氨基糖苷类抗生素不良反应

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氨基糖苷类抗生素不良反应

胡华成　刘丽诗

氨基糖苷类抗生素系指分子结构中含有1个氨基醇环和1个或多个氨基糖分子,由配糖键相联接的一类药物。自20世纪40年代问世以来,这类抗生素由于对多数需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌以及结核分支杆菌有较强的抗菌活性,价格便宜,故在肺部感染中一直占有较重要的地位。但是,它们存在剂量依赖性的毒性反应,近年来在临床应用中受到一定的限制。然而,对于一些严重感染及特殊感染(如结核病),氨基糖苷类药物仍是首选。本文重点介绍一下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治。

一、氨基糖苷类药物的分类

:、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等)取者:如庆大霉素、西索米星等。(3)半合成抗生素:如阿米卡星、奈替米星(乙基西索米星)等。有研究认为,它们对30s亚基的高亲和性最终导致了不可逆的结合,从而造成读码错误,抑制细菌蛋白合成;也有研究认为该类抗生素与核糖体的结合会加快其细菌内的转运,从而导致膜完整性破裂、通透性丧失,最终死亡。

二、氨基糖苷类药物的体内代谢过程

氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂,其治疗剂量和毒性剂量较接近,与其体内代谢过程有一定关系。此类药物呈碱性,溶于水,胃肠道不吸收,肌肉注射吸收迅速且完全,于30～90min达峰浓度。严重感染患者常采用静脉内给药,其血药浓度高低随治疗剂量而不同,一般静滴20～30min后血浆浓度与肌肉注射所达的血浓度相同。氨基糖苷类与血浆蛋白结合率很低,主要分布在细胞外液,因其极性强,不易透过生物膜,故在人体组织的细胞内含量极低。但肾皮质部近端肾小管细胞由于特殊的转运机制,氨基糖苷类药物浓度可以远远超过血浆或组织间液的水平。氨基糖苷类可进入内耳外淋巴液,动

作者单位:215004苏州大学附属第二医院呼吸科

物实验表明其在内耳外淋巴液中的浓度增高较血浓

度慢,当血药浓度迅速下降时,内耳外淋巴液中药物浓度仍可缓慢增高,浓度高低与剂量成正比,半衰期可为10～12h,无尿时内耳外淋巴液中的浓度与半衰期可明显增加。内耳外淋巴液中药物的高浓度与蓄积性是引起耳毒性的主要原因。

三、氨基糖苷类药物的不良反应

1.神经肌肉阻滞:,(Ach),Ach受体所致。突触前的抑制作用与氨基糖苷类能抑制该部位钙离子进入神经轴索的突触前区参与Ach释放过程有关。新霉素与妥布霉素对突触前膜的作用比链霉素更强。神经肌肉阻滞作用的临床表现为口周和手足麻木,严重者伴头晕、头后部麻木,舌颤,甚至全身发抖。大剂量氨基糖苷类药物快速静注时,可发生眼睑下垂、复视、咀嚼肌和四肢无力、反射减退,严重者可导致肌肉麻痹而危及生命,若同时应用肌松弛药、全身麻醉药,或在重症肌无力、肾功能不全的患者尤易发生。

2.耳毒性:各种氨基糖苷类药物均可发生,但不同药物对第Ⅷ对颅神经选择性损害部位有所不同,见表1。若主要影响耳蜗神经功能时,可出现耳胀满感、头晕、耳鸣或暂时性听力障碍,特别是调频功能减退,严重者可致耳聋;主要影响前庭功能时,可出现平衡失调、眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤。但有时二者功能损害兼有。必须指出,耳毒性的许多自觉症状并不明显,但经仪器检测显示有前庭功能或听力损害的“亚临床耳毒性反应”的发生率则为10%～20%,最先影响为高频听力,随后逐渐波及低频部分。本类药物可通过血胎屏障,可造成胎儿第Ⅷ对颅神经损害,造成先天性耳功能障碍。

3.肾毒性:患者应用氨基糖苷类药物数天之后有6%～26%发生可逆性轻度肾损害。此类药物主要经肾排泄并在肾(尤其是皮质部)蓄积,为血浓度的10～50倍,主要损害近曲小管上皮细胞,中等剂

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量使近曲小管上皮细胞肿胀,大剂量时产生急性坏

死;易引起间质性肾炎,但不影响肾小球。其机制为药物被重吸收进入近曲小管上皮细胞,由细胞膜的吞饮作用进入细胞质的空泡,并与溶酶体融合,在溶酶体内形成髓样小体,溶酶体肿胀破裂后,药物再进入其他细胞器,最后导致细胞死亡。临床化验可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞、肾小球滤过减少,严重者可发生氮质血症及无尿等。以上表现多为可逆性变化,一旦停药可渐恢复。不同品种药物的肾毒性与其在皮质中的蓄积量成正比,庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星均相似,妥布霉素较低。近期用过氨基糖苷类者、年老、严重水与电解质失衡、剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多黏菌素、两性霉素B等合用时容易发生肾功能损害。

表1　氨基糖苷类抗生素的耳毒性比较[1]

抗生素链霉素庆大霉素卡那霉素妥布霉素丁胺卡那霉素新霉素

耳蜗毒性

++++++++2.选择低毒性抗生素:据报道,氨基糖苷类抗生

素耳毒性与该药分子结构中氨基数目有关,氨基数

目越多则毒性越大,如新霉素、西索米星和奈替米星,因其分子中分别有6、4、3个氨基,耳毒性依次由

[2]

大到小。利用这些规律,可避免临床选药的盲目性。

3.给药方法的影响:有研究表明氨基糖苷类1日1次给药所引起的副作用低于1日多次给药或持续静脉给药,对肾皮质的药物蓄积量也最低。但因氨基糖苷类的毒性反应与机体的状态有关,所以伴有肾功能不全、老年病人或有其他严重全身疾病的患者仍以多次给药为宜。

4.避免毒力协同作用:有些氨基糖苷类药物单独使用,其毒性并不大,但若同时与利尿剂(呋塞米、布美他尼)联用时,毒性大大增强,可产生广泛而不同时还应注意避,用,也应慎用,以:应用氨基糖苷类药物超过7d,毒性反应的危险性增加,需在血药浓度监测下调

前庭毒性

++++++++++4.过敏反应:氨基糖苷类有时可引起皮疹、药物

热、荨麻疹、血管神经性水肿、粒细胞减少以及过敏性休克。其中链霉素过敏反应发生率较高,尤其是过敏性休克的发生率高,虽较青霉素低,但病死率却非常高,应予注意。

5.二重感染:庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等,由于用药时间过长,可产生耐药性并可酿成二重感染。

6.其他:氨基糖苷类大剂量使用或静脉快速滴注时,可引起呼吸肌麻痹,造成呼吸抑制或暂停。此外,有部分氨基糖苷类药物可引起肝损害,转氨酶升高,表现为食欲下降、恶心、呕吐,少数还出现黄疸,一旦停药很快恢复正常;也可引起多发性周围神经炎,但较少见。

四、氨基糖苷类药物毒性的防治

1.禁用或慎用人群:因本类药物可通过血胎屏障,对胎儿有耳毒性作用,所以孕妇慎用或不用;新生儿、早产儿、老年人也应慎用或避免使用;此外,上海对1168例聋哑儿童的调查结果表明,有79.1%的患者在1～4岁时用过氨基糖苷类抗生素,应引起重视;有遗传缺陷的患者(12srRNA位点A→G点突变),禁用氨基糖苷类药物。

整用药剂量。监测药物浓度需注意给药后的峰浓度(肌注或静脉用药后0.5～1.0h的血药浓度)和谷浓度(维持量给药前的血药浓度),这两种浓度是调节维持用量的重要依据(见表2)。同时注意听力监测、尿常规、肾功能监测,一旦出现症状或监测指标异常,立即停药。神经毒性可予钙剂或新斯的明治疗;肾损害一般在停药后可逆转;耳毒性一度被认为内耳毛细胞受损后会造成永久性听力损伤,但随后的研究发现,这种听力损伤在一定程度上是可以改善和恢复的。

表2　几种氨基糖苷类抗生素的血药浓度监测指标

药　　物庆大霉素、妥布霉素、西索米星奈替米星卡那霉素、阿米卡星

维持量峰浓度1.5～2.01.5～2.07.5

8832

要求峰浓度谷浓度要求谷浓度5～1015～1020～40

<214

<4<5参　考　文　献

1　卢竞.氨基糖甙类抗生素的不良反应及应用值得注意的问题.儿

科药学杂志,2000,6(3):6-8.

2　宋玉梅,郎明非.氨基糖甙类抗生素耳毒性的研究进展.日本医学

介绍,1999,20(5):232-234.

(收稿日期:2005205210)

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/bzy1.html