相转移催化法合成扁桃酸

相转移催化法合成扁桃酸

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与用发开应相转移催化法合成扁桃酸

吴珊珊，魏运洋，周凤儿，丁亚明!

（南京理工大学化工学院，江苏南京!"##$%）

摘要：研究了相转移催化法合成扁桃酸的工艺，探讨了反应条件，特别是相转移催化剂的种类对产物收率的影响，发现除季铵盐外，叔胺对反应也具有良好的催化作用，提出了叔胺与二氯卡宾结合的催化机理。实验还发现，由辛可宁或麻黄碱衍生的手性相转移催化剂在有外加溶剂时才能诱导扁桃酸的不对称合成。关键词：扁桃酸；相转移催化；季铵盐；扁桃酸异构体；手性相转移催化；叔胺中图分类号：&’!%()!*+

文献标识码：,

文章编号：（!##%）"##!-"""+#"-##."-#.

尿道感染，也可作为合成血管扩张药环扁桃酸酯及滴眼药羟基苄唑等的中间体。同时，由于扁桃酸为手性分子，其具有旋光性的单体更是合成一些药物的中间体，因此它在药物合成中有广泛的用途。

［"］

传统制备!"-扁桃酸的方法有!种：一种是将苯乙酮氯化为二氯苯乙酮，再经稀碱水解制得；另

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重排

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(扁桃酸是重要的有机合成中间体，可口服治疗

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&一种是先将苯甲醛溶于氯仿，加入无水氢氰酸，得扁桃腈，再水解制得。上述!种方法均存在步骤多、操作不便、有一定污染等问题。目前常用的较新方法是相转移催化法（/&0法）。即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯甲基碳负离子，被相转移催化剂转移到有机相中，在有机相中产生活泼中间体1002!，二氯卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产物经重排、水解得到扁桃酸。过程如下：

水相34%**02-*35*67-!#"34%*67-*35*02-$

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由非手性的季铵盐作相转移催化剂，得到的产物为扁桃酸的外消旋体。要制备!型或"型得扁桃酸单体，目前大多通过生物合成法，用化学合成法制备扁桃酸异构体的文献报道还非常少。笔者就不对称相转移催化方面做了一定的探索。

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实验部分

试剂与仪器

［!］苄基三乙基氯化铵（&89,），自制；四丁基溴

化铵（&9,9）；十六烷基三乙基溴化铵（0&;,9）；四甲基氯化铵；聚乙二醇-"###（/8<-"###）；辛可尼；盐酸麻黄碱；（*）-3-苄基氯化辛可尼，自

［.］

制；苯甲醛，化学纯，反应时新蒸馏；加拿大波曼

有机相$

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振仪（.##;7B），0C02.为溶剂，&;:为内标。!"#

扁桃酸的制备

在装有冷凝管、电动搅拌器、滴液漏斗、温度计

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作者简介：吴珊珊（"$U#-），女，山东茌平人，硕士研究生，师从魏运洋教授（博导），主要从事精细化学品、药物及其中间体的合成工作。电话：#!(-U%."(("%。

相转移催化法合成扁桃酸

江苏化工!##6年!月5!

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的!"#$%四口烧瓶中加入&#$%新蒸馏的苯甲醛、

水!#$%氯仿和一定量的’()试剂。开动搅拌器，浴加热，当温度上升至"*+时，开始缓慢滴加"#,

氢氧化钠溶液!"$%，控制温度在"*-.#+间，滴加完毕，再继续搅拌反应数小时，停止搅拌。在反应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，倒入分液漏斗中除去下层氯仿层。水层用乙酸乙酯洗涤两次，再用浓盐酸酸化至/0约为&，然后用.#$%乙酸乙酯分次提取，合并提取液，减压蒸去乙酸乙酯，得微时产率增加9,，而从"@增加到8@时产率仅增加

了!,。所以反应时间选"@为佳。!"$

催化剂用量的影响

以(;<=为催化剂，催化剂用.#+下反应!@，量与产物收率（以苯甲醛计算）的关系列入表5中。

表5

催化剂用量的影响

催化剂用量A$>?

#:##&

产率A,

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黄色固体产物，称重，计算粗产率。粗产物在二氯乙烷中重结晶得白色结晶。熔点：&&*-&!#+。123$4&）：56##，!*##-5&##（)—0）；!"##-!*##7—0…7）；&8&#，&!9#（)—7），&#.#，85#，.9"。核磁共振氢谱：!0（//$）：8:!#-8:5#（"0，—).0"），":&#（&0，)—0），6:8#

（!0，—70）。!结果与讨论

!"#

反应温度的影响

以(;<=为催化剂，其用量为#:##"$>?，反应时

间为!@，不同温度下反应，产物收率（以苯甲醛计算）列入表&中。

表&温度对产率的影响

温度A+6#

"#.#8#得率A,

65

"!

."

"*

由表&可以看出，温度是影响反应的重要因素，反应最适宜的温度为.#+。一般来说，温度升高使

反应速度加快，产率升高。但在本反应中，氯仿既是反应原料，又是回流溶剂，它的沸点仅为.&:8+，易于挥发，也能与氧作用逐渐分解，在较高的温度下，其挥发和分解都加快，因而产率降低。其次在较高温度下苯甲醛在空气中或见光更易氧化，导致产率降低。!"!

反应时间的影响

以(;<=为催化剂，其用量为#:##5$>?，反应温

度为.#+，

产物收率（以苯甲醛计算）列入表!中。表!

时间对产率的影响

时间A@!

"8产率A,

"6

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."

由表!可以看出，随着反应时间的增加，产物的产率不断提高。但是，当反应时间从!@增加到"@

由表5可以看出，当催化剂用量增加时，产物的得率增加。但由于催化剂的价格相对来说比较贵，且当催化剂用量较多时后处理较困难，所以催化剂用量一般选#:##5$>?。!"%不同催化剂的影响

各种催化剂均为#:##5$>?，

反应时间为!@，反应温度为.#+，以苯甲醛为标准计算得率，列入表6。

表6

不同催化剂的影响

催化剂品种

(;<=(<=<

四甲基氯化铵’;B4&###)(C=<

产率A,

"6

.*

66

6&

"6

由表6可以看出，(<=<的催化活性最好，产率最高。其次为(;<=、)(C=<和四甲基氯化铵，’;B

4&###最差。在使用季铵盐作催化剂时，为了使季铵盐阳离子既具有较好的亲油性，又具有较好的亲水性，季铵阳离子的四个烷基的总碳原子数一般为&"-!"为宜。同时，

为了提高亲核试剂的反应活性，季铵盐中的阴离子与阳离子在有机溶剂中应分开，即阳离子和阴离子间的中心距离应尽可能大些。因此(<=<的催化效果最好。而’;B作为’()试剂，其催化效果差主要是其水溶性较大的缘故。我们在实验中还发现，除季铵盐和’;B外，叔胺也可作为该反应的相转移催化剂。以不同叔胺作相转移催化剂的实验结果列入表"中。

表"

以叔胺作相转移催化剂的实验结果

叔胺催化剂

三乙胺

吡啶D，D4二甲基苯胺

产率A,

"6

6.

"6

在以卤代烷作亲电试剂的烷基化等反应中以叔胺作相转移催化剂已有文献报道，因为反应中叔胺与卤代烷作用可形成季铵盐。但在该反应中叔胺作相转移催化剂的机理与季铵盐或’;B作相转移催

化剂的机理可能有所不同，因为在该反应中除氯仿

（（

相转移催化法合成扁桃酸

外，不存在活泼的卤代烃与叔胺反应形成季铵盐，叔胺的作用可能是与由三氯甲基负离子分解产生的二氯卡宾结合，将其转移至有机相与苯甲醛反应。根

［!］据文献，卡宾可以诱导烯烃的不对称反应得到环

由于该反应的反应体系是液态的，因此在以上的实验中，除氯仿外没有加入其他溶剂。根据以上的实验结果可知，在无外加溶剂存在时，手性相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。于是我们尝试在反应体系中加入其他一些溶剂进行实验，结果发现当反应体系中加入一定量的苯作为外加溶剂时，手性相转移催化剂便可以诱导扁桃酸的不对称合成了。

丙烷衍生物，该过程中用的手性相转移催化剂也为叔胺，但它可与亲电性的二氯卡宾结合，生成手性的相转移催化剂，气相色谱已确证了它的存在，过程如下：

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$%!"#不对称相转移催化合成扁桃酸异构体的探讨相转移催化技术因其条件温和，操作简便，在合

成中得到广泛的应用。近年来，利用手性相转移催化剂的不对称相转移催化受到了研究者的重视，在烷基化、醇醛缩合等反应中应用手性相转移催化剂得到了非常高的对映选择体

［!，.］

。例如，用手性季铵

盐催化甘氨酸的烷基化反应，对映选择性可高达/01，

氨基酸与醛的缩合反应对映选择性也可达到.01。但在卡宾与苯甲醛的反应中利用手性相转移

催化剂进行不对称合成尚未见文献报道。笔者尝试用手性23*试剂（4）5)5苄基氯化辛可尼合成扁桃酸异构体，但得到的产品无旋光性，这可能跟23*法合成扁桃酸的机理有关。因为反应中季铵盐作为相转移催化剂其作用是与三氯甲基负离子结合，将其转移至有机相。而决定反应对映体选择性的步骤是二氯卡宾与苯甲醛的反应，在这一步中，如果季铵盐不能以某种方式与二氯卡宾结合，就不可能产生不对称诱导效应。

根据,67节的讨论，叔胺也可作为该反应的相转移催化剂使用，且反应中叔胺可能直接与二氯卡宾结合，因而以手性的叔胺作催化剂可能更有利于不对称诱导。因此我们又尝试直接由辛可尼或盐酸麻黄碱（均为手性叔胺）作催化剂，但结果同样没有产生不对称诱导。

$

结论

（8）综合大量的实验结果及经济性、后处理等

因素考虑，由苯甲醛与氯仿在相转移条件下合成扁桃酸外消旋体的最佳的反应条件为：反应温度为.09，反应时间为!:，23*试剂用量为0600;<=+。在

此条件下，以3$>$作相转移催化剂，产物收率可达?@1。

（,）通过对!种相转移催化剂的比较实验，发现3$>$的催化效果最佳。

（;）在试验中我们发现，直接利用叔胺也可以合成扁桃酸，并提出了叔胺与二氯卡宾结合的机理。

（7）通过实验发现，在无外加溶剂存在时，手性相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。而在有外加溶剂存在时，手性相转移催化剂才能诱导扁桃酸的不对称合成。参考文献：

8］李哓如，陈帅华，张剑锋，等6相转移催化剂>58催化

合成扁桃酸［A］6合成化学，,008，（/;）：,78B,7;6

,］丁来欣，朱广军6药物制备实验［&］6南京：

南京理工大学，,0006@;B@.6

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法的改进［A］6化学试剂，8//8，8;（.）：;@;6

7］张国敏，郭玉申，祝虹6二茂铁季铵盐对扁桃酸合成的

催化研究［A］6武汉大学学报，8//0，（8）：8,7B8,.6

!］宓爱巧，楼荣良，蒋耀忠6手性相转移催化剂及其不对

称催化反应［A］6合成化学，8//.，（78）：8;B,86

.］CDE=$，FGHIJKHE:#2L6>I’JM+GNN=OGND<<’#KHMP:GN’5

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（下转第7/页）

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相转移催化法合成扁桃酸

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（上接第88页）

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相转移催化法合成扁桃酸

相转移催化法合成扁桃酸

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

吴珊珊， 魏运洋， 周凤儿， 丁亚明南京理工大学化工学院,江苏南京,210094江苏化工

JIANGSU CHEMICAL INDUSTRY2004，32(1)7次

1.李哓如.陈帅华.张剑锋 相转移催化剂A-1催化合成扁桃酸[期刊论文]-合成化学 2001(03)2.丁来欣.朱广军 药物制备实验 2000

3.包容.黄文强.何炳林 (+)-N苄基氯化辛可尼合成法的改进 1991(06)4.张国敏.郭玉申.祝虹 二茂铁季铵盐对扁桃酸合成的催化研究 1990(01)

5.宓爱巧.楼荣良.蒋耀忠 手性相转移催化剂及其不对称催化反应[期刊论文]-合成化学 1996(01)

6.Lygo B.Wainwright P G A new class of asymmetric phase-transfer catalysts derived from cinchonaalkaloids-application in the enantioselective synthesis of α-amino acids 1997(49)

1.学位论文 吴珊珊 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 2003

该文研究了由苯甲醛和卤仿在相转移催化条件下合成扁桃酸的工艺,探讨了反应条件,特别是相转移催化剂的种类对反应的影响.结果表明,以相当于反应物量3％的TBAB作相转移催化剂,60℃反应5h,产物收率可达78％.实验中还发现除季铵盐外,叔胺对反应也具有良好的催化作用,提出了叔胺与二氯卡宾结合的催化机理.该文还探讨了手性相转移催化条件下扁桃酸异构体的不对称合成.发现以卤仿作溶剂时,手性相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成;而在有外加溶剂存在时,手性相转移催化剂可以诱导其不对称合成,探讨了溶剂种类、反应时间、催化剂用量等因素对反应的对映选择性的影响.

2.期刊论文 何佺.彭阳峰 相转移催化法合成对叔丁基扁桃酸 -浙江化工2003,34(12)

以对叔丁基苯甲醛为原料,TEBA(苄基氯三乙胺)为催化剂相转移催化法合成对叔丁基扁桃酸.其合成工艺参数:温度60±2℃,反应时间12h,n(对叔丁基扁桃酸):n(三氯甲烷)=1:2～3,相转移催化剂TEBA的用量5～10g/mol对叔丁基苯甲醛.经过核磁共振、红外和元素分析对其结构进行了分析和确认.产品质量分数99.1%,收率51.7%.

3.期刊论文 凌绍明.隆金桥.LING Shao-ming.LONG Jing-qiao 超声波相转移催化合成扁桃酸 -化学世界2005,46(9)

采用超声波相转移催化技术合成了扁桃酸.探讨了反应温度,反应时间,催化剂用量,相转移催化剂种类、超声功率和加碱时间对产品收率的影响.确定最佳工艺条件为:苯甲醛与氯仿摩尔比为1:2.5,反应温度为60℃,反应时间为2 h,超声功率为120 W,PTC用量为苯甲醛用量的3%(摩尔分数).最佳反应条件下产品收率可达86.1%,比传统的苯甲醛法(50%～52%)和常规的相转移催化法(78%)都高.滴加碱时间由常规转移催化法的4～5 h缩短到1 h,加碱速度易于控制.

4.学位论文 皇甫平燕 手性芳基乙酸化合物拆分过程的研究 2003

该文着重选择扁桃酸,邻氯扁桃酸和a-溴代邻氯苯乙酸作为手性芳基乙酸类物质的代表,对手性芳基乙酸类化合物的非对映体盐法结晶拆分过程进行了研究.理论分析了各种分子间相互作用力对手性识别的影响,提出氢键,共轭体系中的大π离域体系等多点性作用力以及立体位阻是影响手性识别最重要的三种分子间作用力;建立了手性芳基乙酸化合物非对映体盐法结晶拆分的三点作用模型,提出手性识别过程中σ-π超共轭体系的形成是实现光学活性芳基乙酸类化合物手性识别的关键,为拆分剂的设计和选择提供方向;实验中发现了a-溴代邻氯苯乙酸具有自消旋的特性,并探讨了可能的消旋机理;成功实施了外消旋邻氯扁桃酸的相转移催化法工业化生产过程,并依据合成的产物,拆分制备了高光学纯度的一对邻氯扁桃酸对映体.

5.期刊论文 刘志雄.LIU Zhi-xiong 超声波与相转移催化合成扁桃酸 -精细化工中间体2007,37(6)

以超声波、相转移催化法合成了扁桃酸.同时采用正交设计法确定了反应优惠条件:以TBAB作相转移催化剂、原料配比n(苯甲醛):n(氯仿)=1:2.5、40%的氢氧化钠、超声波功率160 W、反应温度60℃.优惠条件下收率达到87.6%.由于采用低浓度的氢氧化钠,给生产操作带来了方便.

6.期刊论文 韩福忠.王冰.孙春丽.张成路.HAN Fu-zhong.WANG Bing.SUN Chun-li.ZHANG Cheng-lu 正交设计法相转移催化合成扁桃酸条件的研究 -辽宁师范大学学报（自然科学版）2006,29(4)

应用相转移催化法合成扁桃酸,同时采用正交设计法来探讨反应条件,如反应温度、反应时间、碱的浓度、催化剂种类对产率的影响.并从理论上解释了反应条件对产物产率的影响.

7.学位论文 彭阳峰 小分子手性配体氨基酸、羟基酸的拆分及诱导不对称还原地尔硫卓的研究 2005

本论文通过形成非对映体盐法拆分、消旋和不对称还原法制备光学活性化合物，研究了D-酪氨酸、光学活性邻氯扁桃酸及d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，它们都是重要的医药中间体和潜在的手性配体。根据研究对象的特点，对酯化衍生的酪氨酸，采用光学活性酒石酸为拆分剂，以形成酒石酸二酪氨酸甲酯非对映体盐的方法，得到了光学纯度为99.0％的非天然D-酪氨酸；对邻氯扁桃酸，以药物氯霉素中间体苏式-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇为拆分剂，直接在水中成盐拆分；最后分别以拆分和不对称还原两种方法，研究了心血管药物地尔硫卓中间体d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的制备，所得产物的光学纯度96.0％以上，并以光学活性氨基酸和邻氯扁桃酸作为手性配体，研究了它们在d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的前体二酮的不对称还原过程中的效果。

论文第一部分研究了拆分制备D-酪氨酸和光学活性酪氨酸的消旋。发现由于酒石酸与酪氨酸乙酯或酪氨酸甲酯在相应的溶剂中形成了酒石酸双盐和酒石酸氢盐，双盐和氢盐的溶解度有很大不同，并和其立体构型有关，因此可以通过控制拆分时酒石酸和酪氨酸酯的摩尔比的不同，分别形成酒石酸酪氨酸乙酯氢盐和酒石酸二酪氨酸甲酯双盐的方法得到D-酪氨酸，前者所得D-酪氨酸的光学纯度为90.0％，后者所得D-酪氨酸的光学纯度99.0％。以L-酪氨酸甲酯和乙酯与D和L-酒石酸分别成盐，研究了各自在相应溶剂中的成盐特性，根据热力学平衡特性，计算了它们的理论溶解度大小。最后在纯乙酸溶剂中，用乙酐将光学活性酪氨酸N-乙酰化消旋。

相转移催化法合成扁桃酸

论文第二部分研究了邻氯扁桃酸的合成和拆分，探讨了形成非对映体盐法的拆分机理和影响因素。通过相转移催化法形成二氯卡宾的路线，以邻氯苯甲醛和氯仿为主要原料，在实验室和工业上制备出消旋的邻氯扁桃酸，小试收率50％以上，产品的纯度达到99％(HPLC)。同时为了制备光学活性邻氯扁桃酸，从各种碱性拆分剂中筛选出苏式-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，在水中拆分得到了光学活性的邻氯扁桃酸，拆分收率接近40％，产品光学纯度98％。最后借助1HNMR等分析手段，比较了扁桃酸、α-溴代邻氯苯乙酸和邻氯扁桃酸在拆分时的差异，定性地讨论了影响拆分过程的三种主要因素的作用。

论文第三部分研究了光学活性d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的制备。先采用拆分法拆分了dl-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸，结果发现1-赖氨酸虽然可以拆分dl-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸，但产生的非对映体盐难以和溶剂分离，不具备实际应用价值。然后采用不对称还原的方法，以异亮氨酸为手性配体，和NaBH4作用还原2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮为d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，经过精制后产品的光学纯度96％以上，还原收率30％。同时研究了半胱氨酸及其衍生物等其它氨基酸和扁桃酸、邻氯扁桃酸、酒石酸等常见的手性羟基酸作为手性配体在该不对称还原过程中的效果。

8.期刊论文 何彬.李燕 药物中间体扁桃酸的合成 -大众科技2005,""(6)

文章归纳并介绍了目前消旋扁桃酸的合成方法.这些方法包括:苯甲醛氰化法;苯乙酮衍生法;相转移催化法;乙醛甲酸缩合法.认为这些方法各有千秋,其中后两种方法是目前研究得比较多的方法.

9.期刊论文 刘瑾.李延.LIU Jin.LI Yan 微波辐射相转移催化合成扁桃酸 -农药2008,47(7)

采用微波辐射技术,以苯甲醛、氯仿为原料,以氢氧化钠为碱剂,四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂合成了扁桃酸.通过测熔点和IR分析对产物进行了表征.采用单因素实验法研究了反应物的摩尔配比、微波辐射功率、辐射时间、反应温度、催化剂用量等对产物收率的影响.实验结果表明:当苯甲醛、氯仿、氢氧化钠、四丁基溴化铵的摩尔比为1∶1.89∶6.38∶0.05,微波辐射功率500 W、反应时间15 min、反应温度60℃时,扁桃酸的收率可达87.9%.

10.学位论文 俞开新 不对称苯并二呋喃酮系新型分散染料及中间体的合成与工艺研究 2003

论文在查阅国内外有关文献基础上,对不对称苯并二呋喃酮系新型稠杂环分散染料的分子设计、应用特性及研究进展作了概述,对此类稠杂环分散染料及其中间体的合成路线和方法作了综合评述.论文采用Williamson醚合成法,对对烷氧基苯甲醛的合成反应及工艺过程进行了实验研究,并合成了4个对烷氧基苯甲醛系化合物.论文重点研究了扁桃酸及其衍生物的相转移催化合成法,对合成反应机理、相转移催化循环和合成工艺进行了研究和实验探索,优化实验确定了相转移催化剂和较佳的合成工艺参数组合.以对苯二酚和扁桃酸及其衍生物为原料,对采用甲苯为溶剂,对甲苯磺酸为催化剂或80％硫酸为溶剂的两种合成工艺进行了研究和实验探索.论文研究了以半缩环中间体与扁桃酸衍生物为原料合成不对称苯并二呋喃酮系新型稠杂环分散染料的合成反应及工艺.论文研究和探讨了不对称苯并二呋喃酮系新型稠杂环分散染料及其中间体的合成反应与工程化开发原理等,为不对称苯并二呋喃酮系新型稠杂环分散染料的工业化合成、新工艺开发提供了理论依据和可行的工艺参数组合.

1.王颖.王伟华 微波辐射下扁桃酸的合成[期刊论文]-齐齐哈尔大学学报（自然科学版） 2009(4)

2.殷立国.何锐刚.李增春 微型相转移超声催化合成扁桃酸[期刊论文]-内蒙古民族大学学报（自然科学版）2008(5)

3.刘瑾.李延 微波辐射相转移催化合成扁桃酸[期刊论文]-农药 2008(7)4.刘志雄 超声波与相转移催化合成扁桃酸[期刊论文]-精细化工中间体 2007(6)

5.韩福忠.王冰.孙春丽.张成路 正交设计法相转移催化合成扁桃酸条件的研究[期刊论文]-辽宁师范大学学报（自然科学版） 2006(4)

6.彭彩云.李云耀 扁桃酸合成中的相转移催化剂[期刊论文]-中南药学 2005(3)7.凌绍明.隆金桥 超声波相转移催化合成扁桃酸[期刊论文]-化学世界 2005(9)

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下载时间：2010年11月4日

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