SLeX抗原表达与胃癌转移研究的进展

SLeX抗原表达与胃癌转移研究的进展

摘要：唾液酸化路易斯寡糖-X(Sialyl Lewis—X，SleX)抗原是表达在胚胎组织和肿瘤细胞表面糖脂及糖蛋白上的含寡聚糖的一组糖水化合物抗原，在肿瘤患者中其高表达，正常人中不能测到，检测唾液酸化路易斯—X抗原在临床工作中有很大意义，在胃癌中这种抗原同样有高表达，与胃癌的转移有很大的关系。

关键词：唾液酸化路易斯寡糖-X抗原 胃癌 αl,3岩藻糖转移酶 胃癌在我国最常见的恶性肿瘤中居首位，目前临床多采用以手术为主的综合治疗方法，但是疗效并不理想，晚期预后很差，其中肿瘤浸润转移是影响其疗效的主要因素。在肿瘤细胞的转移过程中，肿瘤细胞与基底膜的相互作用是关键步骤之一。肿瘤细胞必须穿越基底膜才能发生浸润扩散。基底膜是由胶原蛋白多糖组成地完整连续性结构。正常情况下是癌组织浸润的屏障。通常肿瘤细胞通过基底膜分三步：肿瘤细胞黏附于基底膜，细胞外基质降解以及肿瘤细胞的迁移。

唾液酸化路易斯寡糖-X(Sialyl Lewis—X，SleX)抗原是表达在胚胎组织及肿瘤细胞表面糖脂及糖蛋白上的含有寡聚糖的一组碳水化合物抗原，在许多上皮性肿瘤的发生过程中如结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等中由于岩藻糖转移酶基因的高表达，导致细胞表面聚糖结构发生变化，其中之一就是形成含有SA和Fuc基团的抗原决定簇，如SLeX等。它们还是表达在血管内皮细胞上的细胞黏附分子E-钙黏蛋白的配体。这一细胞黏附系统被认为参与肿瘤血管内迁移的机制。

1．唾液酸化路易斯寡糖-X(SialyI Lewis—X，SleX)抗原

1.1唾液酸化路易斯寡糖．X(sialyl Lewis-X，SleX)抗原结构特点

SleX抗原是表达在胚胎组织及肿瘤细胞表面糖脂及糖蛋白上的含有寡聚糖的一组碳水化合物抗原，为细胞黏附分子E-选择素所识别的比较确定的1个配基，也是单唾液酸神经节糖苷脂CAl9-9(sialyl-LeA)的同分异构体，由半乳糖(galactose，Gal)、葡萄糖(graPesugar，Glc)、唾液酸(neumminicacid,NeuAc)、N2乙酰基(N2acetyl，NAc)、岩藻糖(fucose，Fuc)5个分子结合而成，其结构为(NeuAc2-3Gall—4[FucAl—3]GlcNAcBl-3GalBl-4Glc B l一1cer),在正常人体组织中SleX的表达很难检测出，但在许多上皮性肿瘤的发生过程中，由于岩藻糖转移酶基因表达失常，导致细胞表面聚糖结构发生变化，其中之一就是形成含有SA和Fuc基团的抗原决定簇，如SLeX等。

1.2唾液酸化路易斯寡糖一X(Sialyl Lewis-X，SleX)抗原功能

多种起源的肿瘤细胞如胃癌肿瘤细胞已知表达SleX和SleA，它们是表达在血管内皮细胞上的细胞黏附分子E-钙黏蛋白的配体。这一细胞黏附系统被认为参与肿瘤血管内迁移的机制。SleX抗原与E2选择素中的selectin及表皮生长因子样物质有着高度的亲和力，从而导致肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。已证明唾液酸化的Lewis抗原，特别是SleX是血管内皮细胞表面E-和P-选择素(slectin)的配体，并参与白细胞向炎症区域浸润和肿瘤细胞穿出血管进入正常组织形成转移灶的过程。

SleX的糖链是CAl9-9，SPan-1，它们是临床上常见肿瘤的标志，并且是一种被广泛重视的选择性家族性配体的黏附分子。它们是细胞表面糖蛋白和糖脂质的糖链。这些被唾液酸化的糖链是附加上岩藻糖形成的。一般认为，调节恶性肿瘤生物合成过程中的唾液化与岩藻化的酶活化异常或产生亢进。当癌进行血道转移时，癌细胞与血管内皮细胞最初接触是从这些糖链与其化合物缓慢结合开始的，继之引起使癌细胞与血管内皮细胞持续性接触的细胞因子相互作用，之后在整合素作用下发生了强有力的结合而形成的。从血管内的癌细胞到血管外的游出过程是一个连续性过程，SleX在此过程中起重要作用，也就是说，SIeX在细胞表

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面产生越多，越有利于癌细胞的早期血行转移。用各种消化器官的癌细胞株做的实验中证明，SleX产生越多，越容易发生肝转移；临床上对胃癌的检查中发现，胃癌的肝转移与SleX产生有关。

1.3 SleX抗原合成酶-αl,3岩藻糖转移酶(αl,3-fucosyltransferase α1,3FucT) SleX抗原的表达，主要取决于两种酶的作用，一种是α1,3Fuc2T，另一种是α2,3唾液酸转移酶α2,3sialyctransferas简称α2,3ST)，存在于多聚N-乙酰乳糖胺链上的α2,3ST和α1,3Fuc2T的连续活动合成了SleX抗原。其中a l,3Fuc2T是产生SleX抗原的重要物质，而且α1,3Fuc2T调节和控制着SleX抗原的表达。胞质内α1,3Fuc2T增加，导致细胞表面SleX抗原的增加。Izumi等用人的α1,3Fuc2T转染进入SleX抗原低表达的细胞后，这些被转染细胞的α1,3Fuc2T的活性细胞表面SleX抗原的表达及对激活的内皮细胞的黏附均增加。α1,3Fuc2T和α2,3ST合成了SleX抗原，合成Lewis抗原所必需的酶是α1,3岩藻糖转移酶(α1,3FucT)，己发现有III、IV、V、VI、VI、IX6种亚型。不同亚型在组织中的分布不同，如III和IV型在消化道和子宫上皮中分别显示高、中度表达，IX型主要在脑和肾中，而V 型在绝大多数组织中均不表达，有人认为它的基因是一种静止基因。且不同亚型合成不同的Lewis抗原，如IV型和VII型基本上只能分别合成Lex和SleX，IX型也只能合成Lex；III、IV则兼有合成Lex和SleX的能力，但以VI型较强。一般说来，只有I型能合成SleX。

1.4SleX抗原异常改变与肿瘤

近年来，不少学者致力于研究α1,3-FucT以及SleX等相关抗原结构与肿瘤诊断、肿瘤浸润、转移的关系。不少报道已证明肿瘤中α1,3-FucT或其产物SleX抗原的表达量和肿瘤转移潜能呈正相关，而与病人的预后呈负相关，Kazuhiro等用Northern Blotting、RT-PCR和FACS技术测得在15株上皮细胞癌细胞系中有14株表达Slex结构，8株表达SLea。其中14株细胞系中能检测到Fuc-TⅢ的mRNA，与Slex在细胞表面的表达相一致。另外，在大多数被检上皮癌细胞系中都能测得FucTⅣ、FucTⅥ的mRNA，所有被检的白血病细胞系细胞表面表达Slex结构，且都能检测到FucTⅣ的mRNA。Kimura等成功地建立了一株α1,3-FucTⅢ的单克隆抗体。用此抗体进行正常结肠组织和结肠肿瘤组织的免疫组化染色，结果表明：在正常结肠组织中．FucTIII表达很少，而在结肠肿瘤组织中，FucTIII呈现大量增强的表达，呈分散的、随机的分布。

关于Slex抗原与胃癌转移的关系，血行转移对胃癌预后是不利的，肝脏是转移的常见器官。超过80%的病例合成Slex的过量表达，并且其肝内转移灶Slex的表达高于原发灶，Slex抗原作为肿瘤相关抗原它们在肿瘤细胞上的表达水平还与肿瘤转移相关，肿瘤组织的转移灶表面比原发灶含有更多的Slex。这提示Slex抗原的过量表达与肿瘤转移有关。有实验表明，对于E—Selectin的配体来说最重要的是其寡糖链上的岩藻糖残基。Selectin为一类依赖于Ca2+的细胞表面糖类结合蛋白，通过识别细胞特异性糖配体，可介导最初的白细胞“锁定”和“滚动”，最终导致白细胞的外侵。Slex通过介导细胞的早期非稳定性黏附而完成识别过程，并引起整合蛋白活化，完成特异的稳固细胞黏附，介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。临床相关分析认为腺癌细胞上的Slex表达意味着肿瘤晚期和预后不良。肿瘤细胞上Slex二聚体大量表达意味着生存期短，推测与增强血行转移和转移能力有关。虽然大量相关研究已阐明转移酶所起的病理生理作用，但是决定表达的调控机制仍待研究。

2检测Slex抗原临床意义

有许多的文献都报道了去顶的O-聚糖及其糖基化的衍生物Tn，T，sialyl-Th抗原等在不同组织来源的肿瘤中均有表达。这些抗原决定簇可能是由一系列的转糖酶产生；目前尚无糖苷酶与之形成有关的报道。目前有不少的单抗可用于这些抗原决定簇的检测，其中有一些亦被认为是肿瘤标志物。在针对sialyl-Th的单抗中，B195．3R11多与孤立的sialyl-Tn

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结合；TKH2，B239.1，CC49及MLS 132则更倾向于与簇集的sialyl-Tn结合，而B72.3只识别簇集的sialyl-Th。而在目前的研究中，学者们发现侧只有集簇化的sialyl-Tn对免疫治疗才是有帮助的。而目目前尚未发现sialyl-Tn特异的细胞毒性淋巴细胞。目前的一些研究表明抗Tn抗体的效价与临床结果呈正相关。

3展望 免疫学、分子生物学对SLeX在肿瘤发生、发展中的作用的研究已经走过了一段相当长的历程。现在研究己表明SLeX对肿瘤-宿主间相互作用通过不同方式产生着相当重要的影响。较既往相比，目前我们拥有了更多的研究工具，如DNA，基因工程等。随着对胃癌免疫的研究正在不断地深入，SLeX作为病原与上皮组织之间相互作用的调节因子，其重要性正在逐步受到重视。对它们的进一步研究必将带动对肿瘤的发生、发展机制的进展，在临床中可对肿瘤的生物学行为特性及预后进行判断，并必将带动肿瘤基因治疗及免疫治疗的进一步发展。

参考文献

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/c7fv.html