制药工艺学 元英进 课后答案

第一章 论绪

第二章 1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。

答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。

1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？

答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。

化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。

生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。

1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。

答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：

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有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。

1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。

答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。

1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？

答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺

1-6列举出现频率较高的制药工艺技术

答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药

1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？

答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人

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类提供了更加有效作用，在治疗疾病方法中占据重要作用

第二章 化学制药工艺路线的设计和选择

2-1 工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？

答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。

（2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。

（3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。

2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？

答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。

工艺路线的评价标准：1，化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;

2,所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应； 3,中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作； 4,反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全； 5,设备要求不苛刻； 6,“三废”少且易于治理；

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7,操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8，收率最佳，成本最低，经济效益好。

2-3,如何进行工艺路线的选择？

答:1,选择工艺路线时，首先要清楚每条合成路线是由不同的化学反应组成，因此要了解化学反应类型；

2,理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点，了解反应步骤数和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接方法；

3,选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，必须对原辅材料进行全面了解，使原材料成本最低；

4,要及时更换辅助材料和改变步骤合成，将废物排放减少到最低限度，消除污染，保护环境。

第三章 化学制药的工艺研究

3-1,化学合成药物工艺研究的主要内容是什么？

答：化学合成药物工艺研究的主要内容有7个：配料比、溶剂、温度和压力、催化剂、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化和检验。

3-2,分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？哪些反应条件需要进行极限实验？为什么？

答：1,反应物的浓度和配料比，一般情况下，增加反应物浓度有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量，同时确定合适的配料比，也能使收率更高。

2,溶剂。溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。

3,反应温度和压力。化学反应伴随有能量的转换，在化学合成药物工艺研究中要

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注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。

4,催化剂。现代化学工业中，80％以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中叶常见催化反应，如：酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物酶催化等，利用催化剂来加速化学反应，缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。催化剂，温度，配料比和加料速度等都必须进行极限实验。

原因：经过详细的工艺研究，可以找到最适宜的工艺条件，如配料比，温度，酸碱度，反应时间，溶剂等。它们往往不是单一的点，而是一个许可范围。有些尖顶型化学反应对工艺条件很严超过某一极限后，就会造成重大损失，甚至发生安全事故。在这种情况下，应该进行工艺条件的极限实验，有意识地安排一些破坏性实验。以便更完全的掌握该反应的规律，以确保生产安全提供必要的数据，所以需进行极限实验。

3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 答：药物的合成工艺路线通常可有若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。对于这些化学单元反应进行实验室水平的工艺研究。目的在于优化和选择最佳的工艺条件同时为生产车间划分生产岗位做准备。

3-4单分子反应，双分子反应，一级反应，二级反应之间的关系？

答：在某基元反应过程中若只有一分子参与反应则称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应。当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而产生的反应称为双子反应，即为二级反应。

3-5 比较重结晶的溶解要求与普通反应溶剂的异同点？

答:理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性，对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性。即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大。无论是反应溶剂还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学反应或在重结晶条件下，溶剂应是稳定而惰性的。

3-6 化学反应符合VantHoff经验规则具有哪些情况？

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答：化学反应不符合VantHoff经验规则的又复杂反应，复杂反应又包括可逆反应，平行反应和联系反应等。VantHoff经验规则只适合一些简单反应，如单分子的基元反应，双分子反应和零级反应。

3-7冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪种催化剂也具有类似的反应机理？

答:冠醚类属于非离子型相转移催化剂，冠醚具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物，所有最适合络合反应；非环多醚类也具有类似的反应机理。

3-8 液—液相转移催化反应中，为什么溶剂不能与水互溶？

答：在液—液相转移催化系统中，即反应底物为液体时，原则上许多有机溶剂都可应用，但溶剂不与水互溶这一点非常重要，以确保离子不发生水合作用，即溶剂化。

3-9 什么是反应终点？有哪些常用的监控方法？各有什么优缺点？

答：反应终点就是主反应生产效率最大时，及时停止反应，防止其他副反应的进行；常用的方法有，薄层色谱，气相色谱和高效液相色谱等，监控速度慢，复杂，高效，也可用简易高效的化学或物理方法，如测定显色，沉淀，酸碱度，相对密度，折射率等。但效率不高。

3-10 制药工艺研究中，哪些内容必须符合GMP要求？

答：（1）制药程度 （2）药品的稳定性 （3）药品的生物有效性。 3-11 原辅料过渡实验的目的与内容是什么？

答：目的是排除原辅材料所含杂质的不良影响，以保证研究结果的正确性。内容是：当工艺路线确定后，再进一步考察工艺条件时，应尽量改用生产上足量供应的原辅材料进行过渡实验，考察某些工业规格的原辅材料所含杂质对反应收率和产品质量的影响，制定原辅材料的规格标准，规定各种杂质的最高允许限度。

3-12 哪些反应对设备材质有特殊要求？这些特殊要求是什么？如何满足？

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答：多相反应，催化反应，间歇反应等对设备材质有特殊要求；这些特殊要求包括：加速反应，不易腐蚀材料。在实验研究阶段可在玻璃容器加入某种材料，对于腐蚀性的原辅材料需进行对设备材质腐蚀性实验，为中试放大的选择设备材质提供数据。

第四章 手性制药技术

4-1什么是手性药物，其构型与活性的特点是什么？

答：具有药理活性的手性化合物就是手性药物。 ①两个对映体具有相同的药理作用。

②两个对映体中的一个有药理活性，另一个则无明显作用。 ③两个对映体的药理作用不同，上市后用于不同的适应症。 ④在消旋体中增加一种对映体的比例可调整临床疗效。 ⑤两个对映体中的一个有治疗价值，另一个则有不良作用。

4-2如何判别手性药物的构型及其光学活性?

答：一对对映异构体等量混合，则混合物没有光学活性；如果不等量混合，则混合物具有光学活性。

4-3简述天然提取法制备手性药物的一般步骤。

答：①酶法分析 ②酶催化的还原反应 ③酶催化的氧化反映 ④酶催化的不对称合成反应 ⑤酶催化的转氨基化作用

4-4手性药物单一对映体的制备方法有哪几种？分析它们的的优缺点及其使用范围。

答：①手性源的不对称反应。手性源法合成光学活性物质需要一些光学纯的手性物质，它能使无手性或潜手性的化合物部分或全部转变成所需要的立体异构体，这种方法的有点是产品不经过拆分而且产率比较高;以易得的光学纯的物质

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（往往是天然产物）作原料，比较经济。这种方法的优缺点是较难获得很好的手性诱导，克服这一缺陷的方法是双不对称诱导法。

4-5化学拆分外消旋体药物有几种方法？分别举例加以阐述。

答：①酶法拆分 例如R-苯乙胺和S-苯乙胺的拆分 ②选择性水解 使用马肝酯酶对布洛芬乙酯来拆分洛芬

4-6不对称化学合成在手性药物制备中原理及其应用。

答：不对称合成是利用反应剂将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构体的过程。不对称合成按照手性基团的影响方式和合成方法的发展，可以分一下几大类：手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法等等。

4-7举例叙述生物酶法制备手性药物的原理及其应用。

答：酶催化的不对称合成反应

L-天冬氨酸的制备，它是重要的医药原料，甘氨酸对醛的合成反应可以在醛缩酶的催化下发生，生成的产物β-羟基-α-氨基酸可以作为原料，进一步转化为各种重要的中间体，如生成α-氨基酸、α-氨基二醇、α-羟基-β-氨基酸等。 原理：

HOOC天冬氨酸COOHHOOCNH2HOOCH

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H2NRCHO醛缩酶COOHROHCOOHNH2COOHRNH2NH2ROHCOOHROHOHNH2

4-8解释下列个名词的含义。 （1）手性与潜手性

手性：指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质。

潜手性：当一个非手性分子处于等同地位（对映性）的一对原子或基团，被另一个不同于原有的原子或基团取代后，转化成手性分子而显示了手性，此时就把原来的分子中进行取代的一个中心轴或面称为潜手性的。 （2）对映异构体与非对应异构体

对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对应异构体。

非对应异构体：具有两个或多个手性中心，并且分子相互为镜像的立体异构体称为非对应异构体。 （3）外消旋体与内消旋体

内消旋体：分子内具有两个或对歌手性中心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物称为内消旋体。

外消旋体：两个对应异构体以1：1的比例组成的混合物，旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光性，称为外消旋体。 （4）对映体过量与非对映体过量

对映体过量：指在两个对映体的混合物中，其中一个对映体相对于另一个而过量的百分数，表征对映体的光学纯度。

非对映体过量：指在两个非对映体的混合物中，其中一个非对映体相对于另一个而过量的百分数，表征非对映体的光学纯度。

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4-9判断下列药物分子的构型（R和S表示）

COOHHNH2CH3COOHHOHCH2OHHOHOOHRHCH3CH2RRClCH3HC2H5ClBrCH3CH2RRRH3CH

4-10、判断下列化合物哪些具有光学活性，并用R,S标记。

HOOCHHH具有光学性费歇尔投影式HOOCHOOCCH3HCH3(S)(S)HOOCCH3CH3HHOHOOCOHHHOHOHCOOHCOOH(R)(S)不具有光学性HOHOHCOOHHCOOH(S)(R)不具有光学性COOHCOOH(R)(R)具有光学性

4-11、以下两个药物分子是一对对映异构体吗？

PhHOCH3NHHHCH3HOHPhHCH3NHCH3

不是对映异构体，不成镜像关系。

第五章 氯霉素生产工艺

5-1、氯霉素有几个手性中心，如何进行工艺路线的设计与选择？

答：氯霉素有两个相连的手性中心，在进行工艺路线的设计与选择时，需解

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第十一章 抗生素发酵生产工艺

11-1，目前抗生素生产工艺有几种？从技术革新角度，探讨未来抗生素生产工艺发展方向。

答：目前抗生素生产工艺有3条途径。第一条途径是微生物发酵生产工艺，即生物合成途径。目前大多数抗生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低，周期较长。第二条途径是化学全合成生产工艺，结构相对简单得抗生素可采用此途径，如氯霉素和磷霉素。第三条途径是半合成生产工艺，利用化学方法修饰改良生物合成的抗生素扩大抗生素，提高疗效和降低毒副作用等，获得新抗生素。

11-2，抗生素发酵生产工艺的共性技术需求是什么？有什么特点？

答：发酵过程普遍流加一种碳源,氮源，如葡萄糖和硫酸铵，ph值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流入前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气。全过程大功率搅拌。发酵液得预处手里，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体发酵滤液的提取常用溶剂萃取法，离子交换树脂法，沉淀法，吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。

11-3，青霉素发酵工艺的建立对抗生素工业有什么意义？

答：青霉素是发现最早，最卓越的一种B-内酰胺类抗生素，它是抗生素工业的首要产品，青霉素是各种半合成抗生素的原料。青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对革兰阴性菌无效。青霉素经过扩环后，形成头孢菌素母核，成为半合成头孢菌素的原料。

11-4，如何根据青霉素生产菌特性进行发酵过程控制？

答：青霉素在深层培养条件下，经历7个不同的时期，每个时期有其菌体形态特性，在规定时间取样，通过显镜检查这些形态变化，用于工程控制。 第一期， 分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化，具有小泡。 第二期， 菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。

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第三期， 形成脂肪包含体，积累储蓄物，没有空洞，嗜碱性很强。

第四期， 脂肪包含体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始

产生抗生素。

第五期， 形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状。脂肪包含体消失，青

霉素产量提高。

第六期， 出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状，释放游离氨，ph上升。 第七期， 菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。

一到四期为菌丝生长期，三期的菌体适宜为种子。四到五期为生产期，生产能力最强，通过工艺措施，延长此期，获得高产。在第六期到来之前发束发酵。

11-5，青霉素发酵生产工艺过程是什么？发酵控制原理及其关键控制点是什么？

答：发酵工艺过程，1.生产孢子的制备。2.种子罐培养工艺。3.发酵罐培养工艺

控制原理，发酵过程需连续流加葡萄糖，硫酸铵以及前提物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。在青霉素的生产中，及时调节各个因素减少对产量的影响，如培养基，补充碳源，氮源，无机盐流加控制，添加前体等；控制适宜的温度和ph，菌体浓度。最后要注意消沫，影响呼吸代谢。

11-6，比较分析链霉素，红霉素，四环素发酵工艺控制的异同及其原理。

答：链霉素的发酵工艺过程；1.生产菌种特性 2.种子制备 3.发酵培养 链霉素高度好氧，对温度敏感，链霉菌菌丝过长的最适ph为6.5-7.0,链霉素的发酵周期约7-8d，必须补料葡萄糖，硫酸铵和氨水，提高发酵产量。 红霉素；1.红霉素生产菌体 2.种子制备 3.发酵培养

红霉素生产菌对温度敏感，最适ph为6.7-6.9，发酵周期约150-160h，必须中间补料。还原糖控制在1.2﹪-1.6﹪，每隔6h加入葡萄糖。及时补充氮源。 四环素；1.生产菌体 2.种子制备 3.发酵培养工艺

温度对四环素的生产产量影响和改变生物合成途径的影响较大，菌体生长最适ph为6.2-6.8，而四环素合成最适ph为5.8-6.0，发酵过程对溶解氧敏感，应该采取措施，增加溶解氧水平。

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