FDA生物制剂指导原则翻译版

公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾阐明生物相似性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的。

1. 动物毒性研究

就科学的角度而言，基于试验药品广泛的结构特点和功能特点，当其安全性不确定，且在开展临床试验前需要阐明其安全性时，动物毒性数据就是非常有用的。如果没有哪种动物能够提供蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的反应），那么动物毒性研究通常就变得没有用。然而，从药理学无反应的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物开展临床试验，比如可比性PK和全身耐受性研究。有关阐述物种相关性的详细讨论，请参阅ICH S6指导原则的附录ICH S6（R1）—生物技术制药的临床前安全评价中的标准。

动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及两者之间相似性或差异性程度的有效信息。如果动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测比较（合适的话使用人细胞或组织）可能就是必要的。正如第IX部分所进一步描述的，FDA鼓励申办者在开发早期与该机构就生物相似开发计划进行讨论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度合适的科学依据。

当实施动物研究时，进行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）。在进行该研究时，剂量、疗程、持续时间和试验动物的选择应该提供两个产品间有意义的毒性比较。当对试验药品和参比药品比较的结果进行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的。申办者也许能为只进行试验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究提供科学的依据。有关动物毒理学研究设计的详细讨论，参见ICH S6/ S6（R1）。

一般情况下,如果试验药品和参比药品通过广泛的结构和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的相似性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的。如果基于参比药品的临床使用存在一些安全问题，那么试验药品额外的所有或者部分动物研究就是必要的。

2. 动物PK和PD测量的

在某些情况下，使用PK和PD测量方法比较试验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物相似性的总体证据。具体来讲，基于试验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持两者的相似性程度。在适当情况下，PK和PD测量也可以纳入到一个单一的动物毒性研究中。动物PK和PD评估并不能否定人PK和PD研究的需要。

3. 动物免疫原性研究

动物的免疫原性评估一般并不能预测人体对于蛋白产品的潜在免疫反应。然而，当试验药品和参比药品生产工艺上的差异（如杂质或赋形剂）可能导致免疫原性的差异，那么动物身上抗蛋白抗体反应的测量可能提供受试者安全性相关的有用信息。另外，例如，

小鼠近交系上免疫反应方面的显著性差异可能表明试验药品和参比药品在某一或多个产品属性上是有差异的，而这种差异不能通过其他分析方法获得。如果可用的话，这种信息在临床免疫原性评估的设计中是非常有价值的。

D.临床研究—一般注意事项

生物制品的申办者必须在其提交给FDA的资料中表明“生物制品和参比产品在安全性、纯度和功效方面没有临床意义上的差异”。一般情况下，如公共卫生服务法案所阐明的， 申请351（K）的临床项目必须包括一个或多个临床研究（包括免疫原性和PK/PD的评估）。该临床研究能在参比产品所授权的合适的使用条件下充分证明生物制品的安全性、纯度和功效。这也是生物制品获得审批上市所需要的。

对生物制品和参比药品的结构和功能特征以及可能的动物实验研究结束后，临床试验的范围和规模将取决于这两种产品的生物相似性中的不确定程度。对于参比产品安全风险的频数和严重程度以及其他安全性和有效性的考量可能也会影响临床方案的设计。减少这类临床试验的数目或者缩小临床试验的范围（例如人PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性）应当由申办者证明其科学合理性。

1. 人体药理学数据

生物制品和参照药品之间的PK和PD对比性研究是支持两者具有生物相似性的基本要素。通常，PK和PD研究（其中有一个相关的PD测量）是构建生物相似性的研究，除非申办者能够科学的证明其中一个元素不是必要的。蛋白质产品的PK和PD方面不能充分的从功能测定法和/或动物研究中单独预测得到。因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（如果临床相关的PD测量是可行的），除非申办者能够提供某一研究非必要的科学依据。此外，人PK研究，证明生物制品与参比药品具有相似暴露（如随时间变化的血药浓度），可以提供生物相似性的数据支持。例如，当暴露与临床的安全性和有效性相关，那么人PK研究就显得尤为重要。人PD研究能够阐述对临床上相关 的PD测量或与有效性或特定安全性相关测量（除单独评估的免疫原性之外）产生相似的影响，也能提供确定生物相似性的大力支持。

申办者应在考虑受试群体和参数的相关性、参比药品获得审批上市的受试群体和参数以及参比药品PK、PD个体间和个体内的变异性这些最新信息的前提下，提供选择人PK、PD研究受试群体（如患者还是健康人群）的科学依据。例如，在可能的范围内，FDA建议申办者选择（1）与临床试验结果（如作用机制的机理途径或与有效性或安全性相关的疾病进展情况）相关的PD测量；（2）在保证一定精确度的前提下，给药后足够长的时间后可以进行评估的PD测量；（3）对检测试验药品与参比药品之间的临床差异具有灵敏度的PD测量。申办者应在申请阐述生物相似性的研究中预先定义PD和PK参数的标准并且提供科学的解释。建立相似的人PK和PD有助于阐述生物相似性，并可以为随后的临床试验所选择的针对性的方法提供科学依据。试验药品和参比药品对与临床上安全性和有效性相关的PD测量具有相似的影响，这一证明将为临床上安全性和有效性研究所选择的针对性的方法提供进一步的支持。在某种情况下，人PK和PD数据可以提供足够的临床数据来支持生物相似性的阐述。

在VII.D.3部分（临床安全性和有效性数据）列出了一些因素，这些因素可以影响支持临床项目中选择性针对性方法的PK和PD研究的能力，也将有助于生物相似性的阐述。这些

因素还包括人PK和PD研究是否已经使用（1）临床上相关的PK和PD参数（可以评价不同活动区域的多个PD测量更有价值）；（2）最能灵敏的检测出PK和PD不同的受试群体，剂量和给药途径；（3）敏感的相关测定方法。

2. 临床免疫原性评估

临床免疫原性评估的目的是为了评估试验药品与参比药品在人体免疫应答方面的发病率和严重程度中的潜在差异。免疫反应可能会通过改变PK，诱发过敏性反应或者促进中和试验药品及对应内源性蛋白的中和抗体的发展来影响试验药品的安全性和有效性。因此，试验药品和参比药品在免疫反应方面没有临床意义上的差别，这一建立是阐述生物相似性的一个关键因素。试验药品的结构、功能和动物上的试验数据在预测人体上的免疫原性上通常是不充分的。因此，至少要开展一个关于试验药品和参比药品在免疫原性方面比较的临床试验。

临床免疫原性项目的范围和时间(上市前检测VS上市前和上市后检测)将取决于一系列因素，包括试验药品和参比药品之间相似性分析的程度，参比药品免疫反应的发生率和临床上的结果。例如，如果临床结果是严重的（例如当参比药品是能够治疗具有关键生物功能的内源性蛋白的对应物或者是能够引起过敏反应），那就可能需要更广泛的免疫原性评估。如果参比药品的免疫反应是很罕见的，那么以下两个临床研究就足够来评估免疫原性了。（1）上市前研究来检测两个产品在免疫反应上的主要区别（2）上市后研究来检测两者在免疫原性的细微差别。

免疫原性研究的整体设计将考虑免疫反应结果的严重程度和免疫反应的发生率两方面。FDA建议使用对照平行设计（即头对头研究）来评估两者在免疫原性风险中潜在差异，并为以后合适的药品标签做支持。正如在VII.D.4部分所讨论的，通常最重要的是阐述试验药品的免疫原性未增加，因此，单侧试验设计已经足够来比较试验药品和参比药品的临床免疫原性。在研究开始前，应该与FDA就可接受的免疫反应发生率的差异和其他免疫反应参数的差异进行讨论。在未观察到临床后遗症时，可能对试验药品和参比药品免疫反应的差异很关注，可能有必要做进一步评估来确定试验药品和参比药品之间是有临床意义的差异的。

选择用于比较免疫原性的受试群体应该有充分的证据并且获得机构（FDA）的同意。如果申办者寻求将一个适应症上免疫原性的发现推断到另一个适应症上，那么应考虑使用检测免疫反应差异最敏感的研究群体和治疗方案。大多数情况下，这种群体和方案是参比药品最可能发生不良后果的免疫反应的受试者和方案（例如，自身免疫疾病患者比恶性肿瘤患者更容易发生免疫反应）。

在选择临床免疫原性终点或者与免疫反应（因治疗性蛋白产品所引起的，如抗体形成和细胞因子水平）相关的PD测量时，应考虑使用参比药品时所出现的免疫原性问题。申办者应前瞻性的为潜在免疫反应的每种类型定义临床免疫原性标准（如显著临床事件的定义），如果可行的话，使用已建立的标准，并在研究开始前从FDA获得使用这些标准的同意。

随访期应依据以下几个方面确定：（1）免疫反应产生的时间过程（如中和抗体的产生，细胞介导的免疫反应）和预期的临床后遗症（由参比药品的经验得到）；（2）免疫反应

消失的时间过程和随着治疗停止的临床后遗症；（3）服用药品的时间长度。例如，长期服药的最短随访期应该为一年，除非申办者能够证明更短的随访期是合理的。

从科学的角度来看，以下内容将在临床免疫原性研究中进行评估：

? 结合抗体：效价，特异性，相关的同型分布，产生、持续存在和消失的时间过程，

伴随的临床后遗症

? 中和抗体：以上所述都包括，还包括对所有相关功能的中和能力（如，吸收和催化

活性，中和更换酶疗法）

申办者应发展能灵敏检测免疫反应的测定，即使是在流通药品（试验药品和参比药品）存在的情况下。应该尽可能的在相同的测定方法下使用同一患者的血清进行试验药品和参比药品的评估。FDA建议在开发早期就应该对试验药品和参比药品的免疫原性测定进行开发和验证。申办者应该在启动任何临床免疫原性研究前咨就试验测定的充分性咨询FDA。

3. 临床安全性和有效性数据

作为一个科学的问题，如果两个药品基于结构、功能特点、动物实验、人PK和PD数据和临床免疫原性评估，在生物相似性方面还有某些不确定性，那么就有必要提供可比性的安全的、有效的数据来支持生物相似性的阐述。如果申办者认为关于临床安全性和有效性的部分或全部比较式没有必要的，那么他可能会提供科学的依据。下面列举了一些可能会影响所需要的可比性临床安全性和有效性数据类型和程度的因素。

1. 参比药品的性质和复杂性，结构和功能特征的广泛性，可比性结构、功能和非临床

试验的发现和限制，包括已观察到差异的程度。

2. 结构、功能、非临床药理和毒理方面的差异预测临床结果差异的程度，以及了解参

比药品作用机制和疾病病理的程度。

3. 人PK或PD预测临床结构的程度（如与临床上有效性相关的PD测定）

4. 参比药品的临床经验程度和它的治疗类别（包括安全性和风险/收益方面，如是否存

在较低的偏离目标不良事件的潜力），以及安全性和有效性合适的重点和生物标志物（如可行的已建立的敏感的临床终点） 5. 试验药品的临床经验程度

申办者应为如何整合这些因素提供科学的依据，以确定是否需要临床试验，进行何种临床试验以及提供必要临床试验的设计。例如，如果需要可比性临床试验（使用等效性或非劣效性设计），那么这些因素也与确定等效性或非劣效性边界相关。

另外，对参比药品及同类产品具体安全性或有效性的关注可能需要更多可比性临床安全性和有效性的数据。另外，如果参比药品的上市时间久，且市场上用药相对安全，同时在市场上有多家参比药品且在临床安全性和有效性方面没有明显的差异，那么这将是选择针对性方法进入临床试验项目的基础。

4. 临床研究设计问题

临床研究的设计应使得它们可以表明与参比药品相比，试验药品既不增加也不降低活性。活性降低通常会妨碍试验药品的审批。活性增加可能会引起更多不良反应，或者表明试

验药品应被作为具有更好疗效的完全不同的药品，在这种情况下，合适的申请路径应该是公共健康服务法案的第352（a）部分。临床研究在零假设是以下情况下应采用双侧检验：（1）试验药品不如参比药品（2）基于预先指定的等效性边界，试验药品优于参比药品。这种研究是实现这个目标最直接的研究设计。边界的选择应该是科学合理的，并且能足以检测出试验药品和参比药品在有效性和安全性方面临床意义上的差异。申办者应使用参比药品的临床知识及其治疗分类来建立一个合适的等效性边界。尽管边界的上限（优于）和下限（劣于）通常是相同的，但在某些情况下，不同的上限和下限可能是更适合的。

在某些情况下，单侧检验，也就是非劣效设计，对于比较安全性和有效性可能是更合适和有利的。与等效性（双侧）设计相比，非劣效设计需要的样本量更少。例如，参比药品使用的剂量高于标签上的推荐剂量，如果已经确定不会造成安全问题，那么单侧检验对于某些蛋白产品（这些产品的药效在一定程度上能够饱和靶点并在最高或接近最高水平的临床效果上使用）的疗效比较就足够了。由于证明试验药品与参比药品相比，在安全性和免疫原性方面没有承担更多风险，通常也是非常重要的，所以在清楚知道较低的免疫原性和其他不良事件对蛋白产品的有效性没有影响的前提下，单侧检验对于临床研究中评估免疫原性或其他安全终点也是足够的。非劣效性边界也应该有一定的科学依据并预先制定。

FDA建议申办者应对所提出的临床试验的规模和周期提供科学依据，目的在于：（1）试验药品和参比药品足够的暴露（2）相关安全信号的检测（包括免疫原性应答），除罕见事件或要求长时间暴露（3）两者在安全性和有效性方面临床意义上差异的检测。临床试验的规模也受特定的治疗效果、参比产品效果的大小以及患病人群多少的影响。

FDA建议申办者应考虑使用群体药代动力学（PPK）来解释所观察到的安全性和有效性方面的差异，这种差异由于PK的可变性可能会发生。《群体药代动力学技术指导原则》详细阐述了PPK方法，并涉及患者少数血样的采集。PPK方法是定量测定协变量对PK和PD（在某些情况下包含）影响的一种有效方法。申办者应参考《群体药代动力学技术指导原则》，尤其是在涉及PPK研究设计的讨论时，从而保证研究结果的有效性。

FDA建议申办者应使用临床上相关的，且能灵敏检测出试验药品和参比药品在安全性和有效性方面有临床意义差异的终点和研究人群。申办者可以使用不同于参比药品临床试验中使用的终点，如果可以证实这些终点是科学合理。例如，某些终点（如PD检测）比临床终点更灵敏，因而可以获得相关治疗效果（如在抗凝血比较中，国际标准化比值（INR）比脑出血或中风的发生率更灵敏）更精确的比较。当然也会出现这样的情况，多个PD测试会增强研究的灵敏度。终点的充分性还取决于PD测试与临床结果的相关程度、结构和功能数据支持生物相似性的程度、作用机制的了解程度、受影响结果的性质或严重性（风险差异）。在为可比性安全和有效性研究选择研究对象时，申办者应考虑全面，例如，所选择研究人群的特点是否与同样适应症的参比药品所授权的研究人群的特点一致，患者是否有不同的合并症和疾病状态，以及是否接受不同的合并用药。一般情况下，为了支持在单侧或双侧可比性试验中解释非劣效性发现的关键假设，选择类似的研究人群是必不可少的。

对于人PK和PD研究，FDA建议对半衰期短（如少于5天）、免疫原性发生率低的试验药

品使用交叉试验设计。对于半衰期长（如多于5天）的产品，通常选择平行试验设计。另外，申办者应该为研究对象（如健康志愿者还是病人）、研究剂量（如单剂量还是多剂量）、给药方式和样本量的选择提供科学依据。FDA建议申办者应该考虑改变PD测试或生物标志物所需要的时间以及由剂量或PD引起非线性PK的可能性。FDA还建议在设计人PK或PD临床试验时考虑建模和模拟的作用。当有确定的量效关系或系统性暴露-反应关系时，可比性暴露-反应数据可以为临床安全性、有效性研究的选择性针对性方法提供支持。如果可能的话，为试验药品的研究选择量效曲线上最陡部分的剂量是非常重要的，因为如果研究剂量在或者接近量效曲线的平坦区域，那么即使药物有完全不同的功效也会显示出相似性。

申办者应考虑临床试验设计和结果的局限性。正如所指出的，当给药剂量处在量效曲线的平坦区域，那么临床试验在检测两产品PD差异时就不灵敏了。在这种情况下，如果可行并且合理的话，申办者应使用低剂量（在明确知道有相同的疗效或疗效不同，但伦理上可接受低剂量给药），或者申办者可以使用响应不在量效曲线平坦区域的研究亚组。较低的有效率（如≤25%）还可能会降低临床试验中检测产品差异的灵敏性。

5. 跨适应症的临床数据的外推

除其他事项外，如果临床研究的数据足够证明在适当的使用条件下，试验药品的安全性、纯度和功效，在这样的情况下，如果试验药品满足生物仿制药审批上市的法定要求（公共健康服务法案的第351（k）条款），那么试验药品就有潜力申请参比药品所授权的其他一个或多个使用情况。然而，申办者需要提供足够的科学数据来支持将试验数据外推，从而确定每个使用条件的生物相似性。

这些科学依据应为试验和外推的使用条件解决以下问题。

? 所需授权的每个使用条件的作用机制，包括以下几个方面：

? 试验药品每个相关活性或功能的靶点/受体

? 在靶点/受体参与下，结合、剂量/浓度反应和分子信号的类型 ? 产品结构和靶点/受体相互作用的关系 ? 靶点/受体的定位和表达

? 在不同患病人群中试验药品的PK和生物分布；PD检测可能对作用机制提供重要信息 ? 不同使用条件和患者群体中预期毒性的差异（包括预期毒性是否与试验产品的药理

活性相关还是脱靶点活性）

? 任何其他在不同使用条件和患者群体中可能会影响试验药品安全性和有效性的因

素

在选择研究哪种使用条件可以允许随后的将临床数据外推到其他适用条件时，FDA建议申办者应考虑试验的使用条件是否是在检测安全性（包括免疫原性）和有效性临床意义差异时最灵敏的。申办者在将整个适应症的安全风险外推时应非常谨慎，因为不同适应症的患者人群可能会有不同的合并症或者接受不同的合并用药。试验药品的申办者可能会寻求参比药品已经授权的使用条件进行申请上市。

品使用交叉试验设计。对于半衰期长（如多于5天）的产品，通常选择平行试验设计。另外，申办者应该为研究对象（如健康志愿者还是病人）、研究剂量（如单剂量还是多剂量）、给药方式和样本量的选择提供科学依据。FDA建议申办者应该考虑改变PD测试或生物标志物所需要的时间以及由剂量或PD引起非线性PK的可能性。FDA还建议在设计人PK或PD临床试验时考虑建模和模拟的作用。当有确定的量效关系或系统性暴露-反应关系时，可比性暴露-反应数据可以为临床安全性、有效性研究的选择性针对性方法提供支持。如果可能的话，为试验药品的研究选择量效曲线上最陡部分的剂量是非常重要的，因为如果研究剂量在或者接近量效曲线的平坦区域，那么即使药物有完全不同的功效也会显示出相似性。

申办者应考虑临床试验设计和结果的局限性。正如所指出的，当给药剂量处在量效曲线的平坦区域，那么临床试验在检测两产品PD差异时就不灵敏了。在这种情况下，如果可行并且合理的话，申办者应使用低剂量（在明确知道有相同的疗效或疗效不同，但伦理上可接受低剂量给药），或者申办者可以使用响应不在量效曲线平坦区域的研究亚组。较低的有效率（如≤25%）还可能会降低临床试验中检测产品差异的灵敏性。

5. 跨适应症的临床数据的外推

除其他事项外，如果临床研究的数据足够证明在适当的使用条件下，试验药品的安全性、纯度和功效，在这样的情况下，如果试验药品满足生物仿制药审批上市的法定要求（公共健康服务法案的第351（k）条款），那么试验药品就有潜力申请参比药品所授权的其他一个或多个使用情况。然而，申办者需要提供足够的科学数据来支持将试验数据外推，从而确定每个使用条件的生物相似性。

这些科学依据应为试验和外推的使用条件解决以下问题。

? 所需授权的每个使用条件的作用机制，包括以下几个方面：

? 试验药品每个相关活性或功能的靶点/受体

? 在靶点/受体参与下，结合、剂量/浓度反应和分子信号的类型 ? 产品结构和靶点/受体相互作用的关系 ? 靶点/受体的定位和表达

? 在不同患病人群中试验药品的PK和生物分布；PD检测可能对作用机制提供重要信息 ? 不同使用条件和患者群体中预期毒性的差异（包括预期毒性是否与试验产品的药理

活性相关还是脱靶点活性）

? 任何其他在不同使用条件和患者群体中可能会影响试验药品安全性和有效性的因

素

在选择研究哪种使用条件可以允许随后的将临床数据外推到其他适用条件时，FDA建议申办者应考虑试验的使用条件是否是在检测安全性（包括免疫原性）和有效性临床意义差异时最灵敏的。申办者在将整个适应症的安全风险外推时应非常谨慎，因为不同适应症的患者人群可能会有不同的合并症或者接受不同的合并用药。试验药品的申办者可能会寻求参比药品已经授权的使用条件进行申请上市。

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