药物载体可生物降解高分子材料的研究

药物载体可生物降解高分子材料的研究/陈

燕等

药物载体可生物降解高分子材料的研究陈燕

唐小斗,

戴亚飞(江苏常隆化工有限公司,

(中蓝晨光化工研究院

成都 6 1。。4 1 )

江苏2 1

30 3 1)

摘要

,

总结和评述了用于药物缓释体系中作为药物载体的可生物降解高分子材料的合成和应用并对其研究。

,

发展前景进行了分析和展望

关键词

药物缓释体系

药物载体

可生物降解高分子材料

A S tu d y

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高分子材料被越来越多地用于生物医学和药学领域其中尤以可生物降解高分子材料应用最为广泛「,,。‘‘〕一

这类材料不仅具备可生物降解性和生物相容性还可通过其自身具有的可生物降解重复单元与药物和目标受纳双轻基化合物环氧化物环状酸配轻基酸

体产生相互影响用作引导神经再生的修复架脉管移植,

、

内醋丙交酩,

材料和药物缓释载体等其中尤以用作药物缓释载体的研究最为广泛而深入[卜,

。

8

」。

乙灿酮缩二乙醇专

二元酸或

双合泼氢化活物氢

。。二甲基丙烯酸酷或丙烯酸酌酌一

,

一

可生物降解材料具有能被动物和人体吸收代谢的功

环状酸配

能与不可降解的聚合物药物缓释体系相比它们主要具有三大优点¹缓释速率主要由载体的降解速率控制:,

一

,

对药物性质的依赖较小药物包裹量和几何形状等参数的选择范围更广º释放速率更为稳定在扩散控制释放。

,

。

体系中释放速率一般都会随时间而递减如果使用可降解材料作载体随着材料的降解药物

的渗透率加快可抵消,

,

。

图1

合成聚醋的通常路线

,

,

合物1 1

。

扩散速率的降低在理想的情况下释放速率可维持恒定达,

。

,

o yg c e r a te s )聚甘油酸醋 ( p一 ly

到零级释放动力学模式»更适于不稳定药物的释放要求在。

。

不降解释放体系中药物的释放首先通过水扩散至载体内部,

,

旋光甘油酸和外消旋甘油酸有选择性地保护 C Z和 C 3位置的经基后聚合可分别得到聚 (甘油酸酷 )和聚 (件甘油酸 a,

一

溶解药物形成溶液再扩散释放出去而在可降解体系中由于载体的可降解性药物释放无须通过这一较长的过程药物,,

,

。

,

酷)

[9

,

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口

。

采用不同的方法可分别制得旋光和外消旋甘油酸的单保护衍生物在不同的条件下此类衍生物可反应得到分子量相对较低的缩聚产物这些,

微粒在溶液中滞留的时间较短一些诸如多肤蛋白质类不稳定的药物不致出现分解沉淀或集聚的现象、。

。

、

。

。

Q

一

或各甘油酸酷齐聚物在水溶液中。

近年关于可生物降解聚合物的研究发展很快研究者们,

,

已掌握了大量具有不同降解速率的可生物降解材料本文对

。

会迅速水解将该齐聚物交联则得到可水解的水凝胶 a y 1 2多经基化聚醋 ( p o ly h y d r o x y一 t e d P o一 e s t e r )环氧化物和环状酸醉包括二氧化碳通过开环交替共聚,

几类主要的可生物降解高分子材料的制备及应用进行综述

。

1

聚酉 ( p o ly e s t e r )旨聚酷的合成有多种途径 (如图 1)主要采用轻基酸自缩,

合可得到带经基或其他亲水性基团的聚酷[l。

’一 1 5〕。

采用二氧化

聚二轻基化合物与二元酞氯缩聚环氧化物与环状酸配的开环聚合等合成方法由此可得到主链或侧链上含有轻基的聚。

,

,

碳和诸如缩水甘油醚之类单体反应可制得一系列新型聚碳酸醋在反应中加入环氧丙烷作共聚单体又可生成不同的共聚产物这类聚合物可溶于丙酮氯仿之类中等极性溶剂中分。、

,

子量在 8 0。。~

70 00 0之

间反应转化率普遍较低与反应混合,

,

材料导报物化学组成有关例如当以缩水甘油醚类单体进行反应时随着反应物中缩水甘油衍生物含量的增加聚合物收率下降1 3

200 1

年 9月第 15

卷第 9期、

。

,

,

体将其置于不同的水介质中检测其柔韧性溶解性和加工,

,

,

。

聚乳酸及其共聚物e o

y ( p o一 la e tic

ae

id

a n

d

性能实验证明该聚合物不仅柔韧透明还可加工为聚合物薄膜将这种聚合半酷与不同结构的蛋白质混合均可呈现授。

。

,

、

,

P o ly m

e rs

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胶态行为而且在保留蛋白质的同时不会改变蛋白质的超级id,

,

o y a聚乳酸 (p l l

et e

PL A )及

乳酸/经基乙酸共聚物

结构特征3 2

。

的可生物降解材料为了避免使用催化剂有研究采用本体缩聚以得到低分子。

(p o ly la c t ic

一e

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一

g ly e o l e i

ae

id )也是多被采用,

混合聚合物水凝胶 (H y bge

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po一m y

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量的,

L PG

A (M n~ 1 6 0 0一 3 3 0 0 )当 L A/ G A,

的摩尔比为30/。

基于含羚基的聚酷与蛋白质在低温下溶液浇铸得到的新型混合水凝胶可减轻蛋白质变性使其在基体中分布更均匀测试表明这种混合水凝胶吸水非常迅速水合作用伴随着,,,

0 7时降解速率最高哪

〕。

完全降解所耗时间与分子量的变化,

呈线性关系

。

为了得到无毒性残留物的可降解材料也可采用丙交酷

5 0基体溶胀吸水饱和后重量是最初的 1一 3倍这一行为受,。

与甘氨酸通过开环聚合得到共聚物g lye ine

(P o y la t l c i

。

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一

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pH

值离子强度及混合所用蛋白质性质的影响溶胀是各向。

、

。

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n e

, )仁,〕

。

其中甘氨酸部分可赋予。

,

PL A

更强

P同性的将试样放入 3 7℃的等渗缓冲剂 ( H

~ 7 4 ),

中它在最

,

的亲水性并加快降解速度与

PL G A,

体系相似

,

PL A

/ g ly in c e

8初1

h

释放蛋白质非常迅速而在随后的 1~ 1天内则基本 0 5,。

的降解是通过主链的水解来实现的并且受到水解产生的梭

维持一恒速释放此外亲水性越强的高聚物表现出越强的水合作用失重和失重速率也越大这可能是由水性聚合物和蛋白质之间相互作用的强弱决定的。

,

,

。

酸根自催化

。

2

官能化环糊精t r ins

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4

聚酞胺 ( pa

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环糊精是由6个间的a。

7

个或 8个葡萄糖基元通过 1位与 4位糖基,

含有醋链段和可化学或酶催化降解键的聚谷氨酸酷( P o l龙 lu la ntes

键联构成的葡萄搪环状齐

聚物分别称为,,

a

、

俘和羊环,

)也是一种可生物降解材料[ 2 8〕po

。

如聚(叔丁基e

糊精其微观结构构成一环形室 (图 2 )第一和第二组经基分别位于较小和较大的圆周上环形室内侧没有轻基存在因此它的空腔具有显著的疏水特性将环糊精与多种非极性和亲。

氧拨甲基 )谷氨酸酷[a ln

ly

一

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]首先是含叔丁基的侧链先水解形成可水溶性聚合 e e e a m in o p e p t i d a s e )的作物继而主链在亮氨酸氨肤酶 ( l u in,

t s a e

,

油的药物复合均可提高这类药物的药效稳定性和增强味一 ) s l z感[闷不过环糊精的高分子量和低水溶性 (。~ 5 m g/ m l 0。

、

用下降解这类聚合物为无定形结构可在低温下浓缩并且

。

,

,

又限制了药物的给药量对环糊精的一组或多组轻基进行改l z性是提高其给药量的有效方法[川经丙基件环糊精已经商,

,

具有良好的生物相容性此外采用开环聚合可制成非多肤类的聚酞胺卿〕用此,。

。

。

一

聚合物进行芜红素 ( m a a t h控释实验结果表明此类聚合 a r n ),

品化[

23

〕。

物的药释近于零级释放药释时间较短只有 2 0左右基体 h,,。

中引入酸配降低体系的

pH

值可减缓溶解延长药释时间。

,

,

。

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环糊精

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;

此时缓释主要为基体表面溶蚀控制

…

.,, --

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5

聚酸配 ( P o ly a n。

h yd r i d e ),

聚酸醉的合成已研究了多年早期合成出的聚酸配分子

.

量相对较低近年通过优化熔融缩聚的反应条件提高预聚

,

,

物纯度精确控制反应时间和温度即时除去反应付产物可 l得到特性粘数高达 1 1 6d/ g的聚酸醉咖〕为促进酸醉在聚合.

,

,

,

。

反应中的交换作用可加入配位催化剂如乙酸镐碱土金属氧化物或锌一乙醚配合物等以提高拨基碳的亲核性从而使反、

,

,

,

图2

卜环糊精结构示意图ta i n i n g

应得到的产物分子量显著提高在催化剂作用下双狡苯氧丙s ar o烷[bi ( e b x

。

,

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,

C PP

和〕癸二酸一

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3

ar o x e o n含羚基的高聚物 ( C b y一

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,

SA )反应得到的共聚酸配[.

Po

y l ( C PP S A )]

的分子量可。、

Po ly m 3 1

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由1 1 6 8

万提高到 1 4

.

1~ 2 4 5万.

。

聚合半醋 ( p,

ly m

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h e m ist e)和

rs

)

聚酸醉的降解属于表面降解降解速率较大其形态结

,

构及溶解性是影响降解的主要因素结晶体比无定形结构降解慢致密结构比多孔结构降解慢溶解性越好降解越快脂肪族聚酸配即使在无水固态状况下也有较强烈的自解聚倾,

。

以等摩尔的马来醉。

)基醚 ( E G n V E聚合度 n一 1~ 4进行自由基共聚可得交替 P共聚物恤一川此共聚物与甲醇乙醇 1丁醇等伯醇反应可得、、

伽A n

单

一

。

一

甲基低聚乙二醇乙烯

,

。

一

向芳香族聚酸醉则相对较稳定

,

。

到对应的半醋聚合半酷的酷化度在1%一 7%之间 0 0。

。

经毒性检测聚合半酷在体外和体内均具有优异的生物相容性和血液相容性为了考察该聚合物是否适于做药物载。

,

6

P y聚磷酸醋仁 o一 ( p h o s p h o e s t e r )〕0早在 8年代 P e c e等就提出聚磷酸醋可用作药物缓释 n z k

药物载体可生物降解高分子材料的研究/陈。

燕等,

载体它的聚合过程如图 3 1经开环聚合得 2 2再经氯化后可和苯甲酸苯胺苯硫酚之类的典型化合物经脱去氯化氢相连:,、、

状态也可以通过化学键与聚合物主链或侧链键合的形式存在于基体中,。

接实验证明该聚合物基体通过侧基与药物相连与普通体系相比可有效延长给药时间对亲水性药物尤其适用一般侧,,。

。

,

通常认为可降解药物缓释体系中聚合物一药物键联的断裂是影响药物释放的最重要的因素事实上药物释放不仅仅受单个因素的控制而是几种因素共同作用的结果扩散即,,。

,

链为脂肪族基团的聚磷酸酷药释时间较侧链为芳香族基团的聚磷酸酷短。

L上 o一 P一 0H

}{

是其中很重要的一个因素此外当药物为亲水性而且载体中药物含量很高时基体的溶胀也成为影响药物释放的重要因,,

。

一

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素因此在讨论可生物降解缓释体系的药物释放过程时应该认识到化学扩散和溶胀等多种机理在同时作用即便缓释体、

。

,

。

系所处的环境对它也有影响如在液体环境中溶液浓度

,

、

pH

值温度等因素都会影响到药物释放过程,

、

。

可降解药物缓释体系应用非常广泛不仅可用

于生物制

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一

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药也可用于农业中传统的农药喷洒方法不仅浪费而且会给

,

。

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人体以及动植物带来极大的危害如果以药物控释来替代传

。

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统施药方法既可避免过量有毒物质的传播又可提高施药效率是一项值得大力开发应用的先进技术,,。

以聚异丁烯酸醋型水凝胶为基体构成的除草剂缓释体

系在

,

pH一 4

、

7

、

9

的2℃缓冲溶液中放置 3个月结果在 5,,,

pH

长公图3

H剥

一 9的溶液

刊鹭

0中释放量最高> 4%而在;,

pH一 7

,

4

的缓冲液中,

释放量较低与聚合物一除草剂间键联水解断裂机理一致;但pH

聚磷酸醋聚合反应示意图 ino c ar

对离子键键联除草剂的药释程度的影响要低得多与离子。

交换机理一致可降解缓释体系的药释过程在不同的体系中 bon a

,

7

P聚亚氨基碳酸醋仁 o ly (im

te )]。

有不同的因素起着主导作用

。

聚亚氨基碳酸酷也是一种新型可生物降解高分子材料l i ca a这类聚合物通常由芳香族二酚 (d io )和二氰酸酷 (d y n。

结束语可生物降解材料作为一种新型功能化高分子材料研究,

te

)

反应制得早期研究中以对苯二酚或双酚 A作主链的聚合,

开发己有 2多年的历史最近几年人们日益关注这类材料在 0。

,

物也能够进行生物降解近期的研究主要集中在合成其他结 ro s n e i d ip e p t id e )衍生构的聚亚氨基碳酸酷如缩二酪氨酸 (t y,

。

药物缓释中的应用等方面科学家将越来越多的研究重点放在对可生物降解材料的毒性和生物相容性的评价及不同类,

。

物等

。

型的材料在不同的药物体系中的应用等方面目前已有一些r

。

,

8

P y聚原酸醋〔 o一 (o一

th o一

e s te ru o u。

)〕,

缓释药物产品但是这类材料本身所存在的诸如毒性降解不5 FU )的亲水性一,

。

、

l r要想使类似 5氟尿嗜咤 (5 f o

ai r c l

完全机械强度低合成和成型方法复杂等缺点都限制了它的实际应用这些就为医学生物学尤其是材料科学提出了更。、

、

、

,

药物从载体中匀速释放是较为困难的不过经研究发现以二乙烯酮缩乙醛和二元醇按 2 1反应可得聚原酸醋再与三元醇,,

多更

新的课题我们有理由相信随着新世纪的来临随着材,,

。

反应得到交联型聚原酸酷将交联型聚原酸酚通过处理作为,

料科学等诸种科学的发展可生物降解高分子材料将在医学农业等多种领域得到广泛应用。

,

、

药物载体可使 5,

一

FU,

这类药品匀速释放达 1个月以上药物载。

体中的可蚀成分 9

10

一

二经基硬脂酸 (9

,

1 0 d ih y d一

ro x

c y s te a r i

参考文献La n

c d a i )和聚原酸酷的交联密度决定了它的控释行为,

。

在聚原酸

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酷上接上叔胺基团可使聚合物降解对 p H值的变化更为敏感以此类聚合物作为药物载体可制成受自身调节控制的药,,

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物缓释体系受药体通过调节自身 p H值来激发载体释放药。

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缓释体系药物的释放以可生物降解高分子材料为基体的药物缓释体系的应用吕 1。

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卜研究近年屡见报道〔

可生物降解材料的降解过程主要可。

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k 19 87Ph a r ma r e o: l 20 00 5 2 38 3,,

分为本体降解和表面溶蚀降解两类在此类药物缓释体系中,。

,

S e a lia S Na s s e r ve n s

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聚合物的降解不一定意味着分子量的降低例如聚合物侧链

O ld SH N E.

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,, l 20 0 0 5 2: 77 9

的断裂也是降解的一种形式此外聚合物基体的分解还受到应力疲劳及所吸收生物流体的影响药物可以以物理分散的、。

,

S te

JPh

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n r P h a rm

,: l 1 9 98 50 8 6,

(下转第4 4页 )

。

44

,

材料导报,

200 1

年 9月第 15卷第 9期.

碱激活水泥产生收缩的实质并通过相应的手段对其收缩进行控制是一个非常重要的课题. 3 5。

8

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h 1 9 9 9 2 9 (8 ) 1 3 1 3F r a n t is e k,

强度波动和硅酸盐

水泥相比碱激活水泥的强度表现出更大的波,

9

Skvu

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h 1 99 9,

,

2 9 (5 ) 7 1 310

动性的。

碱激活水泥的强度对碱和火山灰性材料的性质都是敏,,

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1 9 9 3 2 1 (2 ): 1 7 6,

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h 1 9 9 6 2 6 (3 ):,,

感的而且各种交叉因素对碱激活水泥强度发展是非常重要另外碱激活水泥因大量利用工业废渣成分和性质的波,。

,

12

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动都较大在生产中又难于控制不同的材料对不同的激活剂表现出不同的火山灰性体现了不同的适应性,,。

(8 ) 1 3 2 31314 15 Dav

因此找到一,

,

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o te r n a ti n a,

,, l 1 9 9 0 1 2 (7 ): 3 0

种能客观反应不同激活剂作用下各种原材料火山灰活性的评价方法准确把握强度发展和各因素之间的内在联系是开发碱激活水泥的重要任务,。

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,, h 1 9 9 1 21

碱激活水泥和硅酸盐水泥的复合可,,

(1 ) 1 0 1a

望成为解决碱激活水泥强度波动的途径之一通过一定条件下两者之间的复合可发挥共同的优势克服双方的不足[, 3 3 oj,

16

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(6 ) 1 0 3 3

。

7 11819

4

小结碱激活水泥早期强度高水化热低收缩小抗渗抗冻性,,,

徐彬固态碱组分碱矿渣水泥的研制及其水化机理和性能的研究清华大学博士学位论文 1 9 9 5陈友治等建筑技术 1 9 9 9 3 0 (1 ) 4 4.

.

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h 1 9 9 5 2 5 (6):,,

好耐久性优良有环保价值并且有调温调湿功能在许多方面显示了硅酸盐水泥所不真备的许多优良性质成为水泥家,

,

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,

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杨南如

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建筑材料学报WA dv.

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族中重要的一员相对硅酸盐水泥而言碱激活水泥大幅度地节约了能源和资源不造成环境污染是一种可持续发展的新,,

。

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200 0

,

1 2 (2 ):

型胶凝材料随着研究和

应用的进行人们对碱激活水泥的认

。

,

识将进一步的加深碱激活水泥将以更完美的性能成为新一代的水泥展现在世人面前。

,

23

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(责任编辑

郑世沛 )

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