杂环化合物

第14章 杂环化合物

杂环化合物是由碳原子和非碳原子共同组成环状骨架结构的一类化合物。这些非碳原子统称为杂原子，常见的杂原子为氮、氧、硫等。前面已经学过的内酯、内酰胺、环醚等化合物都是杂环化合物，但是这些化合物的性质与同类的开链化合物类似，因此都并入相应的章节中讨论。本章将主要讨论的是环系比较稳定、具有一定程度芳香性的杂环化合物，即芳杂环化合物。

杂环化合物的种类繁多，数量庞大，在自然界分布极为广泛，许多天然杂环化合物在动、植物体内起着重要的生理作用。例如：植物中的叶绿素、动物血液中的血红素、中草药中的有效成分生物碱及部分苷类、部分抗生素和维生素、组成蛋白质的某些氨基酸和核苷酸的碱基等都含有杂环的结构。在现有的药物中，含杂环结构的约占半数。因此，杂环化合物在有机化合物（尤其是有机药物）中占有重要地位。

第一节 分类和命名

一、杂环化合物的分类

芳杂环化合物可以按照环的大小分为五元杂环和六元杂环两大类；也可按杂原子的数目分为含一个、两个和多个杂原子的杂环，还可以按环的多少分为单杂环和稠杂环等。见表14-1。

表14-1 有特定名称的杂环的分类、名称和标位

类别 含一个杂原子 的五元杂环 含两个杂原子 的五元杂环

β432杂环母环 β51βαα54132βααβ5β4132αNHαOS 吡咯 呋喃 噻吩 Pyrrole Furan Thiophene β432Nαβ51βα5413Nβ2βαα5413Nβ2βαα5β4132βα5413Nβ2αNααNHNHOOS 吡唑 咪唑 噁唑 异噁唑 噻唑 Pyrazole Imidazole Oxazole Isoxazole Thiazole 14-1

五元稠杂环 含一个杂原子 的六元杂环 含两个杂原子 的六元杂环 六元稠杂环 4535214352164356278943N1767NH67ONHNH21 吲哚 苯并呋喃 苯并咪唑 咔唑 Indole Benzofuran Benzimdazole Carbazole γ456132γβα564312γβα456132βαNOO 吡啶 2H-吡喃 4H-吡喃 Pyridine 2H-Pyran 4H-Pyran 45634563NN456312N12NN12N 哒嗪 嘧啶 吡嗪 Pyridazine Pyrimidine Pyrazine N67658413267584132658413N212NN357N8NN7NN4N9H 喹啉 异喹啉 喋啶 嘌呤 Quinoline Isoquinoline Pteridine Purine 1251087376899N10514239876HN105123N46NS4 吖啶 吩嗪 吩噻嗪 Acridine Phenazine Phenothiazine 二、杂环化合物的命名

（一）有特定名称的稠杂环

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杂环化合物的命名比较复杂。现广泛应用的是按IUPAC（1979）命名原则规定，保留特定的45个杂环化合物的俗名和半俗名，并以此为命名的基础。我国采用“音译法”，按照英文名称的读音，选用同音汉字加“口”旁组成音译名，其中“口”代表环的结构。见表14-1。

（二）杂环母环的编号规则

当杂环上连有取代基时，为了标明取代基的位置，必须将杂环母体编号。杂环母体的编号原则是：

1．含一个杂原子的杂环

含一个杂原子的杂环从杂原子开始编号。见表14-1中吡咯、吡啶等编号。

2．含两个或多个杂原子的杂环

含两个或多个杂原子的杂环编号时应使杂原子位次尽可能小，并按O、S、NH、N的优先顺序决定优先的杂原子，见表14-1中咪唑、噻唑的编号。

3．有特定名称的稠杂环的编号有其特定的顺序

有特定名称的稠杂环的编号有几种情况。有的按其相应的稠环芳烃的母环编号，见表14-1中喹啉、异喹啉、吖啶等的编号。有的从一端开始编号，共用碳原子一般不编号，编号时注意杂原子的号数字尽可能小，并遵守杂原子的优先顺序；见表14-1中吩噻嗪的编号。还有些具有特殊规定的编号，如表14-1中嘌呤的编号。

4．标氢

上述的45个杂环的名称中包括了这样的含义：即杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。例如：

NHNOO

1H-吡咯 2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃

若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：

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NHNHO

1,2,3,4-四氢喹啉 2,5-二氢吡咯 四氢呋喃

含活泼氢的杂环化合物及其衍生物,可能存在着互变异构体,命名时需按上述标氢的方式标明之。例如：

NNNNHNNHNN

9H-嘌呤 7H-嘌呤

（三）取代杂环化合物的命名

当杂环上连有取代基时，先确定杂环母体的名称和编号，然后将取代基的名称连同位置编号以词头或词尾形式写在母体名称前或后，构成取代杂环化合物的名称。例如：

NH2NNNHNH2OHNNNNHCH3

SO3H2-氨基咪唑 8-羟基喹啉 8-甲基-6-氨基-9H-嘌呤

COOHOCHONOHN

2-呋喃甲酸 3-吡啶甲酸 8-羟基喹啉-5-磺酸

（四）无特定名称的稠杂环的命名

绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起（也可以是一个碳环与一个杂环并合），并以此为基础进行命名。

1．基本环与附加环的确定

稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环；另一个为

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附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并”字相连。例如：

3cbdeS12a2,3-b吡咯噻吩并[ ]NH附加环附加环编号基本环编号基本环

基本环的选择原则：

（1） 碳环与杂环组成的稠杂环，选杂环为基本环。例如：

NONN

苯并呋喃（呋喃为基本环） 苯并嘧啶（嘧啶为基本环） 苯并喹啉（喹啉为基本环）

（2） 由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以大环为基本环。例如：

ONNHO

吡咯并吡啶（吡啶为基本环） 呋喃并吡喃（吡喃为基本环）

（3） 大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本环按所含杂原子N、O、S顺序有限确定。例如：

SONHS

噻吩并呋喃（呋喃为基本环） 噻吩并吡咯（吡咯为基本环）

（4） 两环大小相同，杂原子个数不同时，选杂原子多的为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子种类多的为基本环。例如：

NNNNONHN

吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环） 吡唑并噁唑（噁唑为基本环）

（5）如果环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环。例如：

NNNNNNHNHN

吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环） 咪唑并吡唑（吡唑为基本环）

（6）当稠合边有杂原子时，共用杂原子同属于两个环。在确定基本环和附加环时，

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均包含该杂原子，再按上述规则选择基本环。例如：

N咪唑并噻唑（噻唑为基本环）NS

2．稠合边的表示方法

稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号顺序，将环上各边用英文字母a、b、c?表示（1，2之间为a；2，3之间b?）。附加环按原杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列顺序按英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。例如：

d564321cNNebNaN543612dceNNbNa

1吡啶并[3,2-e]嘧啶 吡嗪并[2,3-c]哒嗪

32N4cbdN1N5eNaHH54Ncdb2NaSe3

咪唑并[4,5-d]吡唑 咪唑并[2,1-b]噻唑

3．周边编号

为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为周边编号或大环编号。其编号原则是：

（1）尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证编号最低的前提下，再考虑按O、S、NH、N的顺序编号。例如：

3N4NNH14N3也不是65N1NN4HO32是2O65不是5N

（2）共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不编号，如需要编号时，用前面相邻的位号加a、b?表示。例如：

N6HO1214-6

CH33b3a3124567N88aNCH3CH3

（3）在不违背前两条规则的前提下，编号时应使共用杂原子位号尽可能低，使所有氢原子的总位号尽可能小。例如：

563N12b43H3CN7HaO12

4．命名实例

27N611ab5N4cd5433NH12aNbcde534N2H3C9810h7OHgf6

4-羟基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(别嘌醇) 9-甲基苯并[h]异喹啉

O11110CN2Ph34456N1232baPhON7S111b211a1ab987N56

2-环己甲酰基-1,3,4,6,7,11b-六氢 6-苯基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑 -2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮 (驱虫净) (吡喹酮)

第二节 六元杂环化合物

六元杂环化合物是杂环类化合物最重要的部分，尤其是含氮的六元杂环化合物，如

吡啶、嘧啶等，他们的衍生物广泛存在与自然界，很多合成药物也含有吡啶环和嘧啶环。六元杂环化合物包括含一个杂原子的六元杂环；含两个杂原子的六元杂环；以及六元稠杂环等。

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一、含一个杂原子的六元杂环

（一）吡啶

吡啶是从煤焦油中分离出来的具有特殊臭味的无色液体，沸点为115.3℃，比重为0.982，是性能良好的溶剂和脱酸剂。其衍生物广泛存在于自然界中，是许多天然药物、染料和生物碱的基本组成部分。

1．电子结构及芳香性

吡啶的结构与苯非常相似，近代物理方法测得，吡啶分子中的碳碳键长为139pm，介于C-N单键（147pm）和C=N双键（128pm）之间，而且其碳碳键与碳氮键的键长数值也相近，键角约为120°，这说明吡啶环上键的平均化程度较高，但没有苯完全。

吡啶环上的碳原子和氮原子均以sp2杂化轨道相互重叠形成ζ键，构成一个平面六元环。每个原子上有一个p轨道垂直于环平面，每个p轨道中有一个电子，这些p轨道侧面重叠形成一个封闭的大π键，π电子数目为6，符合4n+2规则，与苯环类似。因此，吡啶具有一定的芳香性。氮原子上还有一个sp2杂化轨道没有参与成键，被一对未共用电子对所占据，是吡啶具有碱性。吡啶环上的氮原子的电负性较大，对环上电子云密度分布有很大影响，使π电子云向氮原子上偏移，在氮原子周围电子云密度高，而环的其他部分电子云密度降低，尤其是邻、对位上降低显著。所以吡啶的芳香性比苯差。见图14-1。

N:N

0. 871. 01N0. 841. 431. 00

（a）吡啶的分子轨道示意图 （b）吡啶中氮原子的杂化轨道 (c) 吡啶的电子云密度

图14-1 吡啶的结构

在吡啶分子中，氮原子的作用类似于硝基苯的硝基，使其邻、对位上的电子云密度比苯环降低，间位则与苯环相近，这样，环上碳原子的电子云密度远远少于苯，因此象吡啶这类芳杂环又被称为“缺π”杂环。这类杂环表现在化学性质上是亲电取代反应变难，亲核取代反应变易，氧化反应变难，还原反应变易。

2．物理性质

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（1）偶极矩 吡啶为极性分子，其分子极性比其饱和的化合物——哌啶大。这是因为在哌啶环中，氮原子只有吸电子的诱导效应（-I），而在吡啶环中，氮原子既有吸电子的诱导效应，又有吸电子的共轭效应（-C）。

（2）溶解度 吡啶与水能以任何比例互溶，同时又能溶解大多数极性及非极性的有机化合物，甚至可以溶解某些无机盐类。所以吡啶是一个有广泛应用价值的溶剂。吡啶分子具有高水溶性的原因除了分子具有较大的极性外，还因为吡啶氮原子上的未共用电子对可以与水形成氢键。吡啶结构中的烃基使它与有机分子有相当的亲和力，所以可以溶解极性或非极性的有机化合物。而氮原子上的未共用电子对能与一些金属离子如Ag+、Ni2+、Cu2+等形成配合物，而致使它可以溶解无机盐类。

（3）光谱性质

吡啶的红外光谱（IR）：芳杂环化合物的红外光谱与苯系化合物类似，在3070～3020cm-1处有C—H伸缩振动，在1600～1500cm-1有芳环的伸缩振动（骨架谱带），在900～700cm-1处还有芳氢的面外弯曲振动。吡啶的红外吸收光谱见图14-2。

图14-2 吡啶的红外吸收光谱图 吡啶的核磁共振氢谱（1HNMR）：吡啶的氢核化学位移与苯环氢（δ7.27）相比处于低场，化学位移大于7.27，其中与杂原子相邻碳上的氢的吸收峰更偏于低场。当杂环上连有供电子基团时，化学位移向高场移动，取代基为吸电性时，则化学位移向低场移动。吡啶的NMRδ（ppm）数据如下：

cHbaHbb8.607.257.64HNaHHac

吡啶的紫外吸收光谱（UV）：吡啶有两条紫外光谱吸收带，一条在240～260nm（ε=2000），相应于π→π*跃迁（与苯相近）。另一条在270nm的区域，相应于n→π*跃迁（ε=450）。吡啶的紫外吸收光谱见图14-3。

图14-3 吡啶的紫外吸收光谱图

3．化学性质

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（1）碱性和成盐 吡啶氮原子上的未共用电子对可接受质子而显碱性。吡啶的pKa为5.19，比氨（pKa9.24）和脂肪胺(pKa10～11)都弱。原因是吡啶中氮原子上的未共用电子对处于sp2杂化轨道中，其s轨道成分较sp3杂化轨道多，离原子核近，电子受核的束缚较强，给出电子的倾向较小，因而与质子结合较难，碱性较弱。但吡啶与芳胺（如苯胺，pKa4.6）相比，碱性稍强一些。

吡啶与强酸可以形成稳定的盐，某些结晶型盐可以用于分离、鉴定及精制工作中。吡啶的碱性在许多化学反应中用于催化剂脱酸剂，由于吡啶在水中和有机溶剂中的良好溶解性，所以它的催化作用常常是一些无机碱无法达到的。

吡啶不但可与强酸成盐，还可以与路易斯酸成盐。例如：

HClNNHCl或NHCl

BF3BF3NNBF3或NSO3NNSO3或NSO3

其中吡啶三氧化硫是一个重要的非质子型的磺化试剂。

此外，吡啶还具有叔胺的某些性质，可与卤代烃反应生成季铵盐，也可与酰卤反应成盐。例如：

CH3INNCH3OCH3NCClNCOCH3Cl氯化N 乙酰基吡啶I碘化N 甲基吡啶

吡啶与酰卤生成的N-酰基吡啶盐是良好的酰化试剂。

（2）亲电取代反应 吡啶是“缺π”杂环，环上电子云密度比苯低，因此其亲电取代反应的活性也比苯低，与硝基苯相当。由于环上氮原子的钝化作用，使亲电取代反应的条件比较苛刻，且产率较低，取代基主要进入3（β）位。例如：

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