生物等效性问题汇总

生物等效性问题汇总

一、枸橼酸他莫昔芬片项目

1. 因为达峰时间很长，1.0-1.2酸介质的溶出结果快慢对BE的影响。

答:以体外溶出结果为标准。

2.取血时间取到多长时间？

答：以FDA提供的生物等性试验指导为准

3.选择交叉or平行

答：建议选择交叉更好一些。因为多数药物的药代参数在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效避免个体间变异给试验带来的偏倚。

4.因为取血时间长，是全程住院还是一部分？如何降低脱落率

答：一般情况下，受试者在生物等效性试验的清洗期期间可以出院自由行动的，仅需下一阶段试验时回院进行试验。但对于长消除半衰期药物生物等效性试验，其较长的清洗期期间，使受试者的饮食活动、身体指标、服用药物等各种行为的不定性就提高很多，造成试验的不可控因素过多，由此给试验造成的误差可能极大。若要控制这些因素，则需要受试者在清洗期期间住院，这样造成的人力、物力以及试验经费消耗极大，实施起来有一定的困难。对于某些特殊药物，比如抗癌药的临床试验要求受试者必须是患病者，长清洗期意味着病人需要在长时间段内停止服药，这不符合临床伦理学，因此长清洗期的生物等效性试验不可行。另外，较长的清洗期期间还会大大增加受试者脱落的概率，这样使得数据缺失而无法使用。

针对长半衰期药物如何进行生物等效性试验，现有的解决方法有 1）采用平行试验设计代替交叉试验设计； 2）仅对受试者进行稳态浓度情况下的研究；

3）最常见的方法是平行设计试验法。平行设计试验法不需要清洗期，能更好地控制试验质量，降低个体失访率，使得生物等效性试验便于实施。 而平行设计因缺乏交叉给药环节，需要增加受试者数量，其病例数至少应该是交叉设计的2倍。此外，平行设计较交叉设计还增大了个体间变异性（误差）。因此，受试者例数还应结合药物的具体特性，满足统计学要求的。平行组设计的缺点是忽略了个体内差异，因此与交叉试验相比，平行设计试验法还适用于高变异度的药物。 针对长半衰期药物，尽管长清洗期会导致试验实施难度加大，但为保证仿制药物与上市药物的可替换性和控制产品风险，仍建议使用交叉设计的方法。

5.对企业来说，保证通过率，如何更好控制总费用。 答：把药学做的更扎实一些，减少临床试验风险。

二、涂抹在苹果酱上的BE试验（Sprinkle），如兰索拉唑肠溶胶囊，FDA的BE的guidance建议进行三个研究，空腹、餐后及sprinkle的等效试验，我们认为这是欧美人和东方人服药方式的差异，如本品原研为武田，在FDA上市的说明书就有这种用法，而在日本的说明书没有，是不是不用做了？

答：在中国暂未有sprinkle的等效试验，可以先开展空腹、餐后的BE试验，如CFDA需要开展时再进行sprinkle的等效试验。如不开展在说明书不能体现出来有sprinkle的相关信息。 三、生物等效性试验，受试制剂和参比制剂的规格是相同的，假设临床常用剂量是服用两片，服用1片剂量的检测灵敏度也是满足分析检测要求的。那我们选择服用1片的BE还是服用2片的BE，更合理一些，更容易等效一些？服用两片的试验误差比服用1片的误差大吗？ 答：(1)如服用一片制剂达到检测灵敏度时，服用一片即可。 （2）服用两片肯定有误。

四、做空腹和餐后的生物等效性试验，看参比制剂的用法，现在公布了10批的参比制剂，有些国外的（非FDA上市的）如意大利等并不详细说明是只空腹还是只餐后，或不明确，如何选择做空腹还是餐后？像卡托普利片，国家公布的参比制剂12.5mg规格是日本的，而25mg是日本和意大利的，说明书都没有明确用法是只在空腹服用，只有FDA的BE的guidance规定了空腹一个试验，像其他品种如何选择？因为餐后生物等效性的指导原则是FDA最初颁布的，而欧盟一般都只做空腹的，所以是不是只参考FDA就可以了？

答：以FDA的生物等效性结果为准，如FDA未说明，以原研说明书为标准。

五、现在的药代动力学对比试验，例数是怎么规定的？原来的化药六类，改剂型做药代动力学对比试验，一般要求按生物等效性试验，18-24例，现在没有规定，做多少例合适？如洛芬待因片和洛芬待因缓释片，现在是按2类新药，例数多少合适？

答：药代动力学研究最少需12例受试者。如改剂型需要按三改原则开展相应的临床试验。2类药需要开展药代动力学研究，再开展多中心临床试验。

六、末端消除半衰期非常长的药物，如氟桂利嗪，英文文献报道，氟桂利嗪Flunarizine tablet的半衰期中位值达288-397h，约12-17天，一周后仍可测到，平均为0.75±0.35ug/L，相当于Cmax浓度的2.37±1.19%。我们清洗到什么程度才可以进行第二周期的试验？是Cmax的5%以下吗？否则，洗脱期时间会非常长。

答：末端消除半衰期非常长的药物Cmax一般在5%可以接受，1%最好。关于氟桂利嗪清洗期14天可以。

七、目前国家CDE发布了豁免的名单，能讲一下如何进行BE的豁免，与进行BE相比，现在进行豁免申请，是否能审评下来？难度在哪里？有多大的风险？

答：需有国外官方文献如原研说明书、药政部门发布的数据。同时也可以申请豁免，便是由于在中国能开展渗透性试验的第三方少，同时需要证明与原研处方工艺相似很难证明，需要对风险进行评估。

八、长半衰期药物

对于半衰期较长（24小时以上）的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性评价。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段（通常需2-3天）。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物吸收的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物， 则不能采用截取的AUC评价生物等效性。

如何确定药物能否采用截取72hr，药物分布和清除个体内变异较小的药物怎么界定？？？

答：依据FDA公布的为参考。

如果病例数超过医院床位数的处理方式：先做24例，中间时间尽量在短时间内完成剩余病例。

九、 假设在正式试验中做了空腹和餐后两个BE试验，如果空腹等效了，餐后没有等效，那下一步该怎样做？能否说明书加上只空腹服用？

答：需要对未证明等效性结果评估，偏差大与小。评估是否是因为工艺影响还是在临床操作造成的失败。如偏差大，需要对药学工艺调整。如是临床试验操作或是样本量不足影响，可以增加适当的样本量重新开展餐前及餐后的生物等效性试验。

十、在试验中出现个别受试者半衰期明显延长的原因？

答：可能对药品排异，如在餐后，可能食物包裹住药品，或者在试验过程中受试者前后姿势不一致，影响药品崩解，也会出现这种情况。但不能剔除病例。需重新开展BE试验。

十一、降糖药是否需采用葡萄糖溶液送服药物，服药后是否还需补充葡萄糖溶液。 主要看受试者出现低血糖的概率。

十二、头孢类药物是否需要做皮试，如果做皮试的话如何选择皮试液。

答：需看说明书的要求是否需要做皮试。口服固体无法做皮试，如有过敏情况在入组筛选时询问过敏史，可以不纳入抗生素的受试人群中。

十三、长半衰期药物，采血时间较长，如达到200小时的，受试者是否需要全程住院。 见问题一

十四、如是消化道疾病，出现呕吐，但是BE等效，是否影响审评结果？

答：在生物等效性试验中出现AE一般不会影响审评结论的，因为有前提是BE等效，更关注的是否等效。

十五、原料药是否可以关联申报？

答：可以关联申报的。如在完成BE试验后，改变原料药厂家，需要对更改的原料药厂家的原料药，进行制剂生产后，开展与原研参比药学一致性评价对比。

十、生物样品分析检测过程中一些疑问：

1、 溶血基质和高脂血基质的基质效应考察，若用溶血基质或高脂血基质配置成质控样品（LQC和HQC）回代入正常空白血浆配制的线性方程，准确度合格，是否可以判定为溶血基质或高脂血基质的基质效应考察通过？

2、 采用沉淀蛋白处理后得到的样品，若放置在室温条件下长时间（12或者24小时及更长时间）稳定合格，是否能够判定血样在处理过程中（处理过程中所用时间小于上述时间）也是稳定的，而无需另做考察处理过程中稳定性？

3、 若个别分析批（多个分析批考察时≥3批次）的标准曲线中的空白样品（不含分析物和

内标的处理过的基质样品）、零浓度样品（含内标的处理过的基质〉，或者作为残留考察的空白样品有1或2个超出标准，其他样品均合格的情况下，该分析批该如何处置，是直接作废重新分析，还是可以通过其他样品数据结果分析讨论再处理，若分析讨论，如何进行合理？

4、 分析批最大样品考察时，采用何种样品进行考察比较合理？ 4.1、 将质控样品反复采集考察（二次或多次进样时命名为reinjection（即重复进样1或2次）），重复进样合格即可。 4.2、 还是采取重复分析多样本零浓度样品（含内标的处理过的基质），按考察未知浓度受试者样品进行排针考察（即样品前后、中间穿插质控样品），但不对该种考察的零浓度样品设置合格标准，只要该批次线性、质控样品考察合格即可。

1.分析批样品时，发现检测浓度曲线明显和其他受试者不同（有可能样品处理时或在进样器放样时把样品顺序放颠倒），由于原则上不因药动学曲线异常复测，那么这种情况该如何处理。

2. 全血稳定性考察如果无法取得新鲜的全血，用冷冻（-80℃）的全血考察可以吗？

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/ccc.html