化工法合成紫杉醇

学号:20090402802068 姓名：曹龙 专业：应用化学

化工法合成紫杉醇

摘要：紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。可以作为抗肿瘤药物。由于红豆杉为稀有的受保护的植物，所以要用化工合成的方法来生产紫杉醇。而用樟脑或者α-蒎烯通过We n d e r的逆合成分析法合成紫杉醇。

关键词：紫杉醇 樟脑或者α-蒎烯 We n d e r的逆合成分析

主要性质

【英文名称】 Palliate

【别 名】 泰素，紫素，特素

【化学名称】 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 【分 子 式】 C47H51NO14

【分 子 量】 853.92 【CA S NO】 33069-62-4

【产品来源】 为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。 【规格含量】 99.5%

【物理性质】 白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

反应原理

紫杉醇1有四个环A，B，C，D，其中A，C环为六元环，B为八元环，D为含氧的四元环，另外有十一个手性碳，是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法。

? We n d e r (S t a n f o r d U n i v e r s i t y)的逆合成分析：

根据We n d e r的逆合成分析，可用樟脑或者α-蒎烯为合成紫杉醇的起始物，由六环开始建造A环，再建造A，B环，再建造A，B，C环，最后完成A，B，C，D环的合成。是由A环开始，逐环合成的战略。

? Mu k a i y a ma(S c i e n c e U n i v e r s i t y of T o k y o)的逆合成分析：

根据Mu k a i y a ma的逆合成分析，可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物，合成7后，首先合成B环再建造B，C环，然后建造A，B，C环，最后完成A，B，C，D环。My k a i y a ma采取的是首先合成B环的战略。

紫杉醇1全合成的路线

① 根据逆合成分析，We n d e r研究组以樟脑或a一蒎烯为全合成起始物，造成A环，再由A环经过8个中间体的合成得到A，B环：

图表 1[2]

图表 2[3]

由A，B环出发又经过合成中间体建造A，B，C环。由A，B，C环继续反应建造了A，B，C，D环，最后经过酯化反应得到目标产物；

图表 3【4】

图表 4【5】

② Mu h a i y a m a研究组的合成路线：

根据Mu k a i y a ma研究组的逆合成分析，他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物，由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化台物：

化合物4经过以下步骤建造B环及B，C环：

再由B，C环建造了含A，B，C环的化台物进而继续反应得到A，B，C，D环，最后A，B，C，D环的化合物同β-氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇；

③ D a n i s h e f s k y (I n s t i t a t e f or c a n c e r R e s e a r c h New Y o r k)的全合成路线

D a n i s h e f s k y的全合成战略是先造成C，D环及A环片段，他的合成路线如下： C，D环片段的合成：

A环片段的合成

再由C，D环同A环的片段反应造成A，C，D环．其反应表示为

通过A，C，D环分子内环合反应，得到A，B，C，D环，最后经过酯化反应得到目标产物：

主要影响因素：

1. We n d e r

①环氧醇裂解反应 ②Chan重排

③ Dicckmann环化反应

（Dieekmann反应常用于合成五～ 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） ④D环的合成

2、Mu h a i y a m a

①以开链化合物48为起始反应物，通过加人适合的保护基团等反应可得到构象非常合适的线型化合物49、50，再通过 醇醛缩合进行环化得到立体化学非常明确的含有B环的化合物51、52，然后通过Mi—chael加成得到化合物53，再通过分子内的醇醛缩合完成C环与B环的构建(化合物54)。通过在化合物54上C一1引入烯丙基和分子内的pinacol反应完成了ABC环的结构(化合物55、56、57)，再通过溴代入臭氧化等反应引入D环。最后再完成侧链的加入，从而最终得到了目标产物紫杉醇(6)

3、Danishefsky

①关键是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基7

紫杉醇的运用前景

虽然紫杉醇全合成的步骤多，成本高，而且反应条件极难控制，效率也很低，因此目

前尚未进入工业化生。但是随着全球环境的不断恶化。癌症患者的不断增多，据世界卫生组织报告，近几十年来全球癌症发病率呈明显上升趋势，每年以2％一3％的幅度递增。全球癌症发病人数现已超过l 000万，每年死于癌症的病人总数达630万以上。预计治疗这些癌症病人每年大约需要消耗紫杉醇l 500—2 500kg，仅美国就需消耗350k8左右。但受制于紫杉醇原科紧缺．价格昂贵(目前纯度99．5％的紫杉醇精品国际市场价格每公斤在24万一25万美元，国内市场大概在每公斤140万元人民币)等因素的影响，全球目前紫杉醇消费量仅为500—700kg，且主要消费市场集中在北美和欧洲，最主要是美国，其消费量约占全球消费量的2／3。我国紫杉醇制剂尚未纳入医保用药，绝大多数病人无法支付其高昂费用 (以每瓶1100元计算，一个病人仅紫杉醇注射液药费一项就需支付66 000—88 000元)，不得不放弃使用紫杉醇注射液治疗。据不完全统计，2004年我国用于制药的紫杉醇用量只有20—30kg。

随着中国、印度、阿根廷、韩国、美国、加拿大等主要天然紫衫醇原科生产国人工种植规模的不断扩大以及紫杉醇半合成和真菌培养等新药源途径的开发运用，紫杉醇原料供应能力将不断增强，原料及其制剂成本也将随之大大降低，加之“三新” <新成份、新剂型、新作用)研发成果的不断运用，临床使用率将会显著提高，紫杉醇将会真正成为造福广大癌症患者的良药，以实现紫杉醇产业的持续、快速、健康发展。

参考文献 1、Kingston DGI．2005 In Anticancer Agents from Natural Proudest．Ends Crag G，Kingston DG

I，Newman DJ．CRC Prussic Boca Raton USA。2005．89．122． 2、C. S Swindell Taxane diterpene synchesis stratagies Org.Prep. Proced Int 1980,23;165-453

3、R.W．Miller.A.brief survery of taxus alk alloids and other taxane

Derivatives J.N at prod. 1980,43;425-437

4、G Buchict at synthesis of patchouli alcohol J.Am.chem.Sol 1962.84:3025-3208； G Buchi Retal Terpenes X VI Consti-tution of patchouli alohli and absolute Configuration of ce-drene J.A.m chem..soc 1961.83:927-934;G Buchietal Ter-penes X IX. Synthesis of patchoyli alcohol J.Am .Chem Soc 1964.86;4438-4444

5、S.Dev.A spects of congifolene chemistry. An example of another facet of Natural products chemistry .A.cc chem. 1981.14:82-88

6、张辉等 抗癌药物紫杉醇的专利申请情况统计分析。 中国药房2010（361；3376-3378） 7、Gadwood,R.C, lett . R.M.J Org. Chem 1982.47.2268

前尚未进入工业化生。但是随着全球环境的不断恶化。癌症患者的不断增多，据世界卫生组织报告，近几十年来全球癌症发病率呈明显上升趋势，每年以2％一3％的幅度递增。全球癌症发病人数现已超过l 000万，每年死于癌症的病人总数达630万以上。预计治疗这些癌症病人每年大约需要消耗紫杉醇l 500—2 500kg，仅美国就需消耗350k8左右。但受制于紫杉醇原科紧缺．价格昂贵(目前纯度99．5％的紫杉醇精品国际市场价格每公斤在24万一25万美元，国内市场大概在每公斤140万元人民币)等因素的影响，全球目前紫杉醇消费量仅为500—700kg，且主要消费市场集中在北美和欧洲，最主要是美国，其消费量约占全球消费量的2／3。我国紫杉醇制剂尚未纳入医保用药，绝大多数病人无法支付其高昂费用 (以每瓶1100元计算，一个病人仅紫杉醇注射液药费一项就需支付66 000—88 000元)，不得不放弃使用紫杉醇注射液治疗。据不完全统计，2004年我国用于制药的紫杉醇用量只有20—30kg。

随着中国、印度、阿根廷、韩国、美国、加拿大等主要天然紫衫醇原科生产国人工种植规模的不断扩大以及紫杉醇半合成和真菌培养等新药源途径的开发运用，紫杉醇原料供应能力将不断增强，原料及其制剂成本也将随之大大降低，加之“三新” <新成份、新剂型、新作用)研发成果的不断运用，临床使用率将会显著提高，紫杉醇将会真正成为造福广大癌症患者的良药，以实现紫杉醇产业的持续、快速、健康发展。

参考文献 1、Kingston DGI．2005 In Anticancer Agents from Natural Proudest．Ends Crag G，Kingston DG

I，Newman DJ．CRC Prussic Boca Raton USA。2005．89．122． 2、C. S Swindell Taxane diterpene synchesis stratagies Org.Prep. Proced Int 1980,23;165-453

3、R.W．Miller.A.brief survery of taxus alk alloids and other taxane

Derivatives J.N at prod. 1980,43;425-437

4、G Buchict at synthesis of patchouli alcohol J.Am.chem.Sol 1962.84:3025-3208； G Buchi Retal Terpenes X VI Consti-tution of patchouli alohli and absolute Configuration of ce-drene J.A.m chem..soc 1961.83:927-934;G Buchietal Ter-penes X IX. Synthesis of patchoyli alcohol J.Am .Chem Soc 1964.86;4438-4444

5、S.Dev.A spects of congifolene chemistry. An example of another facet of Natural products chemistry .A.cc chem. 1981.14:82-88

6、张辉等 抗癌药物紫杉醇的专利申请情况统计分析。 中国药房2010（361；3376-3378） 7、Gadwood,R.C, lett . R.M.J Org. Chem 1982.47.2268

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/bwv6.html