肺移植进展

肺移植进展

上海胸医院胸外科 高成新

活体相关肺叶移植、无心跳供体临床应用、新的支气管血管吻合材料以及各种肺保存液的研究

大大地推进了临床肺移植的蓬勃发展。

目前我国已在肺脏移植中获得那些成功？ A. 单侧双肺叶移植 B. 双肺整体移植 C. 单侧肺移植 D. 序贯式双侧肺移植

1963年，美国密西西比大学的James Hardy医生施行了第一例人类肺移植，之后20年虽又进行了40余例，但均未获得成功。1983年，加拿大多伦多大学的Cooper医生成功地为一例肺纤维化病人施行了单肺移植，病人术后生存了7年余，此次成功标志了现代肺移植史的开始。随后的20余年中，由于技术的进步，肺移植已日趋成熟。而作为治疗终末期肺病的有效措施，它已为临床广泛接受。

据2004年世界心肺移植登记中心报告，截至2003年6月，全世界共进行了17，128例肺移植（不包括近年来大陆的数十例肺移植）。

病例：2004年7月30日上海首例双肺移植获得成功

男性患者，39岁，诊断为双肺弥漫性支气管扩张症。20多年反复咳脓痰、发热、咳血。近五年，完全丧失劳动能力。近2年呼吸困难加重，吸氧无效。严重呼吸衰竭，肺源性心脏病。多次生命垂危。2004

年7月下旬救护车急送入上海市胸科医院，患者呈极度缺氧，端坐位。大流量吸氧，口唇、甲床仍严重紫绀。经胸科医院各项检查确诊为双侧支气管扩张症合并严重肺部感染、呼吸衰竭、肺心病。

这种情况下唯有肺移植可以拯救生命，于是对其施行双肺移植。

术后患者恢复顺利,生活自理。 图片（上海肺科医院高成新教授与患者在一起）

(图为患者术后即刻胸片)

近年来，活体相关肺叶移植、无心跳供体临床应用、新的支气管血管吻合材料以及各种肺保存液的研究大大地推进了临床肺移植的蓬勃发展。

适应证

肺移植最常见的适应证可分为四类：阻塞性肺病、限制性肺病、血管性肺病和化脓性肺病。据2004年世界心肺登记中心统计，慢性阻塞性肺病(COPD)占39%、特发性肺纤维化(IPF)占17%、囊性肺纤维化(CF)占16%。单肺、双肺移植总体数量上接近，但双肺移植近年来增长迅速。自1993年以来，肺移植数量增长了52%，其中COPD增长了67%。受体年龄分布显示，18-34岁、35-49岁间呈下降，而老年受体病人增长了50%。（附图）

接受肺移植的病人除需综合考虑病人年龄、体型、病种、供体及技术难度等,还应考虑病人潜在的恢复能力。研究表明极端的体重会影响肺移植术后的生存率，故理想的体重及运动耐力也需包括在考虑因素之内，多数移植中心对移植患者的体重标准是理想体重标准的70-80%至120%，而对移植患者的运动耐力要求，58%的中心要求其步行距离应达到100-300米或250-1000英尺，最低的自由活动能力定义为患者能从床边走至座椅。

一、移植术式的选择

一旦决定肺移植，接下来需要决定是行单肺移植还是双肺移植。一般地说，非感染性肺病如COPD、a-1抗胰蛋白酶缺乏肺气肿、肺纤维化等可接受单肺或双肺移植，而感染性肺病如囊性肺纤维化、支气管扩张等，必须行双肺移植，因为双肺移植可以切除感染源，避免移植肺受感染影响导致失败。

双肺移植作为一种理想的术式已越来越多地应用于临床。最初的双肺移植术采用整体双肺移植，需正中胸骨劈开、气管吻合以及完全依赖体外心肺循环，此种手术方式的术后并发症很多，尤其是会发生致命的气管吻合口并发症。80年代后期，整体双肺移植被正中切口双肺序贯式单肺移植取代，且气道的吻合由气管吻合改为双侧主支气管吻合，提高了气管的愈合力。但是正中切口不利于暴露后纵隔、体外循环不利于心房吻合。1990年，Hermes Grillo医生建议采用双侧前外切口行双侧序贯式单肺移植，即蛤壳状切口（clamshell 切口）。

移植的时机选择

一般而言，单肺移植年龄小于65岁，双肺移植年龄小于60岁。病人预计寿命为18个月至2年。然而在实际的临床工作中，有20%的单肺移植病人大于65岁，25%的双肺移植的病人大于60岁。

阻塞性肺病预计寿命较困难，一般与年龄、FEV1、肺心病表现、营养状况、低氧及气急程度相关，如FEV1 ≤25%、DLCO≤20%、PaCO2≥55mmHg或肺心病及依赖吸氧等。

禁忌证

骨质疏松症、骨骼肌肉疾病、激素及呼吸机依赖、消瘦肥胖、细菌及真菌定植等是肺移植的相对禁忌证，但对于耐药的细菌在体内定植，在移植的早期被认为是绝对的禁忌证。各个移植中心一般依据各自的经验有不同的答案。当感染铜绿假单胞菌时，29%的移植中心认为并非是肺移植的禁忌证，14%的中心认为是绝对禁忌证。对于感染非典型分支杆菌，59%的移植中心认为是肺移植的相对禁忌证。但对于洋葱伯克霍尔菌感染，则普遍认为是绝对禁忌证。

长期以来机械通气被认为是器官移植的一项有力的禁忌证，因为其会增加医院内微生物定植和潜在感染的发生机会。在早期肺移植中，机械通气被认为是绝对的禁忌证，而现在急慢性呼吸衰竭需机械通气是肺移植的相对或绝对禁忌证，而无创通气不是禁忌证。

肺外器官功能不全、恶性肿瘤、及乙肝、丙肝被认为是肺移植的绝对禁忌证。另外，持续吸烟的病人一般被认为是绝对禁忌证。

冠心病的病人一般也被认为是肺移植的禁忌证，然而目前也有报道肺移植联合冠脉搭桥术。

供体的选择

年龄小于55-65岁、ABO血型相符、X胸片清晰、吸烟史小于20年支、无创伤误吸史及无感染史。

虽然技术的进步带来了肺移植的飞速发展，然而仅10-30%的供体肺适合肺移植。目前随着技术的进步，供体的标准在不断的扩大，边缘状态的供体被越来越多地应用。近年来活体肺移植及无心跳供体肺移植也有了一定的发展。

活体供体肺移植：1992年开始，活体供体肺叶移植应用于临床。不同于尸体供体移植，两个健康供体处于风险中，故对于供体估计、选择及供受体匹配等问题应格外小心。不仅需考虑ABO血型、大小相配，还应考虑组织配型及交叉配型等。

无心跳供体肺移植：主要的问题是如何及时确定供体死亡。虽然基础的实验研究在广泛地开展，但目前仅瑞典Steen医生有相关报道，可能的供体是心源性或脑血管疾病患者。在可耐受的热缺血时间1小时

内需进行胸腔的局部冷灌注。

供受体匹配

ABO血型相符、大小相配及CMV状况匹配。

二、肺保存

主要目的是减少缺血-再灌注损伤的发生率而最终避免移植物失功能。一般通过以下三个途径来解决:1）合理的估计、处理供体肺;2）最佳的肺保存和灌注技术（见右图）;3）适当的预防和治疗肺失功能的方法。

目前有多种保存液和保存方法，但最常用的保存液是细胞外液Perfadex，有46%的中心应用，其次是UW液（22%）、改良的EC液（18%）、Celsior溶液(12%)

及EC（2%）。最初应用的细胞内液Euro-Collins液是肾的保存液，威斯康星大学溶液是肝脏的保存液，而Celsior溶液是心脏的保存液。直到80年代中期，日本的学者Fujimura等首先应用改良的细胞外液保存肺，实验表明改良的细胞外液优于基于细胞内液的Euro-Collins溶液。随后Keshavjee等研究证实细胞外液Perfadex明显优于细胞内液Euro-Collins及UW液。Date等研究表明用细胞外液Perfadex保存24小时的狗肺，其超微结构最为理想。细胞外液Perfadex是低钾溶液，可能对内皮细胞结构和功能的损伤最小，致肺血管收缩最轻。而右旋糖苷能改善红细胞的变形能力并防止红细胞及血小板的聚集，最终改善肺的微循环。

NO可用于肺保存及围手术期抢救应用或常规应用以减轻缺血再灌注损伤中，多数中心均已应用。

三、麻醉管理

肺移植的麻醉管理需适应移植受体病人特殊的生理需要。于术中和术后所有病人应行肺动脉插管监测肺动脉压力和心输出量，同时放置多腔中心静脉导管以便于术中静脉输液及用药。

而当移植病人是感染性肺病时，应先置入大号单腔气管插管纤维支气管镜吸清脓性分必物。然后于手术前插入标准的左支双腔气管插管。

桡动脉插管持续血压监测是必需的，同时对于重症及需长时高剂量应用升压药的病人应放置更可靠的股动脉插管。最好还应置入经食管超声探头持续监测右心功能、估量气栓、吻合口大小以及左心充盈情况。

四、肺移植的外科技术

带蒂大网膜包裹支气管吻合口防止缺血的技术已被放弃，激素也常规应用而不必担心支气管的愈合。控制性肺动脉再灌注防止缺血再灌注损伤技术已作为重要技术强调应用而供受体技术操作并无明显的变化。

随着经验的积累，复杂情况下的肺移植也在开展。比如 ：1）供受体大小不匹配，2）活体供体肺移植或劈离式肺移植，3）无心跳供体肺移植技术，4）先天解剖变异及供体损伤时的技术。

免疫抑制

最初的免疫抑制均采用三联免疫抑制方案，多数中心采用强的松、Tac和硫唑嘌呤。多克隆抗淋巴细胞制剂及白介素2受体拮抗剂已更多地作为诱导免疫抑制制剂。

生存期

肺移植实际的生存期为1年74%，3年58%、5年47%、10年24%。1年的死亡率最高。近年来生存率明显高于早期肺移植，1年生存率比以前提高了15%，前5年的生存率1992年比1988年提高了2.88，2002年较前提高了3.31。而长期生存率提高无明显地进步。

虽然HLA配型未应用于临床，但近来的研究发现A、B、DR位点的不匹配是术后死亡率的高危因素。供受体CMV匹配与生存的研究发现受体CMV阳性而供体CMV阴性术后生存率最佳。

慢性排异或闭塞性细支气管炎（BOS）是延长肺移植术后生存期的主要障碍。术后长期生存者中，几乎50%将出现闭塞性细支气管炎。而增强免疫抑制治疗对BOS疗效差。目前研究的目标是如何在功能损坏前辨认高危病人已进行治疗以防不可逆的闭塞性细支气管炎的发生。（附图：1999－2000年肺移植长期生存率统计）

图：1999－2000年肺移植长期生存率统计

基因治疗和再生技术改造器官

目前，已有研究将基因治疗用于改善实验动物供体肺。有实验报道，在一单肺移植的动物模型中，于取肺前12-24小时，经气管将编码人白介素-10的基因转染给供体大鼠，能有效减轻缺血-再灌注损伤，并改善移植肺的功能。

五、异种移植

目前仅处于纯基础研究中。

虽然第一例成功的肺移植至今仅20余年。在20余年期间，肺移植从高危险的手术到目前相对常规临床手术，改善了许多病人的生活质量并延长了生命。但是肺移植术后频发的短期及长期并发症使得生存率在所有实体器官移植中最低的。所以肺移植的发展有赖于肺移植的基础研究的进步。肺移植的将来可能在于供体和受体指征的扩大。同时，应用不断呈现的新技术，如基因治疗和再生技术改造移植器官可能将改善肺移植近期及远期的结果。

结合当前影响肺移植患者长期生存率的因素，设想在未来的基础研究中从哪方面突破，从而

提高肺移植长期生存率？

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