EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义

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ＤＯＩ：１０．３７７９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—３４１９．２０１３．０２．０７

综述

ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因在非小细胞肺癌中的

临床意义

韩卫综述

毕明宏审校

ｃｅｌｌｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅＤ

【摘要】世界范围内肺癌位居所有癌症致死的第一位，其中大多数为ｔ｝／Ｊ＇细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ

ＮＳＣＬＣ）。目前，分子靶向治疗是ＮＳＣＬＣ的治疗中最有发展前景的部分。近年来，ＮＳＣＬＣ新的分子生物靶点例如

棘皮动物微管相关类蛋白４与间变性淋巴瘤激酶融合基因越来越受到关注。本文旨在介绍ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融合基因的基本

结构、临床病理学特征、检测方法、ＡＬＫ抑制剂及其在ＮＳＣＬＣ治疗中的意义。

【关键词】肺肿瘤；ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因；分子靶向治疗【中图分类号】Ｒ７３４．２

Ｃｌｉｎｉｃａｌ

Ｍｅａｎｉｎｇ

ｏｆ

ＥＭＬ４－ＡＬＫＦｕｓｉｏｎＧｅｎｅ

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Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷｅｉｎＡＮ，Ｅ—ｍａｉｌ：３７８０８６２８３ ＠ｑｑ．ｅｏｍ

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ＥＭＬ４－ＡＬＫｉｎＮＳＣＬＣ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｌｕｎｇｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ＥＭＬ４－ＡＬＫ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是发病率及癌症相关致死率最高的恶性肿瘤ｕＪ。非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ

ｃｅｌｌｌｕｎｇ

后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物，它被证实是ＮＳＣＬＣ发生发展过程中独立而又关键的分子靶点，在ＮＳＣＬＣ中的发生率约为ｓ％。本文主要介绍ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的结构特点、临床病理特征，常用于筛检ＥＭＬ４一ＡＬＫ融合基因的方法，简述ＡＬＫ抑制剂临床研究进展，并评价其在ＮＳＣＬＣ治疗中的地位和意义。

ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占肺癌的

８０％一８５％。由于早期症状不明显，多数患者确诊时多为中晚期，传统的治疗方法如手术、放疗、化疗能改善近期疗效，但对生存期的延长作用有限。分子靶向治疗是近年来恶性肿瘤治疗领域的“王牌”，其特点是能选择性地作用于肿瘤细胞，定向阻断癌细胞的转移、增殖、信号传导，阻止肿瘤新生血管的生成，破坏癌细胞的新陈代谢口Ｊ，故其特异性高，不良反应小，是目前最具前景的研究领域。棘皮动物微管相关类蛋白４与间变性淋巴瘤激酶融合基因（ｃｈｉｎｏｄｅｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ．１ｉｋｅ

４／ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ

１

ＥＭＩ．４．ＡＬＫ融合基因概述

ＡＬＫ基因最初是在问变性Ｔ细胞淋巴瘤和炎性成纤

维细胞瘤中发现。目前已发现其参与形成的融合基因

（Ｘ－ＡＬＫ）与多种肿瘤的发生密切相关ｐ１。２００７年Ｓｏｄａ等Ｈｏ

ｋｉｎａｓｅ，ＥＭＬ４－ＡＬＫ）有望成为继表

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

首次发现ＥＭＬ４．魁Ｋ融合基因存在于部分ＮＳＣＬＣｑｈ。研究

者在１例男性吸烟的肺腺癌患者标本中扩增出由ＥＭＬ４和ＡＬＫ融合而成的ＤＮＡ片段，它编码的蛋白质包含了１，０５９

皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）

作者单位：２３３０００蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科（通讯作者：韩卫，Ｅ－ｍａｉｈ３７８０８６２８３＠ｑｑ．ｃｏｍ）

个氨基酸。蛋白质的Ｎ端（残基１—４９６）为人ＥＭＬ４基因的一部分，而Ｃ端残基（４９７—１，０５９）则是人ＡＬ玉≤鐾因的胞内

万方数据

域。ＥＭＬ４隶属于棘皮动物微管相关类蛋白家族，包括

ＷＤ一重复区、Ｎ端Ｂａｓｉｃ区和ＨＥＬＰ域。它们都和ＥＭＩＡ－ＡＬＫ肿瘤生成的潜能有关，且Ｂａｓｉｃ区在ＥＭＬ４一ＡＬＫ二聚体化的过程中扮演着重要的角色，去除Ｂａｓｉｃ区可使ＥＭＩＡ－ＡＬＫ融合蛋白的催化活性降低８４％，可以推断Ｂａｓｉｃ区可能是ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合蛋白发挥作用的关键区域。

ＡＬＫａｌｉ是胰岛素受体超家族的成员，可与ＡＴＩＣ一、ＴＦＧ，、ＣＬＴＣ一等多种基因发生融合，其结构包括：胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。

ＥＭＬ４与ＡＬＫ定位于２号染色体短臂上，但两者方向相反，相隔１２Ｍｂ，融合时须ＥＭＬ４或ＡＬＫ其中之一反向

与对方连接，ＥＭＬ４－ＡＬ蹉因亚型取决于两者断裂相接的

位置，因此ＥＭＬ４断裂点呈现出多变性，目前已检测到的断裂点有２、６、１３、１４、１５、１７、１８、２０号外显子，这些形成了至少１１种ＥＭＬ４－ＡＬＫ９５虫，合基因亚型，已有实验【４。１ｕ证实它们中的大部分能促进肿瘤生成。

２

ＥＭＬ４－ＡＬＫ融，合基因的检测方法检测ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的方法很多，主要包括免疫组织化学、逆转录聚合酶链式反应、荧光原位杂交技术和ＲＡＣＥ一偶联ＰｃＲ测序等，现将常用的检测方法简述如下：

２．１免疫组织化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒＭＩＨＣ）

ＩＨＣ是

病理检测的主要方法之一。因其操作简便、成本低、工作量较小而被广泛应用于临床和科研工作中，ＩＨＣ的最大优势是能检测到肿瘤特异性抗原，但不会破坏细胞和组织的结构特征。实验证实ＩＨＣ同ＦＩＳＨ和ＲＴ．ＰＣＲ检测ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融合基因的结果具有一致性，但其敏感性劣于ＦＩＳＨ和ＲＴ－ＰＣＲ法，而且不能鉴定ＡＬＫ融合患者具体来自哪种变体亚型。因此，可以将ＩＨＣ法作为筛查ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的方法。

２．２逆转录聚合酶链式反应（ｒｅｖｅｒｓｅ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．ｐｏｌｙ—

ｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎ

ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ－ＰＣＲ）ＲＴ－ＰＣＲ法是一种敏感性高

的基因检测方法，可以检测到很低拷贝数的ＲＮＡ，可能是确认ＮＳＣＬＣ存在ＡＬＫ融合基因的一种快速诊断方法。利用术后或其它方法取得的标本，获得总ＲＮＡ后进行ＲＴ－ＰＣＲ，Ｘ寸ＰＣＲ产物进一步分析以确定是否含有ＥＭＬ４一ＡＬＫ融合基因，该法需要高质量的ＲＮＡ，但石蜡切片中的ＤＮＡ及ＲＮＡ在检测过程中会逐渐降解，最终会影响检测结果的准确性，因此，ＲＴ－ＰＣＲ更适用于新鲜组织标本

万方数据

的基因检测。但其缺点在于对引物要求很高；分辨不出

ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融，合基因的未知亚型；假阳性率较高。由于此方法操作复杂，在常规临床诊断实验室可能难于施行。２．３荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

ｉｎｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）

ＦＩＳＨ法应用探针特异性标记细胞核中ＡＬＫ断裂点来检测ＡＬＫ重排，分离的荧光信号提示存在ＡＬＫ重排。相ＬＬＩＨＣ和ＲＴ－ＰＣＲ，ＦＩＳＨ法的敏感性和特异性都很高，但并不是万无一失。与ＰＣＲ不同，ＦＩＳＨ不能鉴别出不同的ＥＭＬ４．ＡＬＫ副２合基因变异体，且其价格昂贵，分离的荧光信号不易解释。目前，ＡＬＫ靶向药物克里唑替尼（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，

ＰＦ．０２３４１０６６）临床前试验中将ＦＩＳＨ法作为ＥＭＬ４－ＡＬＫ融，

合基因的检测方法。

２．４

ＲＡＣＥ．偶联ＰＣＲＮ序（ＲＡＣＥ．ｃｏｕｐｌｅｄ

ＰＣＲ

ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）

张绪超等ｕ２１使用该法检测分析ＡＬＫ基因的融合变异，他们采用ｃＤＮＡ末端快速扩增（ＰＡＣＥ）技术结合两轮ＰＣＰ技术来扩增ＡＬＫ基因的融合变体，敏感性高，其优点是能检测到ＥＭＬ４与ＡＬＫ或其它任何基因的融合，测序后还能发现是来自哪一种ＥＭＬ４－ＡＬＫ变２体的融合。但目前只有张

绪超等ｕ２１的研究应用了这种检测技术，还需要更多的研究加以验证。

越来越多的标本进行了ＥＭＬ４一ＡＬＫ融合基因的检测，其中以ＲＴ－ＰＣＲ法的应用最为广泛，但目前仍无敏感特异的方法用于ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融合基因的检测。未来的发展方向在于寻找有效可行的方法用于准确检测ＡＬＫ基因融合。

３

ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因与ＮＳＣＬＣ的临床病理关系

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ．ｔｙｒｏ．

ｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）治疗有效的患者被证实有

其独特的临床病理学特征，如：亚裔、不吸烟、女性、腺癌。决定ＥＧＦＲ－ＴＫＩ疗效的关键在于ＥＧＦＲ的１９、２１ｊ９ｂ显

子突变。ＮＳＣＬＣ中ＥＭＬ４－ＡＬ硎合基因阳性的患者是否也

有其独特的临床病理特征，世界各地的科学家们对此进行了深入的研究。

日本的Ｉｎａｍｕｒａ等ｕ３。用ＲＴ－ＰＣＲ法检测了３６３例肺癌患者的病理标本，１１Ｎ（３％）标本中检出ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合

基因，患者病理分型均为腺癌，进一步研究证实ＥＭＬ４一

ＡＬ劂合基因阳性的ＮＳＣＬＣ具有以下的特征：腺泡组织

来源，分化更差；常有＂ＩＴＦ．１表达，偶有ＴＰ５３突变，极少有ＥＧＦＲ及忌ｍｓ的突变；更常见于轻度或不吸烟的患者。

香港的ｗｂｎｇ等旧３检测了２６６例原发性肺癌患者的术

后病理标本，对ＥＭＬ４诅ＬＫ、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ３种基因的阳性率进行比较和统计学分析处理，共检出野生型ＥＧＦＲ、

例疾病稳定。６个月无进展生存率为７２％，中位无进展生存期９．２个月。所有患者ＭＥＴ为阴性（克里唑替尼的另外一个靶点），表明治疗作用是通过抑制ＡＬＫ完成。轻微的胃肠道反应为主要不良反应，如恶心（５４％）、腹泻

ＫＲＡＳ阳性１１９例，其中１３例（４．９％）ＥＭＬ４－ＡＬＫ基因表达

阳性患者，差异有统计学意义，这１３例包括儿例腺癌和２例腺鳞癌，他们也发现了ＥＭＬ４－ＡＬＩＣ－副Ａ合基因更常见于不吸烟、年轻和ＥＧＦＲ、Ｋ－ｒａｓ野生型的肺癌患者中，其差异（４８％）和呕吐（４４％），但患者完全可以耐受，３／４度

毒性只见于谷丙和谷草转氨酶的升高。

具有统计学意义。

根据以上试验结果，２００９年Ｓｈａｗ等¨４１进行了更有针对性的研究，共选择了１４１例ＮＳＣＬＣ患者，入组条件为女性、亚裔、不吸烟或轻度吸烟和腺癌中至少有２项符合，用ＦＩＳＨ方法检测了标本中的情况，共检出了１９例（１３％）ＥＭＬ４．ＡＬＫ融合基因，包括１８例腺癌和ｌ例腺鳞癌，发生ＥＭＬ４．ＡＬＫ、ＥＧＦＲ及Ｋ－ｒａｓ突变的患者没有重叠。

２００９年张绪超等ｕ纠用ＲＡＣＥ—ＰＣＲ在１０９例ＮＳＣＬＣ的标本中检出１２例ＥＭＬ４一ＡＬＫ阳性（１１．０１％）。所有ＥＭＬ４，ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者均不与Ｋ—ｒａ￥突变共存，但意外的在１例女性肺腺癌患者中发现了ＥＭＬ４－ＡＬＫ－－融合基因与ＥＧＦＲ１９号外显子突变的共存。

多项临床研究已经证实：ＥＭＬ４一ＡＬＫ融合基因是ＮＳＣＬＣ患者又一常见的临床亚组，其典型的临床特征包括：男性、既往不吸烟或轻度吸烟史、年轻患者、腺癌或以腺癌细胞为主的病理类型、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因与ＥＧＦＲ突变和Ｋ－ｒａｓ突变不共存。这对临床上可以更加快速有效地筛选目标人群有着极大的意义。

４

ＡＬＫｇ［ＩＳｔＪ齐１］ＥＭＬ４一ＡＬＫ作为一个潜在的ＮＳＣＬＣ的治疗靶点，目前已进入临床实验研究阶段的ＡＬＫ抑制剂只有克里唑替尼（ＰＦ一０２３４１０６６），它同时也是ＭＥＴ／ＨＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂，由辉瑞公司研制。它是一种选择性的ＡＴＰ

竞争性小分子抑制剂，抑制ｃ．Ｍｅｔ／肝细胞生长因子受体

（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＧＦＲ）和ＡＬＫ酪氨酸

激酶及他们的致癌变异体（如ｃ，Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ突变变异体或ＡＬＫ融合蛋白）。体内外试验均证实，此药可以剂量依赖性抑制肿瘤细胞Ｃ．Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ、ＡＬＫ和某些变异体的磷酸化及激酶靶位依赖功能。推荐剂量为２５０ｍｇ（ｐｏ，

Ｂｉｄ）。

Ｉ期临床试验结果口６３显示，在８２例可评价疗效的患者中客观缓解率为５７％，ｓＮ疾病控制率达９０％。平均治疗时间是６．４个月，其中１例完全缓解，４６例部分缓解，２７

万方数据

ＩＩ期临床试验［１７】证实，在ｓｏ例可评价疗效的患者克里唑替尼的Ｉ期／ＩＩ期临床试验结果均证实了该药Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ

Ｍｅｄｉｃａｌ

Ｏｎｃｏｌ—

ｍｇｂｉｄ，ｑ

ｒａｇ／

２１ｄ）或培美曲塞（５００

ｍｇ／ｍ２，ｑ

２１ｄ）。随机接受

在治疗初期克里唑替尼能取得非常好的疗效，但与

中，客观缓解率为６４％，８Ｎ疾病控制率达到了９０％，６个月无进展生存率为７２％，且中位治疗时间均已多于２５．５周，生存终点尚在观察之中。胃肠道反应仍是克里唑替尼的主要副反应，但患者均可耐受。

抗癌效果满意，安全性好。因此，２０１１年８月２６日美国食品药品管理局批准克里唑替尼（ＰＦ一０２３４１０６６）直接进入ＩＩＩ期临床试验（Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７），中国也参与其中，Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７是克里唑替尼的首个ＩＩＩ期临床试验，在２０１２年欧洲肿瘤内科学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ

ｏｇｙ，ＥＳＭＯ）上，Ｓｈａｗ等ｕ刮报告了该试验的中期结果，该试验共入组了３４７例既往接受过含铂一线化疗方案的ＩＩＩｂ期／ＩＶ期ＮＳＣＬＣ患者，所有患者均经ＦＩＳＨ证实ＡＬＫ阳性，实验组的１７３例患者给予克里唑替尼（２５０

２１ｄ），对照组的１７４例患者分别给予多西他赛（７５

ｍ２，ｑ

单药化疗的患者在疾病进展后可接受克里唑替尼治疗，因此，化疗组的大多数患者最终接受了克里唑替尼治疗。两组总有效率分别为６５．３％和１９．５％（ＯＲ＝３．４，９５％ＣＩ：

２．５．４．７，Ｐ＜０．００１），两组无进展生存期为７．７个月和３．０个月（ＨＲ＝０．４９，９５％ＣＩ：ｏ．３７—０．６４，Ｐ＜０．０００，１）。以上试验结果证实，克里唑替尼相对于单药化疗组明显延长了无进展生存期，提高了客观缓解率。因此，对于ＡＬＫ突变阳性的ＮＳＣＬＣ患者来说，克里唑替尼可以作为晚期肺癌患者的标准治疗。Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７ｆ＝Ｃ较克里唑替尼与二线化疗方案的疗效，而另一个ＩＩＩ期临床试验Ｐｒｏｆｉｌｅ一１０１４贝４比较的是克里唑替尼与一线化疗方案。该实验入组标准是既往没有接受过治疗的ＡＬＫＰＨ性局部晚期／转移的非鳞状ＮＳＣＬＣ患者，入组的３３４例患者被随机分配到克里唑替尼组和培美曲塞／Ｊ｜顷铂或培美曲塞／卡铂组，主要观察终点是无进展生存期。另外一个单臂的ＩＩ期临床研究（Ｐｒｏ．ｆｉｌｅ．１００５）【ｌ刮入组了２５０例由于接受过多的治疗而不能人组ＩＩＩ期临床研究或者ＩＩＩ期临床研究中接受化疗后却进展的ＮＳＣＬＣ患者，服用克里唑替尼观察其疗效。

ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ及其它ＴⅪ一样，最终肿瘤也会对克里唑替尼产生耐药。Ｃｈｏｉ等ｕ叫报道了１例应用克里唑替尼治疗有效

融合基因的在ＮＳＣＬＣ中的阳性率是否存在地理或种族差异；ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因是否确实是克里唑替尼治疗有效的疗效预测分子；与现有的治疗手段相比，克里唑替尼是否能取得明显的客观疗效和生存期优势；对共存型ＮＳＣＬＣ患者而言，多靶点抑制剂会不会是更好的选择；５个月后却发生继发耐药的病例。患者为２８岁无吸烟史的

男性肺腺癌，检测未发现ＥＧＦＲ突变，经过６周期的常规化疗后肿瘤出现了进展，检测发现肿瘤表达ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融合基因的亚型ｌ。经过１周的克里唑替尼治疗后，患者的症状较前明显好转。但５个月后肿瘤出现了进展，导致双肺肿瘤和胸腔积液的迅速增长。在该患者的胸水样本中发现ＥＭＬ４－ＡＬＫ激酶域有两个突变（野生型ＡＬＫ的ｃＤＮＡ核甘酸４３７４和４４９３，分别发生Ｇ－＞Ａ和ｃ÷Ａ的改变，频率分别为４１．８％和１４．ｏ％），这两处碱基的改变导致该位点氨基酸改变，分别是Ｃ１１５６Ｙ和Ｌ１１９６Ｍ，作者进一步通过细胞株试验及磷酸化检测验证了这两个点突变的确可以导致对克里唑替尼的耐药。针对Ｌ１１９６Ｍ耐药后的治疗，Ｋａｔａｙａｍａ等［２州用比克里唑替尼活性更强的ＡＬＫ抑制剂如ＴＡＥ６８４和ＡＰ２６１１３或是ＨＳＰ９０抑制剂进行治疗。Ｓａｋａｍｏｔｏ

等［２ｕ也证实了ＡＬＫ抑制剂ｃＨｓ４２４８０２能高选择性的抑制

Ｌ１

１９６Ｍ突变的细胞生长。

５小结及展望

目前认为，ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因是ＮＳＣＬＣ新一类的亚型。ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的形成是由２号染色体短臂插入引起的，它至少有１１种亚型。ＮＳＣＬＣ中ＥＭＬ４－ＡＬＫ融

合基因阳性更常见年轻男性患者、轻度吸烟环吸烟、腺

癌、Ｋ－ｒａｓ或ＥＧＦＲ野生型。常用来检澳Ｉ］ＥＭＬ４．ＡＬＫ的方法有ＩＨＣ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＦＩＳＨ和ＲＡＣＥ一偶联ＰｃＲ测序，各方法有其优缺点，有一定的互补性。ＡＬＫ抑制剂克里唑替尼治疗ＥＭＬ４．ＡＬＫ阳性的ＮＳＣＬＣ能，取得较佳的疗效，有望成为晚期ＮＳＣＬＣ患者的标准治疗。

目前，基因检测已经从实验室走进了临床工作中，

众多生物标志物的发现，为实现真正意义上的ＮＳＣＬＣ“个体化”治疗提供了契机。建议在选择使用靶向治疗前，制定合理的生物标志物筛选方案，这有助于改善疗效，提高治疗成功率，避免某些过度治疗，节约医疗成本。以生物标志物为指导的个体化综合治疗模式将进一步提高ＮＳＣＬＣ患者靶向治疗的疗效和患者的生存质量。

尽管克里唑替尼用于ＮＳＣＬＣ患者的Ｉ期、ＩＩ期临床试验结果令人鼓舞，但仍有许多问题有待进一步研究，如检测ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的金标准是什么；ＥＧＦＲ突变与ＥＭＬ４－ＡＬＫ副Ａ合基因的相互关系是什么；ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的不同变体是否代表不同的临床意义；ＥＭＬ４－ＡＬＫ

万方数据

耐药机制仍不清楚以及耐药后患者又该如何进行治疗等。期待更加深入的实验和临床研究来解决上述问题，参考文献

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ｅｔ

ａ１．ＫＩＦＳＢ－ＡＬＫ，Ａｎｏｖｅｌｆｕｓｉｏｎ

ｏｎｃｏ—

ｋｉｎａｓｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙ

ａｎ

ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｂａｓｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｙｓｔｅｍｆｏｒ

ＡＬＫ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，１５（９）：３１４３—３１４９．

１０ＴａｋａｈａｓｈｉＴ，ＳｏｎｏｂｅＭＪＫｏｂａｙａｓｈｉＭ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆ

ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ

ｗｉｔｈ

ＥＭＬ４－ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅ．ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，

２０１０，１７（３）：８８９—８９７．

１１ＦｕｋｕｙｏｓｈｉＹ，ＩｎｏｕｅＨ．ＫｉｔａＹ，ｅｔ

ａ１．ＥＭＩ．Ａ－ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｓ

ｎｏｔｆｏｕｎｄ

ｉｎ

ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒｓ．ＢｒＪ

Ｃａｎｃｅｒ，２００８，９８（９）：１５３６ １５３９．

１２ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＳ，ＹａｎｇＸＪ

ｅｔ

ａ１．Ｆｕｓｉｏｎ

ｏｆＥＭＬ４ａｎｄＡＬＫｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓｌａｃｋｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｉｓ

ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＪ

２０１０，９：１８８．

１３Ｉｎａｍｕｒａ

ＫＪＴａｋｅｕｃｈｉＫＴｏｇａｓｈｉ３（，ｅｔａ１．ＥＭＩＡ－ＡＬＫｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓ

ａｒｅ

ｃｈａｒａｃ—

从而使ＮＳＣＬＣ的个性化治疗得以在基因水平上实现。

２

４

ｔｅｒｉｚｅｄｂｙｒａｒｅｏｔｈｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ａＴＴＦ一１ｃｅｌｌｌｉｎｅａｇｅ，ａｎａｃｉｎａｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，ａｎｄｙｏｕｎｇｏｎｓｅｔ．Ｍｏｄ１４

ＳｈａｗＡＴ，Ｙｅａｐ

（ＰＲＯＦＩＬＥ１００７）．Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ

２０１２

１９

ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ．

Ｐａｔｈｏｌ，２００９，２２（４）：５０８—５１５．

ＥＳＭＯ：ＡｂｓｔｒａｃｔＬＢＡｌ．

Ｍ，ＹａｍａｓｈｉｔａＹ

ｔｏ

ｅｔ

ＢＹ，Ｍｉｎｏ—ＫｅｎｕｄｓｏｎＭ．ｅｆａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓ

ｃａｎｃｅｒ

ＣｈｏｉＹＬ，Ｓｏｄａ

ａ１．ＥＭＬ４－ＡＬＫｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ

ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ

ｗｈｏｈａｒｂｏｒ

ＥＭＩＡ－ＡＬＫ．ＪＣｌｉｎ

ｔｈａｔｃｏｎｆｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ１７３４－１７３９．

ＡＬＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎ

ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６３（１８）：

Ｏｎｃｏｌ，２００９，２７（２６）：４２４７—４２５３．

１Ｓ

ＺｈａｎｇＸＣ，ＺｈａｎｇＳ，ＹａｎｇＸＮ，ｅｔａｎｄ

ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ

ａ１．ＭｕｌｔｉｐｅＥＭＬ４－ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ

ｃａｎ－

２０

Ｋａｔａｙａｍａ

ＲＪＫｈａｎＴＭＪＢｅｎｅｓＣＪ

ｅｔ

ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ

ｃａｎｃｅｒｓ

ｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅ

ｏｎ—

ＥＧＦＲｋｉｎａｓｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎｅｓｅｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｈａｒｂｏｒｉｎｇｔｈｅｆｕｓｉｏｎ

ｃｅｒ．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２００９，４（９）：￥５４９．

１６

ＫｗａｋＥＬ，Ｂａｎｇ

ｔｉｏｎｉｎ

ｃｏｇｅｎｅＥＭＬ４－ＡＬＫ．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１１，１０８（１８）：７５３５－７５４０．

２１

Ｓａｋａｍｏｔｏ

Ｙ丁，ＣａｍｉｄｇｅＤＲ，ｅｔａ１．Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉ Ｈ，Ｔｓｕｋａｇｕｃｈｉ工ＨｉｒｏｓｈｉｍａＳ，ｅｔａ１．ＣＨ５４２４８０２，ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＡＬＫ

ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪ

Ｍｅｄ，２０１０，３６３（１８）：１６９３—１７０３．ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃａｐａｂｌｅｏｆｂｌｏｃｋｉｎｇｔｈｅ２０１１，１９（５）：６７９．６９０．

ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ

ｍｕｔａｎｔ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＪ

１７

ＢａｎｇＹＫｗａｋＥＬ，ＳｈａｗＡＴ，ｅｔａ１．ＣｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｏｒａｌＡＬＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，

ＰＦ ０２３４１０６６，ｉｎＡＬＫ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ

（ＮＳＣＬＣ）．Ｊ

１８

Ｃｌｉｎ

Ｏｎｃｏｌ（ＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ），２０１０，２８（１８Ｓｕｐｐｌ）：３．

ｓｔｕｄｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ

ｖｅｒｓｕｓ

（收稿：２０１３．０１．０９修回：２０１３．０１．２８）

ｐｅｍｅ

ＳｈａｗＡＴ，Ｋｉｍｔｒｅｘｅｄ

ｏｒ

ＤＷ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ｅｔａ１．ＩＩＩ（本文编辑孙丹）

ｄｏｃｅｔａｘｅｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄ，ＡＬＫ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＮＳＣＬＣ

启事

《中国肺癌杂志》已完成过刊回溯及过：］：ｌＪＰｕｂＭｅｄｑ殳录

经过编辑部不懈的努力，《中国肺癌杂志》已完成过刊回溯及过刊ＰｕｂＭｅｄ收录。自１９９８年《中国肺癌杂志》第一卷第一期第一篇文章开始，至今发表在本刊的所有文章，都已经实现电子版全文上网发布在本刊网站（ｗｗｗ．１ｕｎｇｃａ．ｏｒｇ）。其中有英文题目文章，已经全部实现在ＰｕｂＭｅｄ可检索并且实现ＰｕｂＭｅｄ全文链接。截止Ｎ２０ｌ１年３月７日，《中国肺癌杂志》在ＰｕｂＭｅｄ可以检索的条目已经达到１，５１３条，全部实现ＰｕｂＭｅｄ全文链接。

过刊回溯是《中国肺癌杂志》期刊质量建设的重要成就，也是本刊全心全意服务读者、作者的重要体现。通过过刊回溯及ＰｕｂＭｅｄ条目回溯，使本刊发表的往期文章最大程度的被利用，充分实现了文章刊发的学术价值。同时，期刊的过刊回溯对于图书馆来说，也有重要意义，使图书馆在期刊获取、编目、读者查询、馆际互借等方面为用户提供了更完备，高质量的服务。

在今后的工作中，《中国肺癌杂志》编辑部一定继续秉承服务肺癌工作者的办刊宗旨，尽量充分学习，

借鉴国内外最新的出版理论与技术，把本刊建设成高质量的精品医学期刊。

《中国肺癌杂志》编辑部

２０１１年３月

万方数据

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义

作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

韩卫， Wei HAN

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科,蚌埠,233000中国肺癌杂志

Chinese Journal of Lung Cancer2013,16(2)

本文链接：/Periodical_zgfazz201302007.aspx

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/al71.html