A 盐酸林可霉素(无菌粉)工艺验证

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验证方案编号：

盐酸林可霉素工艺验证方案

起草人： 日期： 年 月

审核人： 日期： 年 月

批准人： 日期： 年 月

海南伊顺药业有限公司

日

日 日

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1 概述

×××为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司×××车间，精制、粉碎、混合包装在*****原料车间进行。×××车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，×××酯精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。

所用原辅材料、内包材均是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；公司的各级人员经过了相应规范意识和操作技能的培训。已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。

公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。

本产品生产工艺及使用的设备见《盐酸林可霉素工艺规程》。验证批生产按现行生产质量程序正常进行。 2 验证目的

通过工艺验证的有效实施，证实盐酸林可霉素的工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。 3 职责

原料车间 验证的组织实施；

生产工程部经理 负责工艺验证方案和报告的起草； QA 负责现场监控和取样；

QC 负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验

结论正确可靠；

质量部经理 负责工艺验证方案及报告的审核； 质量副总经理 负责工艺验证方案及报告的批准。 4 验证小组成员

验证小组成员及分工：

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4 验证工艺规程编码

《盐酸林可霉素工艺规程》 1108·005-00 5 验证批量

×××盐酸林可霉素***kg ×××

6 工艺流程图（见下页）

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10 验证执行的相关文件 文件名称

《溶解岗位标准操作SOP》 《精制结晶岗位标准操作SOP》 《离心岗位标准操作SOP》 《干燥粉碎岗位标准操作SOP》 《包装岗位标准操作SOP》 《***岗位SOP》 《***岗位SOP》

《溶解工序所用设备及管路清洁SOP》 《精制工序所用设备及管路清洁SOP》 《结晶工序所用设备及管路清洁SOP》 《离心工序所用设备及管路清洁SOP》 《干燥粉碎工序所用设备及管路清洁SOP》 《×××制备所用设备及管路清洁SOP》 《×××车间玻璃器清洁SOP》 《×××车间容器具清洁SOP》 《****型干热灭菌箱系统清洁SOP》 《****型脉动湿热灭菌柜清洁SOP》 《****清洁SOP》

《HD-25型多向运动混合机清洁SOP》 《×××车间氯化氢气体发生器清洁SOP》 《×××酯中间体Ⅲ质量标准》

文件编码 1303·031 1303·032 1303·033 1303·034 1303·035 1303·036 1303·037 1304·083 1304·084 1304·085 1304·086 1304·087 1304·088 1304·092 1304·091 1304·081 1304·077 1304·017 1304·093 1304·090 1104·007

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文件名称

《×××中间体Ⅳ质量标准》 《×××中间体Ⅴ质量标准》 《×××粗品质量标准》 《×××精品质量标准》 《×××质量标准》

生产过程参数确认（记录见附表1） 11 验证工序及内容 12.1 溶解工序

主要工艺参数及设备参数 溶解温度：50～55℃

活性炭反应脱色时间：30min； 溶解程度：通过目测 反应罐和管道清洁验证：

过滤器完整性试验：

过滤器材质： 孔径：1.0um 0.45um 0.22um

过滤器使用前后：过滤器测试起泡点压力滤膜规定。

文件编码 1104·008 1104·009 1104·009 1104·206 1106·205

验证项目（记录见附表） 生产过程和关键参数确认

验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。

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12.2精制结晶工序（记录见附表3） 主要工艺参数及设备参数

冷却温度：10~18℃

滴加速度：慢慢滴加，搅拌速度：36～40rpm。 含量检验：符合规定 内毒测定：

结晶罐和管道清洗与灭菌验证：

过滤完整性实验：过滤器使用前后起泡点压力大于滤膜规定。 药液过滤效果 （外观 微生物 纯度）

取样方法及频次：在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各×××ml，然后用清洁取样瓶各取×××ml。将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。

检测方法：按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验

条件：亲水型过滤膜0.45μm、0.22um、冲洗液量×××ml、冲洗次数3次；

观察外观性状；并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯度。 可接收标准：过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml；

过滤后外观澄清、无杂质；过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。

验证项目（记录见附表） 生产过程和关键参数确认

验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。 12.3离心工序

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主要工艺参数与设备参数 离心转速： 洗涤用量： 洗涤次数： 母液含量： 离心机清洗与灭菌：

验证项目（记录见附表）

验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。 12.4干燥工序（记录见附表）

主要工艺参数及设备参数

干燥温度：35℃，1小时。50℃ 5～8小时。25℃ 0.5小时。充氮气保护，真空度：-0.05～-0.09mpa。

验证项目 产物干燥效果

取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从干燥机里的四个角及中心取

已达干燥时间的原料各约1g，混匀后检测。

检验方法：按干燥失重检查法操作，在*****条件下干燥至恒重。（QC

检测）

可接受标准：已干燥产物依法检查的水份≤1%。 产物鉴别

取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从干燥机里的四个角及中心取

已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。（用产物干燥效果取样样品，从中取一点） 检验方法：按熔点检查法检查。

可接受标准：熔点应符合规定***℃（分解）。

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主要工艺参数及设备参数

过100目筛，混合机转速30转/分（40HZ），混合时间：5分钟， 双层塑料袋密闭包装，工序操作时限4小时。 验证项目 成品质量

取样方法及频次：在分装过程的前、中、后，各取样品30g，混合均匀后检验。

检验方法：按盐酸林可霉素精品内控质量标准全检。 可接受标准：各项指标均应符合规定。

外包贴签

主要工艺参数及设备参数

装于铝桶内，贴产品标签，工序时限4小时。

验证项目（记录见附表） 标签印字内容

取样方法及频次：核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。 可接受标准：印字内容清晰、正确、完整。

12 验证数据汇总分析

验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求

及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。

验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或

复印件形式归入验证记录。

验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。

13 偏差分析和评价建议

验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。

应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。

14 验证总结论：验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。

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15 再验证：根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。 16 附表清单

附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 附表2 工艺验证记录——中间体I制备 附表3 工艺验证记录——中间体Ⅱ制备 附表4 工艺验证记录——中间体Ⅲ制备 附表5 工艺验证记录——中间体Ⅳ制备 附表6 工艺验证记录——中间体Ⅳ制备 附表7 工艺验证记录——粗品制备

附表8 工艺验证记录——精制（层析分离）

附表9 工艺验证记录——精制（层析分离）测试结果统计表 附表10 工艺验证记录——精制（蒸发干燥） 附表11 工艺验证记录——混合分包装 附表12 成品检验结果汇总表

附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认

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附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认

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附表2 工艺验证记录

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附表3 工艺验证记录

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/9yri.html