪些患者不宜使用生物制剂，比如说您目前正有感染性的疾病，有肝炎、结核，或者其他的感染，那就不要用了，还有就是有肿瘤病史的，还有心衰的病人，一定要禁用。

哪种生物制剂更好？

最后我们再来看一下前面提到那么多的生物制剂，我们到底选择哪一种，究竟哪种生物制剂更好，实际上到目前为止，各种肿瘤坏死因子拮抗剂的疗效都是差不多的，没有说哪一种就一定好于另一种，另外就是安全性大部分也都是很好的。现在生物制剂在北京还没有被纳入医保，是完全自费的。

前面这一部分咱们主要介绍了生物制剂在风湿病当中的应用，我们来总结一下，首先生物制剂的确是开创风湿病治疗的新纪元，相对于传统的治疗药物来说，生物制剂疗效非常肯定，的确对传统药物治疗不佳的患者来说是一个福音，另外不管是临床研究还是实践的验证都发现生物制剂的确疗效非常地好，而且它具有很好的安全性，可以放心地使用，但是唯一的不好就是费用太昂贵了。

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