2-氯烟酸的绿色合成工艺研究

2-氯烟酸的绿色合成工艺研究

提要:21世纪化学农药在有害生物防治中有着突出的优势，见效快，防治普广，造作和使用简单，可实现短时间的大规模生产，经济效益显著，仍将是全球农药的主题。然而随着农业生产的发展及人们对食品安全的关注，化学农药的使用越来越成为社会关心的话题同时由于滥用化学农药现象的发生对生态环境，农产品的不良影响，一时间对是否继续使用化学农药的观点众说纷纭。而本文中2-氯烟酸的合成是符合可持续发展的原则、以绿色化学工艺为基础，符合未来的化学农药的发展趋势更加高效、经济、安全、低残留、方便。

关键词：绿色合成，2-氯烟酸，2-氯-3-氰基吡啶，双（三氯甲基）碳酸酯，闭环法

一、2-氯烟酸的简介

近年来市场对新型、高效、低用量、安全性好的新农药以及高效的新医药的需求也越来越大，然而合成这些药物对应的原料却出现了短缺，从而大大制约了新产品的推广和使用，而2-氯烟酸就是其中一种。

中文名：2-氯烟酸;又称：2-氯-3-吡啶甲酸;2-氯吡啶-3-甲酸; 英文名：2-Chloro nicotinic acid;2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula)： C6H4ClNO2 分子量(Molecular Weight)： 157.56 CAS No.： 2942-59-8 理化性质:

熔点176-180°C。白色洁净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。 储运(Storeage)

密闭保存，储存于阴凉通风处。远离火源、氧化剂、酸类、碱类。 用途(Useage)：医药中间体。农药中间体。 二、2-氯烟酸的合成

对于2-氯烟酸的研究，国外早在20世纪70年代就开始了。最早的专利是1997年瑞士的Lonza公司申请，而迄今为止工艺最成熟，专利最多的就数日本。如日本光荣化学、日本有机合成等一些知名公司都申请了专利。而国内是从2003年才开始有对2-氯烟酸的研究的文章与专利的报道，而基本是对国外的工艺路线进行优化与改进，对于新路线的开发报道较少。

2-氯烟酸的制备路线有很多，合成路线主要有以下几种：（1）以4为起始原料经双氧水进行N-氧化，氧化和水解合成2-氯烟酸；（2）以3-氰基吡啶为原料，经N-氧化、氮化、水解合成2-氯烟酸；（3）2-氯-3-甲基吡啶氧化法；（4）氰基乙酸乙酯为原料的成环发；（5）2-氯-3-三氟甲基吡啶为原料氮化水解法等等。

三、2-氯烟酸的应用

2-氯烟酸是一种重要的医药和农药的中间体。用于农药可以合成杀菌剂、杀虫剂和除草剂，如烟嘧磺隆（Nicosulfuron）、吡氟草胺（Diflufenican）等。用于医药的可以合成许多医用抗生素、治疗心血管疾病的药物，如抗艾滋病药物奈韦拉平（Nevirapine）,抗抑郁药物米氮平（Mirtazzapine）,非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸（Niflumicacid），还有普拉洛芬。烟氟灭酸，烟甲灭酸等。以下介绍几种以2-氯烟酸为原料合成的重要医药农药。

（一）烟嘧磺隆

烟嘧磺隆（Nicosulfuron）是一种高效玉米选择性苗后除草剂，一次用药，可防除玉米整个生育期的杂草，是目前磺酰脲类除草剂中销量最大的品种。它是由日本石原产业公司和美国杜邦公司在1987-1988年联合开发的磺酰脲类除草剂，商品名为Accent、玉农乐。该除草剂杀草谱广，既有较好的茎叶处理活性，又具有一定的土壤封杀作用，高效、低残留，具有环境友好性，这一农药的开发成为解决农药生产与现代农业可持续发展的重大课题。目前该产品在中国的专利（CN87100436）已经过期，在国内市场上酱油很嗨的发展前景。

（二）吡氟草胺

吡氟草胺（Diflufenican）是出May&Baker公司农化部开发的酰胺类除草剂，是一种新型的旱田除草剂。该除草剂是类胡萝卜素生物合成抑制

剂，是一种广谱、选择性、苗前和苗后除草剂，主要用于防治禾科类杂草和阔叶杂草。该除草剂具有低毒安全，对小麦、水稻有极好的安全性。可以单用、混用或连续施用防除小麦、水稻田杂草。

（三）奈韦拉平

奈韦拉平（Nevirapine）是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转酶抑制剂，1996年9月美国FDA批准上市，商品名Viramune，现已在多国上市。本品可在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，抑制HIV复制，但不抑制其他DNA聚合酶，故毒性比较小，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一。与其他抗艾滋病药物相比，奈韦拉平抗病毒作用强、半衰期长、生物利用度高、有较强的抗耐药性、不良反应少、费用低，是目前较理想的抗艾滋病药物。

（四）米氮平

米氮平（Mirtazzapine）是荷兰欧加农（Organon）公司开发的新一代抗抑郁药，商品名为瑞美隆（Remeron），是目前市场上唯一的对去甲肾上腺素和5-羟色胺双重抑制的抗抑郁药（NaSSA）。该药1994年10月首次在荷兰上市，目前也广泛应用与临床。

（五）尼氟灭酸

尼氟灭酸（Niflumicacid）具有抗炎、镇痛和消肿作用，疗效显著，而且毒性小，耐受性好，可以用于老年患者，其国内市场非常广阔。

2-氯烟酸广泛的用作农药和医药中间体，应用前景十分广阔，但由于缺乏合适的生产路线，2-氯烟酸在国内外的市场供不应求，严重制约了新农药、新医药的研究和发展，这种现象在我国表现得尤为突出。由于我国对2-氯烟酸的认识和研究远远晚于日本和美国，现有的2-氯烟酸工业化规模比较小，而且工艺路线存在很多环境污染问题，路线不合理，产品的质量差。因此开发优质价廉的2-氯烟酸具有重要的社会利益和经济效益。

2-氯烟酸的研究应立足于国内现有的化工市场提供廉价优质原料，如氰基乙酸乙酯，探索出更加合理的工业化路线，以指导我国大规模的工业化生产，对于推广新型高效的新农药和新医药有着重要的现实意义。

总结

对2-氯烟酸的合成工艺进行研究，并在此基础上进行优化得到较佳的工艺路线。

路线一以3-氰基吡啶的N-氧化物为原料，用双（三氯甲基）碳酸酯为氯化剂进行氯化反应，最后在强碱性条件下水解得到2-氯烟酸。对合成关键中间体2-氯-3-氰基吡啶的影响因素进行重点研究，并对各影响因素进行优化实验得到最佳反应收率为86%。双（三氯甲基）碳酸酯代替三氯氧磷进行氯代反应，减少了环境污染。（其中，氰基在酸或碱的作用下加热，可以水解为羧酸。但相对于其他的水解难度比较大，在水解过程中如果控制不好条件会生成酰胺，因此一般情况下，选择在强碱性条件下水解，效果更好。）

设计了一条新的路线，即路线2：以N-甲基苯胺为起始原料，经五步反应合成2-氯烟酸:先与甲酸进行甲酰化反应得到N-甲基甲酰苯胺基丙烯醛，在与氰基乙酸甲酯进行Knoevebagel反应得到1-氰基-4-（N-甲基苯胺）-1-乙氧羰基-1,3丁乙烯，然后通入HCl气体进行闭环反应到2-氯烟酸甲酯，最后水解得到2-氯烟酸。反应总收率在58.3%以上，产品的纯度大于99.5%。此路线第二步用双（三氯甲基）碳酸酯代替三氯氧磷和草酰氯制备N-甲基苯胺基丙烯醛，降低了毒性和对环境的污染，减少废酸的产生，符合绿色化工的要求。用N-甲基苯胺为原料代替二甲胺进行循环反应，避免了由于二甲胺气体难以回收带来的废气污染。在2-氯烟酸的合成过程中，选择了切实可行的工艺路线，适合工业化生产的需求。

2-氯烟酸的绿色合成工艺研究符合绿色化学的要求，不但有重大的社会、环境和经济效益，而且说明化学的负面作用是可以避免的，显现了人的能动性。2-氯烟酸的绿色合成工艺的研究体现了化学科学、技术与社会的相互联系和相互作用，是化学科学高度发展以及社会对化学科学发展的作用的产物，对化学本身而言是一个新阶段的到来。作为新世纪的一代，不但要有能力去发展新的、对环境更友好的化学，以防止化学污染;而且要让年轻的一代了解绿色化学、接受绿色化学、为绿色化学作出应有的贡献。

2-Chlorine Nicotinic Acid Green Synthesis Technology Research

Abstract

21 century chemical pesticides in harmful biological control has outstanding advantage, quick effect, prevent and cure at wide, and work and simple to use, can realize the short time to mass production, and the economic benefit is remarkable, will remain the world the theme of the pesticide. However, with the development of agricultural production and the food safety concerns, the use of chemical pesticides has become a more and more social about the topic of abuse at the same time as chemical pesticide happens on the ecological environment, the bad influence of agricultural products, time to whether to continue to use chemical pesticide view twittering. And in this article 2-the synthesis of nicotinic acid chloride is accord with the principle of sustainable development, take the green chemical technology as the foundation, meet the future trend of the development of the chemical pesticide more efficient, safe, economic and low residue, convenient.

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