2011-内质网应激与胰岛素抵抗和糖尿病发生的关系

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广东医学2011年3月第32卷第6期GuangdongMedicalJournalMar．2011，Vol．32，No．6

内质网应激与胰岛素抵抗和糖尿病发生的关系

12

吴晓聪，黄巧冰△

21

南方医科大学第一临床医学院，基础医学院病理生理教研室（广州510515）

内质网（endoplasmicreticulum，ER）是真核细胞的一个重要细胞器，其主要功能是：合成和分泌蛋白；折叠形成蛋白质正确的三维空间构象；储存Ca固醇的生物合成

［1］

2+

UPR相关基因的转录翻译，GRP94和CHOP等。比如GRP78、1．3

ATF6在UPR中也起着重要作用

ATF6是内质网膜

当ATF6从免疫球蛋白重链结合蛋白（immu-上的跨膜蛋白，

noglobulinheavychainbindingprotein，BiP）上解离下来时没S1P）和位点2蛋有活性，需经位点1蛋白酶（site1protease，S2P）两种蛋白酶进行降解，白酶（site2protease，从而生成有有活性的ATF6进入细胞核诱导XBP－1、活性的ATF6，CHOP等基因的表达。

IRE－1α、PERK和ATF6分别与BiP在未发生ERS时，

结合，没有活性，但当发生ERS时，未折叠蛋白质在内质网腔中的积聚使这3种蛋白质从BiP中解离，从而引起UPR［2］。但有报道称IRE－1α也能直接与未折叠蛋白质结合

［2］

；参与脂质、胆固醇和类

。当内质网稳态被打乱，诸如未折叠和错

2+

Ca误折叠蛋白质聚集、耗竭和脂质合成紊乱等，将通过相

应的信号通路，引发细胞内一系列的反应，称为内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）。ERS与多种疾病诸如神经退行性病变、脑卒中、肌肉变性及心脏疾病等相关，更被公认为是肥胖和胰岛素抵抗型（2型）糖尿病发病的重要机制

［2］

。也有报道说脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可直接引

［3］

因此ERS与炎症的发生发展起单核－巨噬细胞发生ERS，也有关系

。

1未折叠蛋白反应

多种因素比如感染、缺氧、营养匮乏、蛋白质合成持续增

。UPR如果不能清除在ER中积累的异常蛋白质，则将

发生持续的UPR，最终将导致细胞凋亡，从而导致相关的疾病如糖尿病等。

ER钙浓度的失衡、长期暴露在化学毒物下或者过量脂质加、

的吸收堆积等会破坏内质网的稳定，导致未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中积聚。内质网因此启动未折叠蛋白反UPR）以减慢蛋白质的合成和促应（unfoldedproteinresponse，

进未折叠蛋白质或错误折叠的蛋白质的降解

［4］

2ERS与糖尿病

2型糖尿病的发病特征是胰岛素抵抗（insulinresistance，

IR）和胰岛β细胞功能障碍［9］。现已发现，ERS不仅是引起IR的关键机制［4］，ERS也与糖尿病及其并发症的发生发展这其中包括IR、胰岛β细胞的凋亡和视网膜脉有密切联系，管细胞死亡2．1

［10］

。当发生

ERS时，UPR主要通过3种跨膜蛋白进行信号转导：转膜蛋IRE－1α）、蛋白激酶R样白激酶1α（inositol－requiring1α，

PERK）和转录内质网激酶（proteinkinaseR－likeERkinase，ATF6）激活因子6（activatingtranscriptionfactor6，1．1

IRE－1α是ERS的重要信号通路

［5］

。

胰岛

ERS介导的IR是引起2型糖尿病的重要机制

。

素与受体结合可激活下游通路，促进细胞对葡萄糖的代谢和糖蛋白的合成。此过程中受体酪氨酸和受体底物酪氨酸的磷酸化是胰岛素发挥作用的关键步骤

［11］

IRE－1α是位于内

具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性和质网膜上的跨膜蛋白，

特异性位点进行切割的核糖核酸内切酶活性，能特异性地切割RNA。活化的IRE－1α能将由ATF6诱导生成的X盒结XBP－1，合蛋白－1（X－boxbindingprotein1，一种碱性亮氨酸拉链结构蛋白）的mRNA分子内的26bp内含子进行剪编码出有活性的sXBP－1，sXBP－1诱导分子伴侣的表接，

达，激活促进蛋白质的正常折叠和降解的相关基因的转录，从而促进未折叠或错误折叠的蛋白质的降解

［6］

。

［12］

ERS激活的信号通路导致胰岛素受体及其底物功能障碍是胰岛素抵抗发生的重要原因。OZCAN等

发现肥胖

ERS又可在IR和IRE1α－JNK通路和胰岛素可诱发ERS，

受体信号转导抑制引起的糖尿病中起重要作用，相比之下，增强ER的功能能够防止高脂饮食引起的JNK的活化和IR［4］。RACITI等［13］报道，葡糖胺可能是通过引起ERS从而引起骨骼肌细胞的IR。

JNK活化，JNK尤其是JNK1亚型导致当发生ERS时，

IRS1）的胰岛素受体底物1（insulinreceptorsubstrate1，Ser307［4］位点发生磷酸化，IRS1的丝氨酸磷酸化抑制了IRS1的酪氨酸磷酸化和PI3K的活化［14］，且能促进IRS1降解，使胰岛素受体的信号转导受抑制，细胞对胰岛素的敏感性下降，导致IR

［8，15］

。IRE－1α

还具有蛋白激酶活性，可活化c－Jun氨基末端激酶（c－JunN－terminalkinase，JNK），JNK可使促凋亡蛋白Bcl－2相关X蛋白（BAX）合成增加和抑制抗凋亡蛋白Bcl－2的表达，从而诱导细胞凋亡1．2

［7］

。

非磷酸

PERK－eIF2α是UPR重要的转导途径之一

化的真核生物翻译起始因子2α（eIF2α）可辅助mRNA翻译PERK能使eIF2α发生磷酸化，出多肽链，从而减少蛋白的合成，减轻ERS。eIF2α的磷酸化可特异诱导ATF4mRNA的翻译，生成的ATF4具有转录激活因子的作用，可以增强ER的蛋白折叠能力以适应应激

［8］

。而JNK缺失可显著抵抗糖尿病小鼠

［16］

IR、2型糖尿病和脂肪肝的肥胖、。KANETO等［14］通过一

证实了2型糖尿病的发病与JNK通路的激活密切系列实验，

相关，而JNK的缺乏可抑制肥胖引起的IR，并且JNK信号通OZCAN路的激活也可引起胰岛β细胞功能障碍。另外，等

［12］

。eIF2α的磷酸化还可诱导

ERS刺激因子发现敲除小鼠成纤维细胞IRE1α基因，

△通信作者

不能活化JNK1，推测ERS通过IRE－1α活化JNK，引起

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IRS1的丝氨酸磷酸化，从而引起IR。而胞内XBP－1表达增这可能是由于增强了UPR对细胞的加可抑制JNK1的活化，保护效应

［2］

去磷酸化作用保持相对平衡，使eIF2α的磷酸化保持在一定持续的eIF2α磷酸化可引起β细胞功能障碍甚至死水平，亡

［25］

。给予XBP－1杂合突变型小鼠高脂饮食，小鼠

［17］

。综上所述，β细胞增加胰岛素的合成以代偿IR的能

IRE1α和JNK的活化，的肝脏和脂肪组织均发现有PERK、且有IRS1的磷酸化失调和IR

。结果提示JNK的缺失可

导致胰岛素敏感性增加和恢复血糖浓度。结果提示抑制的

［9］JNK功能可恢复细胞对胰岛素的敏感性，减轻IR。但是，

力是有限的，当β细胞失代偿时，β细胞出现衰竭甚至死亡，数目减少，剩余的β细胞进一步代偿，然后又死亡，这个恶性最终出现2型糖尿病。循环不断进行下去，

ERS除了在2型糖尿病的发生发展中起重要作用外，在1型糖尿病中也有着重要影响。在患有Wolfram综合征患者Wolfram综合征患者编码内发现1型糖尿病与ER的关系，

质网跨膜蛋白WFS1的基因均有缺陷。WFS1可抑制IRE1α、PERK和ATF6，从而构成另一个负反馈回路以缓和UPR［25］。如果WFS1缺失或被沉默，则细胞会产生ERS并导致β细胞凋亡

［7］

ERS引起的IR，从另一角度来讲，可减少胞内蛋白质的合成和减慢细胞物质能量代谢，从而减轻ERS，保护细胞也不能盲目抑制IR。2．2

ERS与β细胞功能障碍及β细胞凋亡

胰岛β细胞

有发达的ER，可合成大量的胰岛素或其他蛋白质。持续的IR使胰岛素分泌不断增加，β细胞必须增加合成使胞内有足够的胰岛素储存

［18］

［1］

，因此

。

。但持续的胰岛素合成和分泌增加会引

起β细胞的ER代偿性扩张，并产生更多的分子伴侣辅助蛋蛋白质合成增加，导致未成熟的蛋白质在ER中白质折叠，累积，引起ERS

［10］

3外源性抑制ERS以防治糖尿病

基于对ERS介导IR和糖尿病发生的认识，发现有几种

。研究还发现，人胰岛β细胞形成的胰岛

［19］

化合物可能通过缓和ERS从而对糖尿病有一定防治效果。

长期以来，黄连素被用于治疗消化性溃疡和腹泻。现在发现黄连素能抗炎、抑制IR、降低血糖浓度、促进胰岛素分黄连素主要是通过抑制JNK泌和调节脂类代谢。实验证实，

［26］

通路活化改善ERS从而抑制IR。患有2型糖尿病的啮

淀粉样多肽（IAPP）的聚集和沉积可导致细胞发生ERS，使β细胞活性下降，严重者可引起β细胞凋亡

。

有报道给PERK基因发生突变的小鼠高脂饮食，小鼠的ER内充满大量未折叠蛋白，胰岛β细胞中的ER发生肿胀，

其中包括胰岛素原。ERS能引起泛素系统对未折叠或错误这个过程称之为内质网相关降解（ER－折叠蛋白质的降解，

associateddegradation，ERAD）。ERAD的过程包括对错误折在胞质中经泛素标记后叠蛋白的识别并加装移位到胞质中，经蛋白酶体降解

［20］

齿类动物中，黄连素可降低血糖和血脂，并减轻IR，所以黄连素在2型糖尿病的防治中可能起重要作用

［27］

。

在动物实验中，研究者尝试通过减轻ERS，提高胰岛素敏感性来治疗2型糖尿病。所用制剂包括4－苯基丁酸（PBA）、三甲胺N－氧化二水（TMAO）、二甲基亚砜、内源性胆汁酸及其衍生物如熊去氧胆酸和其牛磺酸共轭衍生物（TUDCA）。这些物质属于化学分子伴侣，有助于稳定蛋白

［7］

质构象并且提高ER中蛋白质的折叠能力，可增加肝脏、

，并可引起β细胞自噬。细胞自噬是防

止ERS的适应性机制，被降解的蛋白可以供细胞回收再用以维持细胞存活。JNK和p38MAPK已经被证实是ERS引起细胞自噬的主要途径

［21］

。

UPR可发挥保护效应，PERK可胰岛β细胞发生ERS，

Nrf2通过磷酸化Nrf2来介导抗凋亡反应。当没有ERS时，与细胞骨架锚定蛋白Keap－1结合，处于失活状态。PERK介导的Nrf2的磷酸化使Nrf2与细胞骨架锚定蛋白Keap－1解离，使得Nrf2刺激保护性基因如抗氧化应答元件、谷胱甘NADPH和醌氧化还原酶的转肽S转移酶中A1和A2亚基、

录，从而减少氧自由基对细胞的破坏，增强组织细胞的抗氧化反应

［20］

肌肉和脂肪组织中的胰岛素敏感性，降低肥胖甚至有糖尿病小鼠的血糖浓度和使脂肪肝消退

［28］

。研究发现用PBA或

TUDCA处理大鼠Fao株肝癌细胞可抑制衣霉素诱导的PERK、eIF2α和JNK的活化，PBA和TUDCA也能减少由于ERS引起的XBP－1的剪接［28］。用PBA和TUDCA伴侣蛋白可完全阻止葡糖胺引起的UPR并且恢复肌管的胰岛素敏感性

［13］

。但是PBA或TUDCA并不能阻止所有因素引起的

。IRE1α也可介导的XBP1的活化并激活抗氧化

JNK的活化，OZCAN等［28］用能独立激活JNK通路的茴香霉然后用PBA素处理Fao大鼠肝癌细胞使细胞的JNK活化，

或TUDCA处理细胞，结果发现PBA和TUDCA都不能阻止茴香霉素引起的JNK通路的活化。

细胞渗透性JNK抑制肽作为JNK通路的主要抑制剂，可改善IR和糖耐量，这也证明了JNK信号通路在糖尿病发病机制的重要作用和细胞渗透性JNK抑制肽作为一种新的糖尿病治疗物的可行性

［14］

反应和抑制caspases活化而保护细胞。如果由UPR介导的UPR可激活细胞的凋亡细胞保护效应不能恢复ER正常时，通路

［22］

，目前发现的ERS引起细胞凋亡的途径如下：（1）

PERK－CHOP（C/EBPhomologousprotein）通过下调抗凋亡CHOP也可以通因子BCL－2和上调Bim使细胞发生凋亡，

［20］

ATF6、过上调巯基氧化酶Ero1的表达促进细胞凋亡，

ATF4和XBP－1也可以诱导CHOP的表达可逆的细胞凋亡

［11］

［11］

；（2）发生ERS

。

时，细胞凋亡的主要执行者caspase－3被循序激活，导致不

；（3）IRE－1活化后可与肿瘤坏死因子

受体相关因子2（TNFreceptorassociatedfactor2，TRAF2）结合并可与凋亡信号调节激酶1（ASK1）结合，进而激活JNK信号通路促进细胞的凋亡活化

［24］

［23］

ERS已证实与多种疾病的发生发展有关联，ERS可通过多种途径引发细胞功能障碍甚至导致细胞死亡，然而其详细的机制至今仍不是十分清楚，因此在开发各种治疗药物的同时，我们更应注重对ERS信号机制的进一步的了解，以便找出真正的能有效防治疾病的药物靶点。参考文献

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，实验证实将β细胞短暂接触

（1～3h）高浓度葡萄糖（10～25mmol/L），可引起IRE1α的

；（4）发生ERS时，PERK－eIF2α与GADD34/PP1对

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（收稿日期：2010－10－29

编辑：王冰）

櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆

死亡率和病死率

1死亡率：在一定期间一定人群中，死于某病（或死于所有原因）的频率，是测量人群死亡危险最常用的指标，用于衡量一

需要做大量的人群调查随访工作才能定期间某地区人群死亡危险性大小的一项指标。通常取自长期随访观察的特定人群，

获得。常以年为单位，多用千分率、十万分率表示。其计算公式为：

1000/千或10000/万死亡率=某期间内（因某病）死亡总数/同期平均人口数×K；K=100%，

2病死率：一定时期内，患某病的全部患者中因该病死亡者所占的比例。病死率表示确诊疾病的死亡概率，可反映疾病的严重程度，也可反映诊治能力等医疗水平。其计算公式为：

病死率=某时期内因某病死亡人数/同期患某病的患者数×100%

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