美国FDA批准运用细胞培养新药种类

生物制药工艺学课程论文

（综 述）

学 院 化工学院 专 业 制药工程 年 级 2011级 姓 名 高永好 学 号 3011207342

近5年，美国FDA批准运用细胞培养新药种类

高永好 制药工程2班 学号：3011207342

摘要：近年来，细胞培养药物发展迅速，细胞制品已成为世界各国竟相追逐的投资热点，将成为二十一世纪的支柱产业之一。美国食品药品监督管理局(FDA)采取相应措施，加快了细胞培养药品审批工作,使细胞培养制品得到了充分发展，包括酶、单克隆抗体、血液制品、重组蛋白等在内的多种细胞培养药物相继得到批准上市，本文总结了近5年来获得FDA批准的细胞培养制品并作出图表进行简单分析，针对各个种类代表药物进行了逐年列举说明。

关键词：细胞培养；FDA；单抗；

细胞是构成机体的基本单位，也是生命活动的基本单位。有机体（除病毒）都是由细胞组成的。细胞具有独立的、有序的自控代谢体系[1]。因此，对细胞的深入研究是揭开生命奥秘、征服疾病的关键。

细胞培养是指从体内组织取出细胞来摹拟体内环境，在无菌、适当温度及酸碱度和一定营养条件下，使其生长繁殖，并维持其结构和功能的一种培养技术[2]。随着生物技术的发展，细胞培养技术可以用于各种干扰素、单克隆抗体，DNA重组技术产品包括重组亚单位疫苗的工业化生产, 细胞培养是现代生物科学中发展十分迅速的一种实验技术[3]， 它为细胞学、遗传学、病毒学、免疫学的研究和应用做出了重要贡献。

1 细胞培养药物介绍

从 1982 年第一个细胞培养制品——礼来的重组人胰岛素（优泌林）被批准起，上世纪 80 年代共批准了 9 种生物养制品，主要是激素和细胞因子，只有一种抗体产品。这些产品主要由大肠杆菌或哺乳动物细胞株系统表达产生，这些表达系统至今仍占据主导地位。对生物细胞制品的发展做出了持续的贡献，而目前生物细胞制品发生了显著的变化，即以抗体为基础的产品开始越来越显示其优势。

生物细胞制品行业是高技术含量的朝阳行业，现代生物技术的高速发展，人类基因组、后基因组的研究进展，为新生物细胞培养制品的开发打开了广阔的发展空间[4]。研究近年来的数据可以发现，越来越多的生物细胞制品被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其发展趋势体现出了细胞制品在医药市场上的无限潜力。

2 药物概况

美国食品和药物管理局(FDA) 2009年共批准上市新药37种，其中新分子实体20个、细胞培养药物17个，是近年来细胞培养药物数量的最高峰。2010 年上市新药24 种，新分子实体11个、细胞培养药物13个。2011年新分子实体20个、细胞培养药物8个。2012年批准药物总量以39个达到新高，其中包括33个新分子实体和6个细胞培养药物，去年合计批准新分子实体22个，细胞培养药物8个。可以发现，2009年是近5年来FDA批准的细胞制品最多的一年，之后细胞制品数量开始持续下降，而在2013年则有所回升。

图1 2009-2013年美国DFDA批准药物种类

根据研究机构High Tech Business Decisions公司2009年发表的一项研究报告，2009年，生物细胞制药合同生产的市场规模大约为26亿美元，到2014年，这一市场的长期发展前景依然强劲。大药厂的处方药销售额从2007年的3666亿美元增加到2013年的4070亿美元，复合年增长率(CAGR)仅为1.8%。而到2013年，生物制药产品占大药厂处方药销售额的20%。与此同时，到2013年，大药厂核心产品(主要是小分子化合物)的销售额下降近50%，下跌至470亿美元[5]。未来几年，随着新的生物制药产品通过临床试验阶段而成为商业性产品，市场需求预计将会增长，大药厂对生物细胞制药合同生产服务的需求预计将以每年16%的速度增长（一直到2016年）。

3 细胞培养药物总表

表1 2009-2013年美国批准的细胞培养药物

类型 商品名称（通用名称） 申请厂家 批准日期 月 /日 /年 2/6/2009 9/17/2009 1/16/2009 9/14/2010 先天纤维蛋白原不足患者的急性出血 常规难以治疗的痛风 原发性体液免疫缺陷病 适应症 重组 蛋白 ATryn Gammaplex RiaSTAP Krystexxa （peglotcase） Nulojix （belatacept） Eylea （aflibercep） Zaltrap（Ziv-aflibercept） Tretten Myalept Novoeight GTC Biotherapeutic Bio Products Laboratory CSL Behring Savient Pharmaceuticas Bristol Myers Squibb Regeneron Pharmaceuti Sanofiaventis US Novo nordisk 遗传性抗凝血酶缺乏综合征 6/15/2011 预防肾移植过程中的免疫排斥 11/18/2011 治疗新生血管性老年性的黄斑变性 8/3/2012 治疗新生血管性老年性的黄斑变性 12/23/2013 用于先天性因子XIII（FXIII）A亚基缺乏症患者出血事件的预防 Amylin 2/24/2014 替代治疗为治疗瘦蛋白缺乏的并发症 Novo nordisk 10/16/2013 A型血友病患者出血事件的预防治疗 Genmab Novartis Centocor 10/26/2009 6/17/2009 4/24/2009 复发性慢性淋巴白血病 Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS) 类风湿性关节炎/关节银屑病 牛皮癣 对 TNFα 拮抗剂应答不佳的类风湿性关节炎 治疗系统性红斑狼疮 单克隆抗体 Arzerra canakinumab Simponi Stelara Actemra（tocilizumab） Benlysta（belimumab） Yervoy（ipilimumab） Adcetris（brentuximab） vedotin Perjeta（pertuzumab） Gazyva Kadcyla Prolia Centocor Ortho 9/25/2009 Genentech USA，Inc． Human Genome Sciences Inc． Bristol Myers Squibb Seattle Genetics Genentech Human Genome 8/19/2011 6/8/2012 3/25/2011 1/8/2010 3/19/2011 治疗黑色素瘤 治疗霍奇金和全身性间变性大细胞淋巴瘤 HER2 阳性转移性乳腺癌 12/14/2012 炭疽杆菌引起的成人和儿童吸入性炭疽病 联合苯丁酸氮芥化疗，用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL） sciences Inc． Roche 11/1/2013 Roche Amgen Inc 2/22/2013 为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌者 8/3/2012 转移性直肠癌（mCRC） 酶 Berinert ecallantide Dysport Lumizymealglucosidasealfa Xiaflex（collagenaseclostridium hist） Erwinaze Voraxaze（glucarpidase） Jetrea（ocriplasmin） Xiaflex Kcentra CSL Behring Dyax Ipsen Genzyme Corp． BioSpecifics Technolo-gies Corp． 10/9/2009 12/1/2009 4/29/2009 5 /24/2010 遗传性血管性水肿的急性治疗 可逆性血浆激肽释放酶抑制剂 肌张力障碍；暂时性减少眉间皱纹 庞贝氏症 2/3/2010 杜普伊特伦挛缩症 Eusa Pharma USA 11/18/2011 BTG Internationa， Thrombogenics，Inc． Auxilium CSL Behring 12/6/2013 4/29/2013 10/17/2012 1/17/2012 治疗急性淋巴细胞白血病 血液甲氨蝶呤浓度过高 症状性玻璃体黄斑粘连 治疗男性阴茎弯曲，纤维性海绵体 急逆转成人患者急大出血时的维生素K拮抗剂 Vimizim BioMarin GSK GSK Intercell Novartis Vaccines 2/14/2014 10/16/2009 8/19/2009 3/30/2009 2/19/2010 罕见先天性酶疾病 预防16/18型人类乳突病毒感染 预防B型流行性感冒嗜血杆菌疾病 预防日本脑炎 C， W-预防 A， Y， 135 血 清型脑膜炎 疫苗 Cervarix Hiberix Ixiaro Menveo Prevnar 13 Adenovirus Vaccine Live Menhibrix FluBlok Wyeth 2/24/2010 预防1，4，6A7F，肺炎球和白喉棒状杆和19F23F 血清型肺炎 预防4型和7型腺病毒引发的急性发热性呼吸道疾病（ARD） 预防脑膜炎奈瑟菌 C 和 Y血清组和嗜血杆菌 1/16/2013 三价流感疫苗 Pharmaceutical Teva Women's Health。 Inc Glaxosmithkline Biologi- cals Protein Sciences 3/16/2011 6 /14/2012 其他 Provenge Xeomin LaViv Dendreon Corp． 4/29/2010 MerzPharmaceut 8/2/2010 Fibrocell Scienc， 6/22/2011 症状转移前列腺癌 颈部肌张力异常和眼脸痉挛 改善鼻唇间皱纹 Hemacord Cells，Cor Gintuit NewYork Blood Center， Inc． Organogenesis，Inc 11/10/2011 3/9/2012 8/29/2012 11/20/2012 重构造血和免疫系统 治疗成年人牙龈黏膜外科手术造成的血管损伤 中性粒细胞减少症 主动免疫流感病毒 A 和 B亚型引起的流感 Neutroval Flucelvax Sicor Biotech Novartis Vaccines and Diagnostics，

4 细胞培养药物种类

上图反映了细胞培养药物的主要种类及其占比情况，可以看出，在所有的细胞培养药物中，同时，酶、重组蛋白以及疫苗等占比均匀，单克隆抗体的数量最多，客观反映了全球医药市场对单抗产品的强烈需求，细胞培养药物的销售额保持着逐年稳步增长的趋势。

图2 2009-2013年FDA批准细胞培养药物种类分布图

在适应症方面，近5年的细胞培养制品主要分为骨骼肌疾病治疗药物（他利苷酶α

[6]

）神经系统疾病药物（溶组织梭菌胶原酶xiaflex）、遗传性疾病药物（维

1

拉苷酶 α、α人蛋白酶抑制剂注射液）、自身免疫性疾病药物（人免疫球蛋白

Hizentra、妥西珠单抗）、代谢性疾病药物（聚乙二醇重组尿酸酶注射液、狄诺单抗），当然，也出现了一些抗肿瘤药物，比如可以用于晚期黑素瘤伊匹单抗，用于霍奇金淋巴瘤和全身间变性淋巴瘤（ALCL）的布妥昔单抗等等。总的来说，细胞培养药物已经几乎可以应用于目前威胁人类健康的各种疾病。 4.1 单克隆抗体

单抗是指经过特定的抗原处理过的效应B细胞和骨髓瘤细胞杂交得到的杂交瘤细胞产生的具有特异性识别某抗原上的某一个特定抗原决定簇的抗体。抗体产品的发展经历多个阶段，最早的传统杂交技术生产的第一代鼠源性抗体 Scintimun，到近期的工程抗体无不体现出其在医药市场上独特的优势。2009年针对牛皮癣的伏特克单抗以及之后的妥西珠单抗（类风湿性关节炎）、奥妥珠单抗[7]（慢性淋巴性白血病）都显示出了单克隆抗体在各疾病上所发挥的作用。 4.1.1 Stelara（优特克单抗）

2009年9月25日FDA批准CentocorOrtho Biotech公司的抗体药物Stelara用于治疗成年人中度至重度牛皮癣。牛皮癣是一种免疫介导的慢性疾病，由皮肤细胞增生并积聚在皮肤表面形成的鳞屑性红斑。Stelara是模拟人体自身免疫系统由CHO经过体外培养产生具有人源化的单克隆抗体anti- IL12/23[8]，由于特异性的抗IL-12和IL-23的p40亚基， Stelara能够抑制细胞因子IL-12和IL-23这两种促皮肤细胞过度生长和炎症发生蛋白的活性从而达到治疗牛皮癣的目的[9]。 4.1.2 Actemra(妥西珠单抗)

美国FDA于2010年1月8日批准Genentech公司的妥西珠单抗用于对一种以上药物治疗反应不佳的成人中重度活动性类风湿性关节炎[10]。妥西珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白 IgG1抗白细胞介素 6 受体的单克隆抗体。这是首个批准用于风湿性关节炎治疗的抑制白细胞介素 6 的单克隆抗体，可以单药或与甲氨蝶呤及其他抗类风湿药物联用。 4.1.3 Belimumab（贝利木单抗）

美国FDA 于2011 年3 月9 日批准Human Genome Sciences 和GlaxoSmithKline 公司联合开发的贝利木单抗，适用于治疗活动性、自身抗体阳性且正在接受标准治疗的系统性红斑狼疮患者。贝利木单抗为一种可溶性对人BLYS 有特异性作用的人免疫球蛋白G1λ 单克隆抗体。可阻断可溶性BLYS 与其B 细胞受体结合，从而抑制B 细胞的存活，进而抑制B 细胞分化为可产生免疫球蛋白的浆细胞[11]。贝利木单抗是第 1个用以抑制 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）的药物，可减少被认为是狼疮关键问题的异常 B 细胞数量。 4.1.4 Pertuzumab（帕妥珠单抗）

罗氏旗下基因泰克生物制药公司（Genentech）的Pertuzumab 是一种单克隆抗体， 于2011 年3 月9 日被美国FDA批准用于对激素疗法几乎无效的人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性的晚期转移性乳腺癌，可阻止HER-2 受体与其他配体激活性ERBB 受体形成二聚体，从而减缓肿瘤的生长[12]，对于晚期转移性乳腺癌具有显著治疗效果。 4.1.5 Gazyva（奥妥珠单抗）

FDA在2013年11月批准Gazyva与苯丁酸氮芥联用治疗既往未治疗过的慢性淋巴性白血病（CLL）患者。Gazyva 是首个糖基化的 II 型抗 CD20 单克隆抗

体[13]，由罗氏旗下另一个全资子公司GlyArt AG 利用其专有的抗体修饰技术 GlycoMAb 技术开发。研究显示，Gazyva 旨在增强抗体依赖性细胞毒性作用及直接的细胞死亡诱导作用。 4.2 重组蛋白

重组蛋白是应用了重组DNA或重组RNA的技术通过细胞培养从而获得的蛋白质。基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向之一。如今，重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%，但发展非常迅速，1989年重组蛋白药物的销售额为47亿美元，到2005年达到410亿美元，几乎是1989年的9倍。 4.2.1 Ilaris（人抗白介素-1β）

2009年6月17日FDA批准诺华公司研发的单克隆抗体药物Ilaris，用于治疗儿童(年龄\\4岁)和成人冷吡啉相关的周期性综合征(CPAS)。CAPS是一种终身性自身免疫性疾病，由人体内白介素1-B( IL-1B)过剩引起的。Ilaris能够靶向阻断白介素-1β( IL-1β)从而减少患者体内IL-1β的产生[14]。Ilaris是由鼠骨髓瘤瘤细胞系Sp2/0-Ag14产生并经体外培养得到的单克隆IL-1B抗体[9]。 4.2.2 Jetrea(ocriplasmin)

2012 年10 月17 日FDA 批准了Thrombogenics Inc的重组人源血纤维蛋白溶酶Jetrea[15]，用来治疗症状性玻璃体黄斑粘连，利用重组DNA 技术在毕赤酵母表达系统中表达获得的［16］。其批准上市为玻璃体黄斑粘连患者提供了一种非手术疗法[17]。Jetrea是首个用于治疗玻璃体黄斑牵引(VMT)的眼科药物，玻璃体黄斑牵引与黄斑裂孔有关联，而黄斑裂孔能够引起渐进性影响视力的症状及不可逆的视力丧失。Jetrea含有一种新型活性物质，被称为重组人蛋白奥克纤溶酶。奥克纤溶酶对玻璃体液和视网膜交界面的蛋白具有酶活性，通过降解该种蛋白，使玻璃体液与黄斑之间的粘连分离，进而消除黄斑牵引。 4.2.3 Myalept（美曲普汀）

美国时间2014年2月24日，FDA宣布批准美曲普汀Myalept，瘦素类似物注射剂)用于治疗有瘦素缺乏症并发症的先天性或获得性全身脂肪代谢障碍患者

[18]

。全身脂肪代谢障碍患者出生时脂肪组织少或没有，随时间推移脂肪组织消失。

美曲普汀是人类激素瘦素的类似物，美曲普汀替代治疗结合饮食可缓解该病的症状。

4.3 疫苗

疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物细胞培养制品。“疫苗”应用已有200年的历史，但在第二次世界大战后人用疫苗才迅速发展，20世纪最后10年被称为“疫苗10年”。而近五年，预防脑膜炎的Menveo的上市极大地推动了疫苗的发展。 4.3.1 Menveo

2010年2月，诺华疫苗开发的脑膜炎球菌结合疫苗MenACWY–CRM（Menveo）获得了FDA的批准。脑膜炎[19]是指覆盖脑部和脊髓的薄膜发生的严重炎症，可导致脑和神经系统的永久性损害。流行性脑膜炎（简称流脑）是由脑膜炎奈瑟菌（又称脑膜炎球菌）引起的一种化脓性脑膜炎。Menveo目前获批用于11～55岁人群的流行性脑膜炎的预防。它使婴儿获得了免疫，而且对四种不同脑膜炎血清群的流行性脑脊髓膜炎具有广泛的保护作用。Menveo具有的市场预计在2015年将达到15亿美元。 4.3.3 Flucelvax

2012 年11 月20 日，诺华公司宣布，美国FDA批准Flucelvax 上市，用于18 岁及以上成人季节性流感的防治。Flucelvax 是一种在哺乳动物细胞中培养的含A 型以及B 型流感病毒株的新型流感疫苗[20]。 4.4 酶

酶是指生物体重具有生物催化功能的高分子物质，可以由细胞培养得到。早期的酶类药物[21]主要是以消炎为主，现在已经发展到了降压、凝血、抗凝血、抗氧化、抗肿瘤等多方面，对生物医药行业的发展具有重要作用。 4.4.1 Erwinaze

2011 年11 月18 日美国FDA批准欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶[21]

（Erwinaze）治疗对大肠杆菌制取的天冬酰胺酶和培加帕酶化疗药物的治疗存在超敏反应的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。Erwinaze 由宾夕法尼亚兰霍恩的EUSA 制药公司制造。ALL 是一种进行性恶性疾病，其特征为骨髓产生大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞迅速分裂并取代正常细胞。当恶性细胞取代正常的骨髓成分到一定程度时即发生骨髓衰竭。该药通过破坏血液中所有细胞生长所必须的天冬酰胺来发挥作用。接受Erwinaze 治疗后，患者的白血病

细胞就会死亡。 4.4.2 Xiaflex

美国 FDA 于2010年2月4日批准 BioSpecifics Technologies 公司的溶组织梭菌胶原酶 （Xiaflex) 用于治疗掌肌膜挛缩症。胶原酶是一种蛋白酶，在生理条件下可将胶原水解成天然的三级螺旋构象，导致沉积胶原溶解。Xiaflex 由质量比固定的胶原酶 AUX-Ⅰ和AUX-Ⅱ[22] （胶原酶 AUX-Ⅰ是一个由约 1000 个已知氨基酸按序列组成的单链多肽，相对分子质量为1.14×105，属于Ⅰ类溶组织梭菌胶原酶；胶原酶AUX-Ⅱ是一个由约 1000 个氨基酸序列组成的单链多肽，相对分子质量为 1.13×105，属于Ⅱ类溶组织梭菌胶原酶。）两种微生物胶原酶组成，从溶组织梭菌发酵液中分离和和提纯制得。

5、总结

生物细胞培养制品领域正在迅速成熟，全球重组治疗性蛋白累计销量突破了1000亿美元大关，为1070亿美元，达到一个里程碑。此外，同年 40 种细胞制品的销售额都超过 10 亿美元，恩利（依那西普[23]）更是坐上了头把交椅，销售额近 74 亿美元。细胞培养制品研究领域发现和创新的步伐继续向前迈进，其销售额也会达到新高。在未来 25 年内，发现、开发、批准的生物细胞培养制品也许会超过我们的想象。

生物细胞制品的研发同普通新药研发一样对用于治疗严重或危及生命的病症和满足患者需求具有特别的重要性[24]。而美国FDA对生物细胞制品的批准从客观上显示出了生物制品领域取得的显著成就,随着人源化单克隆抗体技术、药物基因组学、人类基因组计划等学科[25]的发展和利用生物分子、细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种等技术的发展，细胞培养具有更加广泛的发展前景。

总而言之,随着生物技术的发展，细胞培养药物将会在医药市场中占据越来越大的份额，由细胞培养得到的药物也更加多样化，从生物制品研究的趋势来看，疫苗、单克隆抗体、重组蛋白、酶工程等是研究与开发最为热点的领域。这些领域的技术进展,以及生物制品的研究和开发成果，必将改善人类生活的质量,延长人类的寿命。同时，也会为生物制品行业带来可观的经济收入，为社会和经济的发展做出贡献。

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