硝酸酯在心血管疾病中的

硝酸酯类的应用

硝酸酯在心血管疾病中的 规范应用

硝酸酯类的应用

硝酸酯的作用机制硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无 论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确 的血管平滑肌舒张效应 硝酸酯的血管舒张效应呈剂量依赖性，随 着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动 脉和阻力小动脉

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硝酸酯的作用机制降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于 外周静脉血管床，从而减少回心血量，降低心脏 前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动 脉血压和心脏后负荷下降，从而降低心肌氧耗量 扩张狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血 流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血 流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉 扩张，可避免“冠脉窃血” 扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生

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硝酸酯的作用机制降低降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压， 增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出 量，改善心功能 抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉 内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收 缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和 改善心功能等作用中发挥协同效应

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临床常用的硝酸酯类短效的硝酸甘油(Nitroglycerin, 短效的硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG 长效的硝酸异山梨酯(Isosorbide 长效的硝酸异山梨酯(Isosorbide dinitrate,ISDN) dinitrate,ISDN) 5-单硝酸异山梨酯(Isosorbide 5单硝酸异山梨酯(Isosorbide 5mononitrate,ISMN) mononitrate,ISMN) 短效制剂主要用于终止缺血发作，而 长效制剂则主要用于预防缺血发生

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硝酸甘油易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含 片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型 舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达 80%,约2 分钟起效，5 80%,约2-3分钟起效，5分钟达最大效应，作 用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。 用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。 若口服给药，肝脏的首关清除效应强烈，生物 利用度不足10% 利用度不足10% 硝酸甘油在肝脏迅速代谢为几乎无活性的两个 中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油经 肾脏排出，血液透析清除率低。

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硝酸甘油硝酸甘油含片性质不稳定，有效期约3 硝酸甘油含片性质不稳定，有效期约3个 月，需避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶 中，每三个月更换一瓶新药。 如舌下粘膜明显干燥需用水或盐水湿润， 否则含化无效。 含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压 反应。 对心绞痛发作频繁者，可在大便或用力劳 动前5 10分钟预防性含服。 动前5-10分钟预防性含服。

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硝酸甘油硝酸甘油注射液须用5%的葡萄糖注射液或 硝酸甘油注射液须用5%的葡萄糖注射液

或 生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接 生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接 静脉注射，且不能与其它药物混合。 静脉注射，且不能与其它药物混合。 由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝 酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%, 酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%, 因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊 因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊 输液器，否则需明显增大药物剂量。 输液器，否则需明显增大药物剂量。 静脉给药时须同时避光。 静脉给药时须同时避光。

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硝酸甘油静脉滴注硝酸甘油起效迅速，清除代谢快，剂 量易于控制和调整，加之直接进入血液，避免 了肝脏首关清除效应等优点，因此在急性心肌 缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿等治疗中占 据重要地位 但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂 量、间断给药。长期使用后需停药时，应逐渐 减量，以免发生反跳性心绞痛等。因药物过量 而导致低血压时，应抬高双下肢，增加静脉回 流，必要时可补充血容量和/或加用α 流，必要时可补充血容量和/或加用α-肾上腺 素受体激动药等

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硝酸异山梨酯常用剂型包括口服平片、缓释片，舌下含 片以及静脉制剂等。 口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显， 生物利用度约为20%-25%,平片15-40分钟 生物利用度约为20%-25%,平片15-40分钟 起效，作用持续2 小时；缓释片约60分钟 起效，作用持续2-6小时；缓释片约60分钟 起效，作用可持续12小时。舌下含服生物 起效，作用可持续12小时。舌下含服生物 利用度约60%, 分钟起效，15分钟达最 利用度约60%,2-5分钟起效，15分钟达最 大效应，作用持续1 大效应，作用持续1-2小时。

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硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1 硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1小时，活 性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢 产物5 单硝酸异山梨酯，半衰期4 产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4-5小时，而 另一个代谢产物2 另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床 意义。 代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。 其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为 20分钟、1小时和4 20分钟、1小时和4小时。

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5-单硝酸异山梨酯晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合 理剂型应只有口服平片和缓释片 在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清除效应， 生物利用度近乎100%。母药无需经肝脏代 生物利用度近乎100%。母药无需经肝脏代 谢，直接发挥药理学作用，平片约30-60分 谢，直接发挥药理学作用，平片约30-60分 钟起效，作用持续3 小时，缓释片约60钟起效，作用持续3-6小时，缓释片约6090分钟起效，

作用可持续约12小时，半衰 90分钟起效，作用可持续约12小时，半衰 期为4 期为4-5小时。

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5-单硝酸异山梨酯在肝脏经脱硝基为无活性产物，主要经肾 脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药 物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无 影响，可由血液透析清除。

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由于5 由于5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首 关清除效应，静脉滴注的起效、达峰和达 稳态的时间亦明显延迟于同等剂量的口服 片，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时 间，但可造成血液动力学的急剧变化和难 以预计的后期药物蓄积效应，因此5 以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝 酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以 摈弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。

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硝酸酯在心血管疾病中 应用推荐

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急性冠状动脉综合征硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型 硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型 心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用方 法相似 对无禁忌证者应立即舌下含服硝酸甘油 0.3-0.6mg,每5分钟重复1 0.3-0.6mg,每5分钟重复1次，总量不超过 1.5mg,同时评估静脉用药的必要性 1.5mg,同时评估静脉用药的必要性 在最初24-48小时内，进行性缺血、高血压 在最初24-48小时内，进行性缺血、高血压 和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，起始剂量 5-10µg/min,每3-5分钟以5-10µg/min递增 10µg/min,每3 分钟以5 10µg/min递增 剂量，剂量上限一般不超过200µg/min。 剂量，剂量上限一般不超过200µg/min。

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急性冠状动脉综合征剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是 剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是 否达到血压效应。 否达到血压效应。 缺血症状或体征一旦减轻，则无须增加剂量，否 则逐渐递增剂量至血压效应，既往血压正常者收 缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，平 缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，平 均动脉压的下降幅度不应超过25%。 均动脉压的下降幅度不应超过25%。 连续静脉滴注24小时，即可产生耐药，临床若需 连续静脉滴注24小时，即可产生耐药，临床若需 长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解， 即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。

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急性冠状动脉综合征在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可 能加用改善预后的ß 受体阻滞剂和/ ACEI。 能加用改善预后的ß-受体阻滞剂和/或ACEI。 当出现血压下降等限制上述药物合用的情 况时，应首先停用硝酸酯，为ß 况时，应首先停用硝酸酯，为ß-受体阻滞 剂或ACEI的使用提供空间。 剂或ACEI的使用提供空间。 硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引 起的变异性心绞痛，亦可使约半数的X 起的变异

性心绞痛，亦可使约半数的X综合 征心绞痛患者的胸痛症状缓解。

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慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选 硝酸甘油终止发作；而在长期抗缺血治疗 时，应选用ß 时，应选用ß受体阻滞剂、硝酸酯或钙通道 阻滞剂。 ß受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。

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硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可 反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、 心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用， 而ß受体阻滞剂可抵消这一不良作用；ß受 受体阻滞剂可抵消这一不良作用；ß 体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室 率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但 心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增 加，使左室舒张末期容积和室壁张力增加， 部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸 酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克 服ß受体阻滞剂的这一副作用。因此，两者 合用较单独使用其中的任何一种可发挥更 大的抗缺血效应。

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无症状性心肌缺血无症状性心肌缺血(silent 无症状性心肌缺血(silent myocardial ischemia,SMI),亦称隐匿性心肌缺血，是指患 ischemia,SMI),亦称隐匿性心肌缺血，是指患 者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状。 广泛存在于各类冠心病中，如研究表明，接近80广泛存在于各类冠心病中，如研究表明，接近80100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症 100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症 状性心肌缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌 缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血 事件均为隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和 合并心力衰竭时多见。

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