阿托伐他汀侧链中间体的合成

阿托伐他汀侧链中间体的合成

摘要：阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，能有效地降低血脂。本文着重对其活性中心侧链中间体的合成进行了专题分析，以寻求较好的合成路线。 关键词：阿托伐他汀 侧链中间体 合成

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阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物。由于其含有（3R,5S）-双羟基的侧链，并且要求e.e.≥99.5%，因此合成此侧链的中间体很有挑战性，人们通过各种方法合成，得到的侧链中间体也就有所差别，本文就介绍一下几种中间体的合成路线。 1 中间体TBIA（tert-Butyl isopropylidene amine）的合成

主要是通过DERA（EC4.1.2.4）突变体Ser238Asp催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物，再经过一系列的反应得到TBIA，具体的合成步骤如下：

N31O+O+ODERA6d2OHBr2,BaCO3N3OOMeONa,MeOH,83%t-BuOK,t-BuOH,72%[1]

OHN3OHOORcamphorsulfonic acid2,2-dimethoxypropane,76%N3OOOOMeMeOH-H2OLiOH,83: R=Me3b R=t-BuON35O4OOHBoc2ODMPA,86%N37536OOPh3P3d,72%O

O

OH2NOOOTBIA

2 阿托伐他汀钙中间体ATS-8的合成

ATS-8的中文名称为6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，英文名称为(4R,6R)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其合成以高烯丙醇为原料生成碘代的内酯，具体合成步骤如下：

OOHBuLi/THF,CO2,I291%1I2ONC4t-BuOH,DCC,DMAP/CH2Cl2,rtOH6NCATS-8[2]

OOp-TsOH,acetone,rt90%IOO3ONC5O

CHO°KCN/DMSO,40 C75~80%OOsO4-NaIO4/dioxane-H2O or O3,Me2S65~70%

OO°CrO3-H2SO4/acetone,0 C70%NCOOOOO

3 阿托伐他汀侧链的1，3-二醇中间体的合成

该方法主要是通过L-脯氨酸催化正丁醛发生α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子

[3]

环化反应，具体的合成路线如下：

OHBnO1CHOaBnO2 R=H3 R=MsORbBnO3Oc

OOOI9ORBnO4 R=H5 R=BocdXOBoceN36 X=OH7 X=OMs8 X=N3OHOgN310OHOHCN11 (1,3-diol)

fN3°Reagents and conditions:(a)(i)PhNO,L-proline(25mol%),CH3CN,-20 C,24h then MeOH,NaBH4;(ii)CuSO4(30mol%),°MeOH,0 C,10h,87%(qver two steps);(b)(i)MsCl,Et°N,CHCl,0 C,15min,92%;(ii)KCO,MeOH,rt,1h,95%;(c)vinylma32223gnesium bromide,THF,CuI,-40 C,1h,92%;(d)(i)(Boc)2O,DMAP,CH3CN,rt,5h,95%;(ii)DDQ,CH2Cl2:H2O(2:1),rt,20h,°°85%,(e)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,30min,94%;(ii)NaN°3,DMF,60 C,2h,83%;(iii)NIS,CH3CN,-40 to 0 C,20h,87%;(f)°K2CO3,MeOH,0 C to rt,2h,96%;(g)NaCN,Ti(OPr)°4,n-Bu4NI,DMSO,70 C,6h,80%.

4 中间体R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成

以环氧氯丙烷为原料得到2-羟基-1，3-二氰基丙烷，此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化合物发生不对称反应，从而得到目的产物。具体的合成步骤如下：

OHClO1.HCN,base2.NaCNEpichlorohydrinOHNC2CO2H[4]

NC1EtOH/HCNNitrilase BD9570,3M,27 C°pH 7.5 NaH2PO4

OHNC3CO2Et°80 C

小结：

除了上述介绍的几种合成方法，还有很多途径得到侧链中间体，如利用醇脱氢酶、醛缩酶、脂肪酶等进行生物催化，作者认为酶催化反应比化学反应条件温和，催化效率高，对

环境友好，会成为今后研究的热点。

参考文献

[1] Junjie Liu,Che-Chang Hsu,Chi-Huey Wong.Sequential aldol condensation catalyzed

by

DERA mutant Ser238Asp and a formal total synthesis of atorvastatin.Tetrahedron Letters,2004,45:2439-2441. [2] Stanislav Radl,Jan Stach,Josef Hajicek.An improved synthesis of 1,1-dimethylethyl

6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate,a key intermediate for atorvastatin synthesis[J].Tetrahedron Letters,2002,43:2087-2090.

[3] Shyla George,Arumugam Sudalai.An efficient organocatalytic route to the

atorvastatin side-chain[J].Tetrahedron Letters,2007,48:8544-8546.

[4] Sophie Bergeron,David A.Chaplin,John H.Edwards,etal.Nitrilase-Catalysed Desymmetrisation of 3-Hydroxyglutaronitrile: Preparation of a Statin Side-Chain

[5]

Intermediate[J].Organic Process Research & Development,2006,10:661-665. [5] Jay M Patel.Biocatalytic synthesis of atorvastatin intermediates[J].Journal of

Molecular

Catalysis B: Enzymatic,2009,61:123–128.

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/berr.html