生物反应器的比拟放大

生物反应器

的比 拟 放 大

“发酵放大是一门艺术，而不是一门 科学” —— A.E.Humphrey

Contents:

1、生物反应器比拟放大的概念 2、生物反应器比拟放大的方法 3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素 4、小结

1、生物反应器比拟放大的概念1.1 比拟放大的定义

生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上，将 小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中 重现的过程。 生物工程产品的研究开发的三个阶段： (1)实验室阶段 (2)中试

(3)工厂化生产

第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究

第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件

第三阶段

工厂大规模生产

表1 小型和大型生物反应器设计的不同点项目功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待

反应器内空间混合特性 换热系统

无此影响需认真对待 较难解决

1.2 放大的核心问题和目的 核心问题：

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生物反应器中有三种重要的过程： (1)热力学过程， (2)微观动力学过程， (3)传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。

1.3 比拟放大的准则(1)恒定单位体积功率 由Pg/V恒定而确定搅拌转速。(Pg指通 气时的搅拌功率) 对黏度较高的非牛顿型流体或高细胞密 度培养，应用Pg/V恒定原则进行放大的效果 十分良好。

(2)恒定传氧系数(kLa)这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应 用很多。具体应用中要注意几个问题。 1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计 算公式。 2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及 适用范围。 3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算V,从而 计算 kLa 。(P0指不通气时的搅拌功率) 11

(3)恒定剪切力恒定叶端速度 剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正 比，从断裂菌丝溢出核酸类物质的数 量与叶尖的线速度相关。在恒定体积 功率放大时一般维持nd不变(n为搅拌 桨转速、d为搅拌桨直径，一般搅拌叶 轮直径与罐直径之比为0.33~0.45)12

(4)恒定混合时间( tM )混合时间( tM ):把少许具有与搅拌反应器内 的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。 低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。 反应器愈大，混合时间就愈长。实际上按等混合时 间放

大是很难做到的，因为要做到这一点，放大后 反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提 高很多。但作为一个校对的指标，对某些体系确实 必要。

1.4 比拟放大一般流程生物反应器的比拟放大是为了到达预期 经济目标，因此要综合考虑，抓住关键的因 数。比拟放大的一般流程为： (1) 几何相似放大确定放大的尺寸；

(2) 按公式计算放大的其它参数；(3) 根据具体情况进行适度调整。14

2、生物反应器比拟放大的方法理论放大法 半理论放大法 因次分析法 建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解 对难于求解的动量横算方程简化 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条

件以无因次形式写出用于放大过程。(由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。) 以kLa或Kd相等为基准放大 经验放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以培养液溶氧浓度为基准放大

2.1 理论放大方法

所谓理论放大法，就是建立及求解反应系统的动量， 质量和能量平衡方程。由于发酵过程的复杂，有关反 应的酶未全部明白，以及搅拌功率在传氧和剪切力之 间较难平衡，所以这种放大方法是十分复杂的，很难 在实际中应用，目前主要应用在最简单的系统(发酵 液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器 的放大)。但此方法是以最系统，最科学的理论为依 据的方法，还是具有重要指导意义的。

1.2.

如对于常见的机械搅拌通气发酵罐，想要应用 理论放大方法就必须了解：必须了解三维热传递方程，且边界条件十分复杂； 传递过程之间必须是偶联的，即从动量衡算方程求解 的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解； 动量衡算往往假定反应系统为均相液体，但对通气生 物发酵，培养液中存在大量气泡较难分析。

3.

对于许多通气发酵生 产，其产物相对浓度受单 位体积发酵液搅拌功率或 体积容氧系数的影响，不 论细菌还是酵母其目的产 物与P/V或Kla关系右如图， 通常反应器放大应选用曲 线近乎水平的范围。

局限性：

总之，对于发酵反应器的理论放大，主要问题 是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算 方程。所以，理论放大方法只能用于最简单的 系统，例如发酵液是静止的或流动属于滞留的 系统，如某些固定化生物反应器的放大，以便 建立简单的动量，质量和能量平衡方程。

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