肝昏迷的诊断及治疗

肝昏迷的诊断及治疗

肝性脑病（hepatic encepHalopathy，HE）过去称肝性昏迷（hepatic coma），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征。是肝硬化最严重的并发症，也是最常见的死亡原因，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。门体分流性脑病（porto-systemic encepHabpathy，PSE）强调门静脉高压，门静脉与腔静脉间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，是脑病发生的主要机理。亚临床或隐性肝性脑病（subclinical or latentHE）指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。

诱因：引起肝性脑病的诱因可归纳为三方面： ①增加氨等含氮物质及其他毒

物的来源，如进过量的蛋白质、消化道大出血、氮质血症、口服铵盐、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物质排出减慢。 ②低钾碱中毒时，

nh4+容易变成nh3，导致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。 ③加重对肝细胞的损害，使肝功能进一步减退。例如手术、麻醉、镇静剂、某些抗痨药物、感染和缺氧等。在慢性肝病时，大约半数病例可发现肝性脑病的诱因。[肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循

环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（ 或） 门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。 根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。

一期（ 前驱期） 轻度性格改变和行为失常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼（ 击） 样震颤 （flapping tremor 或 asterix- is），亦称肝震颤，即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节不规则地扑击样抖动。嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。1二期 （昏迷前期 ）以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重。定向力和理解力均较差，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图 （如搭积术、用火柴杆摆五角星等 ），言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵孪及 babinski 征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。

三期（ 昏睡期） 以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增强，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。

四期（ 昏迷期） 神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛剌激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失。肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵孪和换气过度。脑电图明显异常。各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的诊断肝性脑病的临床表现主要诊断依据为：①严重肝病（ 或） 广泛门体侧支循环；②精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病的诱因；④明显肝功能损害或血氨增高。扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。对肝硬化患者进行数字连接试验和心理智能测验可发现轻微肝性脑病。

鉴别诊断肝性脑病应与精神病及可引起昏迷的其他疾病，如脑血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒症、脑部感染和镇静药过量

等相鉴别。进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等将有助于诊断与鉴别诊断。一、一般治疗

去除肝性脑病发作的诱因是其一般治疗的基本原则，亦是其他药物治疗的基础，包括以下措施。

（一）调整饮食结构肝硬化患者常有负氮平衡，因此应补充足够蛋白质。但高蛋白饮食可诱发肝性脑病，因此对有肝性脑病患者应该限制蛋白质摄入，并保证热能供给。Ⅲ～Ⅳ期患 者应禁止从胃肠道补充蛋白质，可鼻饲或静脉注射25% 的葡萄糖溶液。Ⅰ～ Ⅱ期患者日应限制蛋白质在2Og/d 之内，如病情好转，每3~5 天可增加10g 蛋白质，以逐渐增加患者对蛋白质的耐受性。待患者完全恢复后每天每千克体重可摄入0.8~1.0 蛋白质，以维基本的氮平衡。由于植物蛋白质（如豆制品）富含支链氨基酸和非吸收纤维，后者可促进肠蠕动，被细菌分解后还可降低结 肠的 pH 值，可 以加速毒物排出和减少氨吸收。因此，肝 性脑病患者应首选 植物蛋白。乳制品营养丰富，如病情稳定可适量摄入。 （二） 慎用镇静药巴比妥类、苯二氮卓类镇静药可激活GABA/BZ复合受体， 此外肝硬化患者由于肝功能 减退，药物 药物半衰期延长，因此， 使用这些药物会诱发或加重肝性脑病。如患者出现躁狂时 ，应禁用这些药物，试用异丙嗪、氯苯那敏 （扑尔敏 ）等抗组胺药。

（三） 纠正电解质和酸碱平衡紊乱肝硬化患者由于进食量少，

利尿过度，大量排放腹 等造成低钾性碱中毒，诱发或加重肝性脑病。因此利尿药的剂量不宜过大，大量排放腹水时应静脉输人足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱。肝性脑病患者应经常检测血清电解质、血气分析等，如有低血钾或碱中毒应及时纠正。

（四） 止血和清除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因。因此，食管静脉曲张破裂出血者应采取各项紧急措施进行止血，并输入血制品以补充血容量。清除肠道积血可采取以下措施：口服或鼻饲乳果糖 、乳梨醇溶液或 25% 硫酸镁，用生理盐水或弱酸液（如醋酸）进行灌肠，将乳果糖稀释至33.3%进行灌肠。

（五）其他如患者有缺氧应予吸氧 ，低血糖者可静脉注射高渗葡萄糖 ，如有感染应及时 控制。 二、药物治疗

由于氨中毒是肝性脑病的主要原因，因此减少氨的吸收和加强氨的排出是药物治疗的主要手段。 （一） 减少肠道氨的生成和吸收 l. 乳果糖（lactulose， β- 半乳糖果糖）

是一种合成的双糖，口服后在小肠不会被分解 ，到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的 pH 值。肠道酸化后对产尿素酶的细菌生长不利，但有利于不产

尿素酶的乳酸杆菌的生长，使肠道细菌所产的氨减少；此外，酸性的肠道环境可减少氨的吸收 ，并促进血液中的氨渗入肠道排出。乳果糖的疗效确切，可用于各期肝性脑病及较轻微肝性脑病的治疗。其剂量为每日30 ~ 6Og，分3次口服，调整至患者每天排出2 ~ 3次软便。不良反应主要有腹胀、腹痛、恶心、呕吐等，此外，其口感甜腻，使少数患者不能接受。 2． 乳梨醇（lactitol， β- 半乳糖山梨醇）

是另一种合成的双糖，经结肠的细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道。乳梨醇的疗效与乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反应亦较少。中山医院的一项随机双盲安慰剂对照试验显示， 口服乳梨醇后可显著降低轻微肝性脑病患者的血氨，使心理智能测验 和体表感觉诱发电位的结果得到改善。其剂量为每日30 ~ 40g，分3次口服。

3． 对于乳糖酶缺乏者亦可试用乳糖，由于有的人小肠内缺乏乳糖酶，口服乳糖后在小肠不被分解和吸收，进入结肠后被细菌分解而酸化肠道，并产生气体，使肠蠕动增加而促进排便。其剂量为每日100g . 4. 口服抗生素可抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明（ rifaxmin）等。新霉素的剂量为2 ~ 8g/d，分4次口服。口服新霉素很少吸收。 但长期使用有可能致耳毒性和肾毒性，不宜超过1个月。每日口服0.8g甲硝唑的疗效与新霉素相似，但其胃肠道不良反应较大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸收，

效果与新霉素相同，每日剂量为1.2g. 5. 口服某些不产尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生长，减少氨的生成。 嗜酸乳酸杆菌的疗效尚有争议，但近年来使用的粪肠球菌SF68的疗效比较确切。SF68的服用方法为服用4周后 停用2周， 可反复使用，口服有益菌无毒副反应。

（二） 促进体内氨的代谢

1.L- 鸟氨酸-L- 门冬氨酸（ ornithine-aspartate，OA） 是一种鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂，能促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环）而降低血氨。每日静脉注射20g的 O可降低血氨，改善症状，不良反应为恶心、呕吐。

2． 鸟氨酸- α-酮 戊二酸的降氨机制与OA 相同，但其疗效不如OA. 3. 苯甲酸纳可与氮源性物质结合形成与马尿酸从肾排出而降低血氨，其用法为每日10g， 分2 次口服，不良反应以消化不良症状为主。苯乙酸钠可与谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄。两者目前临床上已基本上不用。

4． 谷氨酸与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸钾和谷氨酸钠两种，可根据血钾和血钠 调整两者的使用比例。谷氨酸盐为碱性，使用前可先注射3～5g维生素C，碱血症者不宜使用。使用方法为每日3～4支，加入葡萄糖液中静脉滴注。 5． 精氨酸可促进尿素循环而降低血氨 ，每日剂量为10～20g. 该药呈酸性， 适用于碱中毒者。 需指出， 国外学者认为谷氨酸和精氨酸均无效， 故不用于临床。

（三）GABA/BZ 复合受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil），可以拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制。对于 Ⅲ～Ⅳ期患者具有促醒作用。静脉注射氟马西尼起效快，往往在数分钟之内，但维持时间很短，通常在4 小时之内。其用量为0.5 ～1mg 静脉注射；或1mg/h持续静脉滴注。有关氟马西尼治疗肝性脑病的疗效，虽然尚有争议， 但对选择性病例用后可明显改PSE的级别及NCT积分。

（四） 减少或拮抗假神经递质支链氨基酸（BCAA） 制剂是一种以亮氨酸、异亮氨酸、缬安酸等 BCAA 为主的复合氨基酸。其机制为竞争性BCAA 为主的复合氨基酸。其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假神经递质的形成，其疗效尚有争议， 但对于不能耐受蛋白质的营养不良者， 补充BCAA 有助于 改善其氮平衡。

（五）其他药物1. 肝性脑病患者大脑基底神经节有锰的沉积，驱锰 药是否有效尚需进一步研究。

2．L- 肉碱可以加强能量代谢，而氨中毒假说的重要机制是氨干扰能量代谢。L-肉碱的疗效有待于证实。 三、其他治疗

（一）减少门体分流对于门体分流性难治性肝性脑病 ，可采取介入方法用钢圈或塞有关的门静脉系统减少分流。 减少门体分流对于门体分流性难治性肝性脑病，可采取介入方法用钢圈或气

囊栓塞有关的门静脉系统减少分流。

（二）人工肝 用分子吸附剂再循环系统（molecular adsorbent recycling s ystem，MARS）， 血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物质， 对于急、慢性肝性脑病均 有一定疗效。 （三）肝细胞肝移植是治疗各种终末期肝病的一种有效手段 ，严重和顽固性的肝性脑病的指征。

（四） 肝细胞移植是用人的肝细胞通过门静脉或肝内移植 ，也可作脾内移植 ，移植的肝 细胞可存活，并具有合成功能，但也需要大量肝细胞 ，故目前尚不能广泛用于临床。 四、 其他对症治疗

1． 纠正水、电解质和酸碱平衡失调每日人液总量以不超过 250Oml 为宜。肝硬化腹水 患者的入液量应加控制（一般约为尿量加1000ml）， 以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注。

2．保护脑细胞功能 用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护细胞功能。

3．保护呼吸道通畅深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。 4． 预防脑水肿静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水药以防治脑水肿。

我国每年死于乙肝后肝硬化的患者近100万，肝硬化患者中的10%左右会最终发展为肝癌。近年，肝硬化患者逐渐年轻化，并呈上升趋

势。

肝硬化导致死亡往往是由并发症起因的。并发症有：第一、上消化道大出血是最常见、最危重的并发症，特别是食管静脉曲张破裂出血，常常使抢救不及时而导致死亡，约有半数晚期肝硬化患者死于这种并发症。

第二、最易发生肺炎、胆道感染、败血症和自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征。第三、肝昏迷又称为肝性脑病，引起中枢神经系统代谢紊乱，出现嗜睡、意识不清、昏迷 。第四、肝硬化时易并发肝癌，尤以肝炎后肝硬化时多见。约2/3的肝癌是在肝硬化的基础上发生的。 免疫介入疗法是治疗肝硬化的新方法，是世界上最前沿、最热门的医疗技术之一，它的临床应用是医学领域的重大突破。其原理是抽取患者健康的骨髓，提取分离多能前体细胞，在体外培养成肝细胞，并用介入的方式将肝细胞经肝动脉输入到病肝内，这些肝细胞在肝内“落户”。在肝脏微环境和细胞分化诱导剂的作用下使其生长为正常的肝脏细胞，而代替已经衰老坏死的肝细胞，重新发挥正常的肝细胞

功能，达到逆转肝硬化、治疗肝硬化的目的。

1自发性细菌性腹膜炎SBP：是指在无临近组织炎症的情况下发生的腹膜或腹水的细菌性感染。是肝硬化常见的一种并发证，发病率高。病原菌一般为来自于肠道的革兰氏阴性菌，临床表现为发热，腹痛短期内腹水迅速增加，血常规表现白细胞迅速增加可诱发肝昏迷。

治疗：①抗生素治疗。以头孢噻肟钠等第三代头孢菌素为首选（对肠道革兰氏菌有效，腹水浓度高，肾毒性小的抗菌素）要足量，足疗程，一般在腹水白细胞恢复正常数天后停药②静脉输注白蛋白：可提高生存率，降低HRS的发生率③对于腹水蛋白低于1克／升或急性曲张静脉出血患者给予喹诺酮类药物

2肝肾综合征HRS：是指发生在严重肝病基础上的肾衰竭，但肾脏本身并无器质性损害，又称功能性肾衰竭，其特征为少尿或无尿，低血钠与低尿钠。治疗：①积极防治诱发因素如感染，上消化道出血，水电解质紊乱，大剂量利尿剂等，避免使用肾毒性药物②积极治疗感染③及早输注白蛋白。

治疗：①抗生素治疗。以头孢噻肟钠等第三代头孢菌素为首选（对肠道革兰氏菌有效，腹水浓度高，肾毒性小的抗菌素）要足量，足疗程，一般在腹水白细胞恢复正常数天后停药②静脉输注白蛋白：可提高生存率，降低HRS的发生率③对于腹水蛋白低于1克／升或急性曲张静脉出血患者给予喹诺酮类药物

2肝肾综合征HRS：是指发生在严重肝病基础上的肾衰竭，但肾脏本身并无器质性损害，又称功能性肾衰竭，其特征为少尿或无尿，低血钠与低尿钠。治疗：①积极防治诱发因素如感染，上消化道出血，水电解质紊乱，大剂量利尿剂等，避免使用肾毒性药物②积极治疗感染③及早输注白蛋白。

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