对甲氧基苯乙腈的合成研究

对甲氧基苯乙腈,合成

浙江大学

硕士学位论文

对甲氧基苯乙腈的合成研究

姓名：严少平

申请学位级别：硕士

专业：化学工艺

指导教师：陈英奇

2003.2.1

对甲氧基苯乙腈,合成

掰江天学颟，ｌ：学位论文

摘要

对甲氧基苯乙艚是重要的医药、农药中间体，用途十分广泛。本论文主簧对

它的合成方法进行了研究，对采用先分离邻对位产物后氰化，还是先氰化后分离

邻对位产物进行了深讨。

本论文以苯甲醚为原料，经过氯甲基化、氰化，最后经过精馏颚得了高纯度

涎黠甲襞基苯乙瓣，憨毂率为２４．５％。浚工艺瓣线或本低，操终麓单，其有一定

的经济价值。

本论文也对瓣步瓣反应条ｌ牛进行了探索，获褥了览竣理想躲反应条ｌ譬。文中

还对对甲氧基苄氯自聚的原因与机理进行了探讨，并找到了比较理想的阻聚剂，

使得糖晶收率提赢了ｌＯ％。

关键词：对甲氧基苄氯，对甲氧基苯乙膪，氯甲基化，氰桠＿聚备合成关键词：对甲氧基苄主ｆ对甲氧塞岽乞膪，氯甲篡≤氰疟■桑ｇ合成

对甲氧基苯乙腈,合成

浙江大学顼士掌建谂文

ＡＢＳＴＲＡＣＴ

ｐ－Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅｉｓａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｏｆ

ｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．Ｉｎｔｈｉｓｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，ｌｏｔｓｏｆｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ

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Ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｗａｓ２４．５％．Ａｎｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓ

ｓｔｕｄｉｅｄ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｐｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄ．ｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｈａｖｅｂｅｅｎ

Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅｏｆｔｈｅｐ－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｓｍａｎｄ

ｃａｕｓｅｉｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａｎａｌｙｓｉｓｅｄｉｎｔｈｉｓｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ．Ａｎｄｓｅｖｅｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｈａｖｅｂｅｅｎ

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ｇｏｏｄｒｅｓｕｌｔ．ｑｕｉｔｅ

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐ－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｐ－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ，ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ

ａｔｉｏｎ，ｐｏｌｙｍｅｆｉｓｍ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓＩｌ

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浙江人学颂Ｉ：学位论文

第一章文献综述

１．１概述

１．１．１腈类化合物简介

腈类化合物是一类含氰基（一ＣＮ）的重要有机中间体。它能用于合成高分子

化合物，如丙烯腈主要用来生产聚丙烯腈纤维（腈纶），具有质轻、手感好、抗

湿、保暖好、耐腐蚀等优点；腈类化合物也用于合成香料，具有性质稳定、不分

解变色、香气柔和持久、安全无毒的优点，如新型香料肉桂腈，具有天然肉桂和

桂皮的香气，有尖刺温和花香、持久性好；腈类化合物也是药物合成的重要中问

体，使用丙二腈可以合成维生素Ｂ，，腺嘌呤等一系列重要的药物，用氰基乙酰

胺可以合成具有松弛血管和气管平滑肌作用的茶碱；它也是可用作农药或合成农

药中Ｉ、白Ｊ体，如敌草腈、碘酚腈等，丙二腈也可以合成恶草嘧、丙异恶草嘧、噻草

嘧等除草剂；腈类化合物也可直接用做染料，如照相染料肉桂腊酯、氨基丁二烯

腈，偶氮类分散染料分散橙３０、分散红７３、分散蓝１８３等；腈化物也常用作染

料合成的中间体，如丙二腈可用于合成蓝Ｓ—Ｒ、艳黄ｓＥ一６ＧＦＩＪ等；腈类化合

物还可以用于合成液晶，有机导体等【１】［２ｌ。

腈类化合物可以通过化学反应生成具有更高经济价值的化合物，其化学转化

主要有以下几种途径【２】＝

（１）加氢生成胺

Ｎｊ

ＲＣＮ＋２Ｈ２———————＋ＲＣＨ２ＮＨ２

ｏｒＬｉＡｌＨ４

腈类化合物的加氢是制备伯胺的一种方法，它可以直接触氢，也可以用ＬｉＡｌＨ。。

（２）水解、不完全水解和醇解

腈在酸或碱的催化下，能加水分解成羧酸和氨，这也是制备羧酸的一种重要的方法。

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ＲＣＮ＋ｚＨｚ。——乌ＲＣ００ｒＨ＋ＮＨ。

０Ｈ

腈也能在水很少的条件下不完全水解成酰胺。

在酸（Ｈ＝Ｓ０４或ＨＣｌ）存在下，腈也能先起加成反应，产物先是亚氨基酯，

有水存在下水解成酯。

ＲＣＮ里！Ｑ曼，ＲＣＯＯＥｔ

Ｈ＋

本论文要合成的是４－甲氧基苯乙腈（ｐ—ａｎｉｓｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ），它是合成医药、

农药的重要中间体，用途十分广泛。由于一ＣＮ基的特殊化学性质，４－甲氧基苯乙

腈有以下衍生产品：对甲氧基苯乙胺、对甲氧基苯乙酰胺、对甲氧基苯乙酸、对

甲氧基苯乙酸甲酯等。其结构式如下：

ＣＨ２ＣＮ

１．１．２研究的目的、意义及对象

随着人们环保意识的不断加强，高纯度对甲氧基苯乙腈需求量的不断增大，

低含量的、高成本的工艺将逐步被淘汰，这给了我们丌发高纯度低成本的工艺路

线提供了契机。

目前国内普遍采用工艺为对甲氧基苯甲醇经氯代、氰化得到粗品对甲氧基苯乙腈，再经精馏得到高纯度的对甲氧基苯乙腈。该工艺路线虽然具有路线短、操

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作简单等优点，但其原料对甲氧基苯甲醇的价格比较高，造成产品在市场上的竞

争力不够。此外在可查文献之中，报道合成工艺路线方法的文献相对较多，而具

体涉及条件参数、分离方法、关于对甲氧基苄氯聚合防止的文献却很少，所以研

发一条高纯度低成本的工艺路线具有较高的经济价值和社会意义。

１．１．３对甲氧基苯乙腈的用途

对甲氧基苯乙腈是一种十分重要的化工中阳Ｊ体，用途十分广泛，它主要用于

合成医药、农药等重要的化工产品：

可以用于合成染料木黄酮（ＩＩ）（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）［３】【４胴，它是植物体内的一种雌

激素，具有抗肿瘤、抗癌以及降血脂、雌激素和转移酶等多种作用【６］【７】【８】【”。与

同类异黄酮药物相比，具有较好脂溶性和水溶性，具有更高生物活性㈣。

Ｈ

（ＩＩ）

也可以用于合成放射性的卤代染料木黄酮（１１１），它是药理上的诊断剂，主

要用于监测葡萄糖的代谢、肿瘤细胞的活性等…】。

Ｈ

ｏＨ

（ＩＩＩ）

也用于合成吡啶衍生物（ＩＶ），它能抑制胃酸的分泌，有效调节胃肠道功能紊乱㈣。

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囊援丈学鹾圭学袋论文

取０Ｎ／Ｈ铅Ａｒ…

《舻。ＨＨ：ｊＩｉ№。ｃＨ，Ｒ２２，２一ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ

（Ｖ）（ＶＩ）

０Ｒ

Ｒ一－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、一ＣＨ２０ＥＣＨ、－ＣＨＦ２

（谨）

对甲氧基苯五腈还可以水解成羧酸，用于合成１．（４．甲氧麓）苯熬．２．丙胺，它是制锯§２一肾上腺素受体激动刹类平喘药物裰葵特罗（ｆｏｒｍｏｔｅｒ０１）㈣。总之，对甲氧基苯乙腈用途十分广泛，拥商相当多的衍生产品，在医药、农秘等领域其有媳当重要瓣邈垃。４

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激淀大学颟士学位论文

＇，２文献合成方法

经过参阅文献，有关对甲氧基苯乙艚的合成方法和相关报遒相当多，其典型

的合成方法可以归纳为以下三类方法：第一类是卤代烃氰化法。采用对甲氧基苄

氯与氯纯链或瓤纯锣送行亲核驳钱反黢蠢缛，这也是铡冬薅类纯合物戆最基本黪

方法，此法简单，但反应缓慢，往往需要相转移催化剂；第二二类是醛肟脱水法，

先反应褥至ｌ楣应辑，孬经过麓承裁魏承蠢褥，诧法三玻污染多，操俸安全；第三

类是溴代乙腈取代法，此法要用到金属有机化合物，操作要求苛刻。熟体各合成

路线如下：

第一类：卤代烃氰化法

１．以苯甲醚为原料，反应路线如下：

Ｑ——————————————————，’ＨＣＨＯ，ＨＣＩ茎：釜型：查，

◇淼浚方法第一步为经典的氯甲基化反应，文献中报遂最多的蹩采用在冰水浴中

用氯化镑作催化荆、石浊醚作溶刹与甲醛水溶液反应，经过减滕蒸馏收睾为５０％，

但得到的是对便与邻俄氯甲基笨甲醚的混合物ｃ１７Ｉｆｌ８】口９］ＰｏＩ。１９５１年Ａ１ｅｘａｎｄｅｒ等

人Ｉｌ７Ｊ在不搬入ＺｎＣｌ：和鸯祝溶剡的条传下，壹接采臻苯学醚积翠蝰承溶滚控铡湿

度在一５一一２＂Ｃ下通入干燥ＨＣＩ反应也取得成功，经过精馏，收率为４７％。另外美

謦专利瓣Ｈ也提及可以聚建苯晕醚与多聚甲醛在笨溶裁中反应，浚率为６５。９篱，毽

得到的也是邻对位的混合物。

第二步为蘩核取饯反应，文献中一般采用ＮａＣＮ或ＫＣＮ永溶液，溶麓可敬※

用苯Ｕ７１［２２１［２３］【２４】【２５】或采用丙酮１２６１，前者反应时间为７～８ｈ，后者为１２．ｔ４ｈ，收率

为７０～９０％。也裔文献ｆ２７】提及采用与ＮａＣＮ粉末程丙酮中反应的方法，收率为９４％，

但反应对候比较长为２４ｈ。

该方法反＿陵路线短，操作简单，两步反应都属于经典反应，反应过程中所涉

及到戆暇秘都滚份易缛，残本低，毽第一步反痰收率毙较羝。

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２．以对甲氧基苯甲醛为原料，反应路线如下

ｏＣＨ３一◇一《

８７５％９０％８５％

该方法中第一步从醛反应成醇，有文献报道可以采用与甲醛水溶液在碱性环

境下发生歧化反应而得㈣［”１，收率为７８—８７．５％，该反应也称为坎尼扎罗（Ｃａｎｎｉｚ

ｚａｒｏ）反应；也有文献【２６］报道可以采用ＲａｎｅｙＮｉ作催化剂催化还原得到对甲氧

基苯甲醇。

第二步是取代反应，文献报道可以采用通入干燥ＨＣｌｌ２６１，收率为９０％；也可

以在浓盐酸中反应［”１，收率为８２．６％；也可以用ＳＯＣｌ７【２４１，收率为９２％；还可以

用ＰＣＩ。［２８ｌ，收率为９１％。陔步氯代反应收率都比较理想，一般采用乙醚作溶液。

第三步氰化反应，上步产物是纯度较高的对甲氧基苄氯，所以收率较有所提

高，具体可见前。

孩路线中的原料对甲氧基苯甲醛有以下几种合成方法【２９】：

ＣＨＣｈ

ＮａＯＨ￥删

ＨＣＨ０

ＨＣｌ愈１．ｆＣＨ２）６Ｎ４２２．ＨＣｌ．Ｈ２０⑧删

３竺竺！竺：－

ｏｒＭｎＯ２，Ｈ：ＳＯ４￥删

６

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其中方法３甲基容易过氧化且氧化剂不适合工业化，方法１和２第一步反

应得到的都是邻对位异构体的混合物，需要分离得到对位产物才‘能再进行下一步

反应，所以方法１和２的反应收率都比较低，合成成本较高。

因此，以对甲氧基苯甲醛为原料的合成路线虽然反应路线比较短，操作也比

较简单，条件也容易控制，各步反应收率也都比较理想，但是对甲氧基苯甲醛价

格比较高，所以该合成路线成本非常高。

第二类：醛肟脱水法

ＣＨＮ０２

ＣＨ３Ｎ０３纱ＪｏＨ

１型：型－

ｏＣＨ３ＯＣＨ３￥ＯＣＨ３＼Ｈｂ————————————————’ａｏｒＴＨＦｏＣＨ３

７７％８３％

ａ２Ｉ，１’ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ，ｂ＝１，ｌ＇－ｓｕｌｆｏｎｙｌｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ

该方法也以对甲氧基苯甲醛为原料，先与硝基甲烷在乙酸铵的催化下形成亚

硝基化合物，再在毗啶溶剂中经钯碳催化形成肟，收率为７７％１３们。肟再经脱水得

到对甲氧基苯乙腈，有文献报道川可以采用ｌ，ｌ’．ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚ０１ｅ或１，１’

一ｓｕｌｆｏｎｙｌｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ作为脱水剂、ＴＨＦ为溶剂，收率为８３％。脱水剂也可以

采用三甲胺或磺化物吲，Ｓｅ０２【３３】等。

该方法的优点是不用进行氰化反应，操作安全，三废污染少，但原料价格比

较高，催化剂和脱水剂都十分昂贵。

第三类：溴代乙腈取代法

其反应路线如下

◇ＯＣＨ３审Ｌｉ骂审ＺｎＣＩ—Ｎ——ｉ（—ａ—ｃ—ａｃ—）—２—／Ｐ—（—ｃ—－Ｃ——６Ｈ——ｔ—１）—（Ｃ——６Ｈ——ｓ—）２＋ＢｒＣＨ２Ｃ／ｑＴＩ－ＩＦ，２０℃ＯＣＨ３

７７％

１９８７年Ｔｏｒｂｊｏｍ等人发现了一种方便的新方法，芳基溴与正丁基锂在．７８度

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浙｝王大学娥：ｌ。学位论文

ＴＨＦ溶剂中形成芳基键，芳基键再与无水ＺｎＣｌ２反应形成芳基锌氯［３４】，最后与溴

代乙腈在Ｎｉ（ａｃａｃ）２／Ｐ．（ｃ．Ｃ６Ｈ１１）（ｃ６Ｈ５）２催化下耦合得到腈化物渺１。

该方法越疆步要农无承条件下进行，反应温度要求比较低，操作条｛牛要求比

较苛刻，最后一步催化剂价格比较高，故该路线成本比较高。

其他方法：其反应路线如下

ｏＣＨ３

ＯＣＨ３ＯＣＨ３

８６％７９％

１９９１年Ｓａｋａｍｏｔｏ等人１３６１发现任何脂肪族膊化物和芳香族膪化物都可以通过

相应的Ｎ一甲氧熬、Ｎ一苯甲酰基或Ｎ一叔丁氧基卤代亚胺与ｚｎ在乙酸与ＤＭＦ（１：１）

中反应矮褥。Ｎ一甲氧基溅胺化会物是从楣应的羧酸经氯化亚飘酸氯化，与甲氧基

胺反应而得ｐ”。Ｎ一甲氧基酰胺化合物与ＣＣＩ，在三苯基磷、乙腈中回流１～２ｈ得到

稠应懿瓣一甲氧蘩氯饯驻黢，最后与Ｚｎ在ｌ：ｌ貔乙酸秘ＤＭＦ中辇滚０．５ｈ哥褥潮

腈化物。

浚方法反癍过程中不需要譬｜入一ｃＮ基，条件温和，搽俸篱肇，健惫原料帮过

程中所涉及的试剂价格都比较商，该路线也没有实际的工业应用价值。

１．３合成路线筛选与设计

参阕上述文献合成方法，我们认为戬苯甲醚为原聿斗，经氯甲基化、氰化褥捌对甲氧基苯乙膊的路线与以４－甲氧基苯甲醛为原料，经歧化、氯代、氰化得别

对甲氧基苯乙腈,合成

塑鋈奎堂璧主堂焦笙兰．。——

对甲氧基苯乙麟的路线鄙有较裔的工业应用价值，这两条路线备有千秋，前者反

应路线短，操作简便，原料价格低廉，但反应收率比较低；后者反应路线比较斑，

操捧遗比较麓镁，反应收率也魄较商，但覆料馀格比较高，若改为以苯酚为翅始

原料，先合成对甲氧綦苯甲醛，那么整条合成路线就比较长，而且其中涉及了邻

对位筑分离竭越。

因此，根据对文献的综合分析，我们考虑了生产成本、反应复杂性、国内化

工原糕静彳共应情况等多方面因素，选择良苯泽醚为原料，经氯洋基诧、鬣亿褥到

对甲氧基苯乙腈的合成工艺路线进行ｊ｛｝一步的开发研究。

因为一ｏｃ强藻团是个邻对位定位綦，而且币基的空闯位阻不大，所以在第一步

氯甲基化反应中我们锶到的是２～甲氧熬苄氯与４一甲氧基苄氯的混合物。文献【１７】

中采用精馏对邻对位甲氧基苄氯进行了分离，如下图路线①所示，但我们考虑到

①⑧—吣一◇

邻、对甲氧基苄氯的沸点都比较高，两者间的沸点差眈较小（觅表１．ｉ），而且

甲氧基苄氯躲溺性非常麓，任何酸性、水分及翼空度不好都会谬致脱去氯甲烷溅

氯化氢而发生聚合，所以要实现两者间的分离对实验设备和操作要求都比较高。

表１．１沸点

ｊ

ｌ甲氧蒸苄氯

ｌ甲氧纂苯乙赡Ｉｌ０一ｐ－１∞ｌ１４℃／１４ｍｍ１４℃／６ｒａｍ１１６～１２０℃／１５ｍｍ２８６℃，１３ｌ～１３３℃／６ｒａｍ

麸裘ｌ。ｌ中我翻氇可苏看嫩邻、对攀氧基苯乙藤豹沸点虽然跑较离，瞧是黧

为腈化物的稳定性比较好，所以分离邻、对甲氧基苯乙腈就相对比较容易。因此，

对甲氧基苯乙腈,合成

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我们认为采取先不对邻、对甲氧基苄氯进行分离，而先进行氰化，然后再对邻、

对甲氧基苯乙腈分离的工艺路线更为合理，合成成本更低，同时我们还可以得到

副产品邻甲氧基苯乙腈。

综上所述，根据以上思路，我们采用以苯甲醚为原料，经过氯甲基化、氰化，

然后进行精馏得到对甲氧基苯乙腈的合成路线，如路线②所示：

②＠≮秘磐奄１０

对甲氧基苯乙腈,合成

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第二章对甲氧基苄氯的台成与分离

２．１对甲氧基苄氯的合成

２．１．１反应机理［３８】【３９１

有机化合物中的氯朦子被氯甲基取代的反应称为氯甲基化反应，也称布兰克

（Ｂｌａｎｃ）氯甲基化反臌。

ＡｒＨ＋ＨＣＨＯ＋ＨＣＩ兰蝗！ｉ－ＡｒＣＨ２Ｃｌ＋Ｈ２０

反应是在缝合裁ＺｎＣｌ２、Ａ１Ｃ１３、Ｈ２ＳＯ．、ＣＨ３ＣＯＯＨ或ＳｎＣｌ４存在下避符愆，

苯、萘、蒽、滩、联苯等和他们的许多衍，土物都能发生氯甲基化反应。当环上有

斥电子基隧（妇烷基、烧氧基等）存在列‘，有裁于氯攀基｛乏反疲，瑟啜魄予基霾

存在时则阻碍反应的进行。例如：硝基苯和１．硝基絷氯甲基化殷应的收率很低，

闽二硝基苯及ｌ，３，５一三磷基苯不熊发生氯甲嫠化反应。两骏类与羚类的氯甲基化

很极容易进行，以致得到聚合物，而酚醚和酚酯类却能成功地发生反应。活性比

较小的化合物常用氯甲基醚（ＣＨ３０ＣＨ２ＣＩ）、双氯甲撼醚（（ＣＩＣＨ２）２０）进行氯

甲蒸仡反应。

苯甲醚的氯甲基化反应历程如下：

Ｈ２Ｃ—ＯＨ＋＠ｉ｜一搬。ｏＵ２一洲丑拶珏

０Ｍｅ

ｏＭｅ

对甲氧基苯乙腈,合成

勉婆查堂堡主堂照熊。苎——

献主述反应魇程中，我翻胃潋看出反应中怒惫影或一个歪碳离子，这也簿器

了为ｌ卡么当苯环上存在．ＯＣＨ３基园时有利于氯甲糖化，反应中是先生成对甲氧基

苄醇，褥与ＨＣＩ反应生成对甲氧基苄氯。

在环上引入一ＣＨ２Ｃ１基后可以进一步转变为一ＣＨ２０Ｈ、一ＣＨＯ、－ＣＨｚＣＮ和

一ＣＨ２ＮＨ，答。

ＣＨＯ

一＠

ＯＭｅ

ＣＨ２Ｃ００Ｈ

一◇ＮａＣＮ。

一＠

ＯＭｅ

ＮＨ３。

ｏＭｅ

２．１．２实验过程

（１）予漂ＨＣｌ夔裁冬本实验孛豹ＨＣＩ露怒遂过在浓慧酸中缓浸滚热氯绩

酸制备的，反应产生的ＨＣｌ气体再经过浓Ｈ２Ｓ０４干燥而得。产生ＨＣｌ的量通过

氯磺酸的滴加速度控制。

（２）嶷验操作将苯甲醚、３７％的甲醛水溶液和石油醚加到１０００ｍｌ的四口瓶

中，球承浴下冷却，逶入予燥熬ＨＣＩ。约２０分镑爱，逐灏产生巍鑫惩黢获貔，

趣速搅孝半，防止胶状物质缩块嚣重予瓶壁。继续逐ＨＣｌ直至乳鑫色胶袄物消失，

反应液变澄清为止。将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层，用冰水洗至中性，

１２

对甲氧基苯乙腈,合成

．麴坚查兰堡主堂燕堕塞——

杰霾无隶Ｎａ２Ｓ０４于涤。

（３）初步分离反应液经干燥１２～２４ｈ螽，减压蒸馏，ｌ｛殳集ｌｔ５～１２０。Ｃ／１６ｍｍ

的馏份，即为粗品。

２。１＋３葳应条佟分析与突验研究

２．１．３．１溶剂用量的控制

按照文献ｆ１习操搀，经过实验詹发现，约２０分锄螽，反应液逐激变浑浊，乳

自色跤羧狻不叛窭瑷，援籀黛懿卡分不酝，嚣泰魏黢狡穆｛≥豢容荔绫块嚣辫子菰

壁，结姨的胶状物需要很长时间才能转化成液体，所以实验过程中成尽量减少或

防止胶状物的结块。有文献㈣㈣㈣提及可以用过量的苯甲醚和石油醚作为溶剂，

实验表明，胶状物结块虽有所减少，但回收利用工作比较繁琐，苯甲醚损失比较

严重。鉴予苯甲醚翡靼对份辏较毫，本文采躅徐壤黪石淫醚终为滚剡，具髂实验

结采觅衰２．１。

嵌２．１溶剂量的影响

八石油醚（ｍ１）粗鼎收率（％）胶状物现象描述ｊ

卜Ｏ４３，９骏数物都辩在反应簸壁，搅孛孛毽难｜

ｌ

ｌｌ

２１５０４３．８部分黢状物耐在反应瓶壁，搅拌效果良好ｌ

ｌ

｜３２００４４，０少量胶状物附在反应瓶壁，搅拌效果较好ｌ

注：投料照：苯甲醚２００ｍｌ，甲醛水溶液２０７ｍｌ笨甲醚：甲醛（ｍ０１）＝ｌ：１．５

反废滠度：．２～２。Ｃ

ＨＣｌ滚最：２５０～３００ｃｃ／ｍｉｎ

从表２．１的数据中可以褥出，溶剂的用量多少对粗品收率没有明驻的影响，

溶剂只是反应的一种润滑剂，它能有效地减少胶状物附于瓶壁和防止胶状物的结

块，使得搅拌更为顺畅，液嬲接触效果更好。豢攀甲醚与石油醚豹体积毙达到

ｌ：ｌ时，羧髓褥至§了琵鞍毽怒黪实验结粟，搅襻卡分矮锈，只青少鬃瓣胶狡壤隆于瓶壁，股状物结块非常少，很容易转变成液体。

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２．１．３．２原料投料比的控制

实验中如果苯甲醚过量，就需要回收利用，但回收时苯甲醚的损失率比较

高，考虑到苯甲醚的价格相对较高，使苯甲醚反应完全有利于降低成本，所以实

验中可以控制合适的原料投料比，既可使苯甲醚反应完全，无须回收，简化了操

作，又可尽量控制二次氯甲基化反应的发生。为此我们做了专门的对比实验以探

索出比较合理的原料投料比。在其他条件相同的情况下，仅仅改变了原料的投料

比进行实验，具体实验数据见表２．２。

表２．２原料投料比对粗品收率及对位选择性的影响

＼

】投料比（ｍ０１）苯甲醚：甲醛１：１．１

１：１．３

１：１．５粗品收率（％）３８．３４７．６５１．８对位在氯甲基化产物中的比例ｐ／（ｐ＋ｏ）（％）７５．３７６．０７５．９２３

注：投料鼙：苯甲醚２００ｍｌ（１．８４ｍ０１）溶剂：石油醚２００ｍｌ

反应温度：８～１０℃

ＨＣｌ流量：４５０～５００ｃｃ／ｍｉｎ

干燥和减压蒸馏过程中加入了阻聚剂丙酮（详见本论文第２２．３忸）

从表２．２中可以看出，苯甲醚：甲醛＝１：１．１（ｍ０１）的投料比显然是不合理的，

粗品的收率明显偏低，随着原料投料比的减小，收率有了显著的增加，当苯甲醚：

甲醛（ｔ００１）达到１：１．５时，收率增加幅度已经不大，经ＴＬＣ检测，此时苯甲醚

基本反应完全，粗品收率也相对较高。实验中我们也考察了投料比为１：１．６时的

反应状况，但经过ＴＬＣ跟踪分析，我们发现杂质较前有明显的增加，此原料投

料比是不可取的。

从表２．２中也可以反应出，原料的投料比对对位的选择性没有明显的影响，

不管投料比如何改变，对位氯甲基化产物在氯甲基化产物（ｐ／（ｐ＋ｏ））中的比例

几乎是一个常数（＞７５％）。所以要提高对位取代的选择性，我们还要进一步考察

其余的反应条件，以探索影响对位选择性的主要决定性因素。

因此，经过分析和对比实验研究，我们认为采用苯甲醚：甲醛＝１：１．５（ｍ０１）

的原料比是一个比较理想的结果。４

对甲氧基苯乙腈,合成

鲨坚查兰堡主兰些熊兰…一——

２．１．３．３反应温度妁控制

苯甲醚苯环上存在萧斥电子。ＯＣＨ３基团，有利于氯甲基化反应（详见本论

文第２。ｌ。ｌ节），所以苯甲醚的氯甲基化非常容易进行，反应温度过高骞易使氯甲

基化合物发生聚台，因此通誉采用比较低的反应潺度，来减少氯甲基化合物的聚

合，褥到比较理想戆收率，。

有文献【”ｔ报道采鼹在一５～２℃下遴行反瘦，餐实验中，我锯发王冕在此反应｛！基

魔下，反应时阉眈较长，～般需要１８～２５个小时。因此，为了加快反应速度，缩

短反应时问，我们可以适当提高反应溢度。实验中，在不改变其他反应条件下，

我们儆了在不同威应温度下的对比实验，以探索反应溢度对反应时间及对对彼取

代选择性的影响，实验数据详见表２．３。

表２。３反应漩废薅反藏时海及对霞取代选择性瀚影响＼反应濂度（℃）

一２～２

１８

４４．Ｏ

７７．７８～ｌＯ１４４０．０７６．１１８～２０了反应时间（ｈ）粗品收率（％）【对位选择性（％）极少罱／

注：投料量：苯甲醚２００ｍｌ，甲醛水溶液２０７ｍｌ，ｍｏｌ比１：１．５

溶剂：石油醚２００ｍｌ

ＨＣＩ流爱：２５０－３００ｃｃ／ｍｉｎ

从表２’３中可以羲出，反应温度对反应时间、粮品收攀及对位反应选择性都

有着一定的影响。反应温度在。之℃时，反应时蚓比较长，嚣要１８小时左右，

随着反应滠度黥秀裹，反斑耐闻套了爨著麴缀短，这巍骧反应速度毒了弱恳豹麴

炔。网时在较｛莲懿反应温度（＜１０。Ｃ）下，隧蓉反应溢度黪增离，反应牧率降低

靛不酸显，徨警温菠增高羚一定程度，牧率帮递减的十分萌显，这可能是涵为苯

甲醚的氯译綦化反应非常容易，而过高的反应温度使得氯甲基化产物发生聚合而

引起的。从上袭中我们也可以看出，反应濂度的变化对对俄取代选择憔影响眈较

小，只是随着反应温度的升高而有稍微的降低。经过对对比实验的分析，我们认为反应温度控制在８～１０℃时是一个相对比

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浙江人学硕士学位论文

较合理的结果，在此条件下能保证较高的反应速率，得到较短的反应时间和相对

较高得粗品收率。

２．１．３．４溶剂种类的选择

从上述的实验数据可以看出，溶剂量的改变和原料投料比对对位取代的选择

性（∥∞＋ｏ））影响是非常小的，反应温度对对位选择性的影响也比较小，只是随

着反应温度的升高而略微的减小，但这种变化不明显，所以上述反应条件（溶剂、

原料投料比及反应温度）并不是影响对位取代选择性的主要因素。实验中，我们

做了不同溶剂下的对比实验以探索影响对位取代选择性的主要因素。

一般来说，芳香烃的氯甲基化通常是以过量的芳香烃作为溶剂，但对于沸点

较高或固体芳香烃则必须选择合适的惰性溶剂，可以是ＣＨ２Ｃ１２、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、

Ｃ２Ｈ４Ｃ１２等氯化烃类，以及环己烷、＂－ｃ６Ｈｆ４、ＣＳ２，ＣＨ３Ｎ０２等试剂。结合文献报

道【４０１，我们分别采用石油醚、苯作对比实验，具体实验数据见表２．４。

反应时间（ｈ）＼

溶剂：２００ｍｌ表２．４不同溶剂对对位反麻选择性的影响溶剂装３３１６．９７８．０Ｔ釉醚】４４０．０７６．１反应收率（％）ｐ／（Ｄ斗ｐ）（％）注：投料鼙：苯甲醚２００ｍｌ，甲醛水溶液２０７ｍ

反廊温度：８～１０＊Ｃ

ＨＣＩ流量：２５０～３００ｃｃ／ｍｉｎ

从表２．４中可以看出，不同的溶剂对对位选择性影响是不同的。采用苯作溶

剂时，对位选择性较石油醚作溶剂要高，但在相同反应条件下，采用石油醚作溶

剂较以苯作溶剂，粗品收率高，而反应时间却要短。在采用ＣＨ２Ｃ１２作溶剂的实

验中，也碰到了类似于以苯作溶剂时出现的问题，反应３０ｈ还未反应完全。实验

中，我们也作了提高以苯作溶剂的反应收率的尝试，结果见表２．５。１６

对甲氧基苯乙腈,合成

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表２．５以苯作溶剂的反应收率

殷应收率（％）

１６．９

２１．８＼ｌ２投料甲醛水溶液多聚甲醛ｐ，（ｏ＋ｐ）（％）７８．Ｏ７８．２

在采用苯或ＣＨ２Ｃ１２作为溶裁辩实验中，我们都疆到了这样懿阔憨，爱应过

程中出璃的舀色胶状杨需要菲常长翡时闻才能转交为无铯液体，～般簧超过３０

ｈ，而且不易分屠，分离十分豳难。经过多次实验，我们鄂无法获得鞍理憋得浚

率，具体实验数据觅表２．５。

根攒上述分析，我们认为石漓醚是～种院较疆怒静繁翠醚氯甲基荦艺蠡皇菠应溶

箭，它可以便产生的胶状物眈较快速琏转交成液体，反应时阔褶对较短，反应牧

率稻对较高，对位的选择性也院较离。

２．１．３。５催化剂的选择

从上述实验和分析中可以得出，反应温度和溶剂是影响反应时间的遵要因

素，但我们采取在比较理想的反应温度和溶剂下，反应时间仍然相对比较长，因

此，为缩短反应时间，我们对催化荆进行了探索。

氯甲基化反应通常可以采用以下物质作为催化齐ｕＥ４０ｌ：

１．采用众属盐酸熊ＺｎＣｌ２、Ａ１Ｃ１３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＣｕＣｌ２等Ｌｅｗｉｓ酸都

是常用氯甲基化反应的金属盐酸盐催化剐，特别是用于反应物活性不大

的反应。

２．采用质子酸Ｈ２Ｓ０４、ＨＣｌ、Ｈ３Ｐ０４、ＣＩＳ０３Ｈ等都是常用的氯甲基化质

子酸催化剂，这类催化剂价格便宜，效果良好。

３－采用质子酸和盐酸盐并用更多的氯甲基化反应是采用质予酸和盐酸

盐协同催化的，这样倦化效果更好。

文献㈣【１９】【２０】中报道可以采用ＺｎＣｌ２作为催化剂，但经过多次实验，在有水

存在的条件下，ＺｎＣｈ的催化效果并不理想，鉴于苯甲醚活性比较高，氧甲基化１７

对甲氧基苯乙腈,合成

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非常容易，我们直接采用饱和盐酸作为催化剂，反应中，ＨＣＩ既作为反应物又作

为催化剂。因此，我们作了在不同ＨＣｌ流量下的对比实验以探索对反应时问的

影响，实验具体结果见表２，６。本实验中，ＨＣｌ由氯磺酸和盐酸反应制取（详见

本论文第２．１．２节）。

＼

Ｃ反应时间（ｈ）

ｉ反应收率（％）表２．６ＨＣ｝流量对反应时间的影响ＨＣＩ流量（ＣＣ／ｍｉｎ）２５０～３００１４４０．０４５０—５００５４０．３

注：投料量：苯甲醚２００ｍｌ，甲醛水溶液２０７ｍ

溶剂：石油醚２００ｍｌ

反应温度：８～１０。Ｃ

从表２．６中可以看出，ＨＣｌ的流量变化对反应时间影响非常明显，在较小的

ＨＣｌ流量下，反应时间比较长，随着ＨＣＩ流量的增大，反应时间缩短的非常快，

在流量４５０～５００ｃｃ／ｍｉｎ下反应时间仅为５ｈ，仅是在流量２５０～３００ｃｃ／ｍｉｎ下反应时

间的１／３左右。ＨＣＩ流量的变化引起反应时间如此明显的改变可能是由以下因素

引起的：

第一，根据反应历程（详见本论文２．１．１节），第一步是个可逆反应，ｆＨ＋１浓

度越高，正反应速度越快，在较高ＨＣＩ流量下，［Ｈ＋】能维持在较高的

浓度，在较高流量下［ｆｒ】达到饱和的时间也比较短，催化效果好。

第二，根据反应历程，对甲氧基苄醇反应成对甲氧基苄氯需要大量的ＨＣｌ，

在较高ＨＣＩ流量下，增大了ＨＣｌ与对甲氧基苄醇间的分子碰撞机率，

使得对甲氧基苄醇能较快地转变成相应的苄氯。

第三，在较大ＨＣｌ流量下，不仅提供了充足的反应所需的ＨＣｌ，而且ＨＣ］

带来的大量的热量，这些热量可能来不及分散，造成局部反应温度比

较高，加快了反应速率。

根据上述分析与实验，我们认为ＨＣｌ的流量控制在４５０～５００ｃｃ／ｍｉｎ下是比较１８

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