原料药清洁验证问答

关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？

作者: wangjianglin332 (站内联系TA) 发布: 2014-05-06

1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？ 2、限度的制定到底如何决策？

对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。

是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？

3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？

5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？ 望知情人士给予解答，不胜感激！ guomeie100 (站内联系TA)

你的问题也是我的问题。我也很想知道。请各位大神解答。 我个人的看法是：

1.无论是共用还是专用设备，都做清洁验证。

2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。按每个品种做验证。 3.单独淋洗，单独取样。 yan1984 (站内联系TA)

1.都需要清洁验证，目视不行。

2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。具体可参见APIC最新的清洁验证指南。原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。生产A中间体的设备用B中间体的限度肯定不行。

3.取样回收率应该真实模拟设备的残留情况，可以用和设备相同材质的板来模拟。回收率50%太低了点，80%以上最好了。 4.参见2，按每个产品划分。 5.用HPLC或GC就好了。 hs-dl (站内联系TA)

1、就目前来说，即使不共线，也要做清洁验证。以便排除自身的污染。

2、计算公式可以根据手中数据进行筛选，一般成品会选择日治疗剂量公式。当然最好将几个公式列出计算出限度，对比选最小。至于限度没有要求是一个还是选最小 3、应该模拟。

4、两种方法都可以，只要合理。可以按照系统进行也可以单个设备。 5、适用于清洗验证 wxchou (站内联系TA)

1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？

专有设备也需要做验证，目的是防止残留物在设备上变质（如潮湿、暴露空气中），带入下批产品。当然根据产品的稳定性质，清洗周期可以适当调整。 2、限度的制定到底如何决策？

对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。

是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？ 10ppm ：适用于洁净区

日治疗剂量的千分之一：适用于换产品的清洁 下批批量的0.1%：适用于非洁净区

正常情况下10ppm计算出来的是最小的，但是建议你三个都算出来，取最小的残留限度作为验证标准。

3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度

无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。

做取样回收率的时候，设备的真实残留水平你并不知道，建议喷涂不同浓度的钢板来做，要求回收率均满足要求。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？

两种方法都可以，但是很明显，淋洗水液经过很多设备，只能在下游取样，且残留量是几个设备的允许的残留之和。做的完善一点可以在淋洗每个设备过程中取样。 5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？

toc法适用于清洗验证，但有局限性，就是只能是水清洗或无机酸、碱取样检测，不适用于有机溶剂取样检测。做方法学当然是选取残留物样品做啊，不过样品要有合法来源，并且经检验合格。 youxingyi (站内联系TA)

做过制剂的，以GMP理解的话，不允许混批混料。

因此做清洁验证的话，制剂的是按照楼主自行提供的两种方法计算，取最严格的作为标准（因为制剂涉及到多个共线品种），但是残留面积需要估计，具体见自己公司的做法。 取样的话是实际取样进行验证，作为清洁sop制定依据之一。设备取样的话肯定是单独取。

但是取样回收率的话是模拟的，需要同等材质做。如果可以，做多个浓度，面积可以多做一两个。

至于最后的toc方法，不懂。

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