肿瘤热疗

肿瘤热疗

热疗(hy perthermia)治疗肿瘤是应用各种致热源的热效应, 将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度 范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的一种方法。1866 年, 德国医生Busch 首先报道了1 例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中进一步揭示了热疗的作用及机制。作为肿瘤综合疗法之一, 热疗与放疗和/或化疗联合应用可明显提高疗效。目前已有很多临床III 期实验表明, 热疗与放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病人的生存率

Falk MH ,Is sel s RD .Hyperthermia in oncology .I nt J Hyperth ermia ,2001 , 17(1):1 -18

Wu st P ,Hildeb randt B, S reenivasa G , et al.Hyper th ermia in combined t reatment of cancer .Lancet Oncol , 2002, 3(8): 487 -497

1989 年,Overgaard 提出, 作为单一治疗手段, 单纯热疗治疗恶性肿瘤容易复发, 在临床实践中, 人们开始把目光投向热疗、化疗的综合治疗。Overgaurdt等[ 1] 通过生物学研究表明, 热疗能够导致哺乳动物细胞和动物及人类肿瘤的致死性破坏, 也能增加一些化疗药物的疗效。局部热疗与细胞毒药物的协同作用得到了广泛的关注,Van B 等发现热疗明显增

加顺铂的细胞毒作用[ 2] , 越来越多的药物被发现与热疗有协同作用, 热化疗正在成为值得关注的有效治疗手段

[ 1] Sreel GG.Basi cclinical radiobiology for radiation oncologists[ M] .London :Earnold ,1993 :173-184 .

[ 2] Van BC , Rietbroek RC , Schopman E M.Local hyperthermia enhances the effect of cisdiamminedicholoko-platinum(Ⅱ)on nonirradiat ed and preirradiated rat solid tumors[ J] .Im J Radiat Oncol Biol Phys , 1996 , 36(1):135-140 .

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一, 由于生长部位隐蔽, 早期常无症状, 多数患者就诊时已有腹腔内广泛转移, 手术难以根除。即使术后规范应用了目前疗效比较肯定的一线化疗, 5 年存活率仍徘徊在25% ～ 30%, 并常因腹盆内播散而复发。因此, 控制腹盆内播散就成为许

多专家学者研究的方向, 不断尝试各种治疗方案和方法, 其中腹腔热灌注化疗逐渐受到重视并应用于临床

35例卵巢癌术后腹腔热灌注化疗临床疗效观察

热疗基本原理：

1.1 pH 值与热疗敏感性

不同细胞系对热疗的敏感性存在很大差异, 但是总体而言恶性肿瘤对热疗均有较高的敏感性。迄今未发现正常细胞与癌细胞之间对热反应的显著差别, 但是细胞外环境可以改变其对热疗的敏感性, 癌细胞普遍处于慢性缺氧的酸性环境中。肿瘤的体积和病理类型也是决定其pH 值的最重要因素, 如果不考虑病理类型, 肿瘤的平均pH 值为7.06 ±0.05 ;肿瘤体积<20cm3 , pH 值随肿瘤体积增加而增高;肿瘤体积>20cm3 , pH 值随肿瘤体积增加而降低。酸 性环境有助于热疗引发的癌细胞凋亡和对癌细胞周期的干扰。 1.2 肿瘤的血流与热疗

热疗的作用之一是造成组织的缺血反应, 作为抗肿瘤治疗的方法之一, 热疗的常规剂量可以造成肿瘤组织血管内皮细胞(EC)的致命损伤, 体外实验证实EC 对热疗具有中等敏感性。血流变化研究中可以观察到微血管对热辐射的不同敏感度。另一方面, 热疗还可以抑制血管生成。因此, 热能抗肿瘤作用部分是由缺血造成的, 而缺血则是肿瘤血管闭塞、破坏或抑制新生血管生成的结果。在一项关于肿瘤氧合状态的动物实验中观察到, 热疗温度<44 ℃时

有助于促进血液灌注, 提高氧合作用;当温度>44 ℃时即导致肿瘤血管的破坏, 加重缺氧状态, 在肿瘤组织缺氧状态下, 血流减少的结果是组织冷却时间延迟, 继而使肿瘤获得更多的热能, 这对疗效至关重要。 1.3 热疗的分子基础

近年来随着对细胞凋亡的认识, 热疗诱导细胞凋亡是热疗杀伤肿瘤细胞的重要方式。有研究发现[ 3, 4] 热疗诱导细胞凋亡的出现总是伴随G1 期细胞下降, 故推测热疗诱导的肿瘤细胞凋亡出现在细胞周期的G1 期。热疗杀伤肿瘤细胞是通过加强凋亡相关基因的表达, 诱导肿瘤细胞凋亡。通过基因转染研究p53 与鼠成纤维细胞热敏感性的关系, 发现转染野生型p53 成纤维细胞的热敏感性明显高于转染p53 缺失型及突变组,G1 休止期明显延长, 提示野生型p53 可能是决定热敏感性的一个因素。热疗可以激活p53 基因诱导大肠癌细胞凋亡[ 5] 。Cmgc基因通过调节细胞凋亡提高细胞的热敏感性

[ 3] Yonezaoa M, Otsuka T , Matsui N , et al.Hyperthemia induces apoptosis in malignant fibrous histiocytoma cells in vit ro[ J] .Int Jcancer, 1996 , 66(2):347 .

[ 4] Talasu T, Lyons JC , Park HJ , et al.Apoptosis and parturbation of cell cycle propression in an acidic environment after hyperthermia[ J] .Cancer Res ,1998 , 58(12):2504.

[ 5] Sakakura C , Koide K , Ichikawa D, et al.Analysis of hi stological therapeutic effect , apoptosi s rate and p53 status after combined treatment with radiation , hyperthermia and 5-fluorouracil suppositories for advanced rectal cancers[ J] .Br J Cancer, 1998 ,77(1):159 .

2 热化疗的机制

2.1 细胞水平的机制

热疗联合化疗可增强抗癌疗效, 其原因为:(1)热疗改变毛细血管血流灌注, 从而改变药物在组织中的分布, 影响药物的吸收和代谢。如腹腔热灌注化疗后通过血液循环使全身脏器及腹腔肿瘤对药物的生物利用度提高[ 6] 。(2)热疗改变瘤细胞膜的通透性, 使药物易于进入瘤细胞, 并保持细胞内较高的药物浓度。张洪新等[ 7] 研究发现, 热疗可增加人肝细胞-7721 细胞、7721/Adm 细胞内阿霉素的药物浓度来提高化疗药物的细胞毒作用。(3)热疗能增加 某些抗癌药物(如DDP)与癌细胞交联, 同时还能抑制化疗后肿瘤细胞DNA 修复酶活性。(4)瘤体中心多为乏氧细胞, 但由于pH 值低对热疗敏感;相反,瘤体外周细胞对化疗敏感, 故两者联合起互补作用。细胞内pH 值在调节细胞的热敏感性上也起着重要作用[ 8] 。

2.2 分子水平的机制

热疗联合化疗可降低肿瘤细胞耐药性, 热疗能明显抑制肿瘤细胞多药耐药基因表达。热疗联合ADM 可使肝细胞-7721/Adm 耐药株P-gP 、MRP 表达显著降低, 说明联合治疗可明显抑制细胞表面多药耐药标志物表达, 降低细胞耐药性, 增强化疗药物对细胞的杀伤力[ 7] 。樊爱林等[ 9] 在高温合并化疗对耐药性VX-2 细胞多药耐药基因影响的研究中, 认为温热协同化疗逆转肿瘤细胞的耐药性, 其机制可能是热化疗降低了肿瘤细胞中mdr/mRNA 和P-gP 的 过度表达有关。张萍等[ 10] 在热疗对肿瘤细胞耐药性的研究中, 在检测加热条件下耐药基因的表达与细胞内药物浓度的关系时发现, 热疗不仅抑制了肿瘤细胞耐药基因的表达, 同时还增加细胞内的药物浓度并拮抗耐药蛋白的作用, 从而逆转耐药, 而且如果继续延长疗程, 热疗可能会完全逆转肿瘤细胞的耐药性。方胜等[ 11] 在局部热化疗对鼠胶质细胞移植瘤及其蛋白表达的影响研究中, 推测热化疗抑制肿瘤增殖的机制可能是抑制PCNA 的合成与表达,从而也就抑制了DNA 合成, 由此阻止肿瘤细胞质和细胞核的复制, 抑制细胞有丝分裂;另外可能抑制肿瘤细胞自分泌或旁分泌IGF-I 的合成与表达, 从而达到抑制肿瘤细胞有丝分裂与分化, 起到治疗肿瘤的作用。方胜等[ 12] 通过研究, 认为热化疗能降低肿瘤VEGF 合成与分泌, 破坏与减少肿瘤血管再生, 达到抑制肿瘤增殖的作用。

[ 6] 池丽芬, 李民驹, 汤谷平.顺铂腹腔热灌注化疗与其它用药方 式药代动力学比较[ J].实用肿瘤杂志, 2000 , 15(3):179-182.

[ 7] 张洪新, 刘 燕, 郭卫平, 等.阿霉素对热处理的人肝癌细胞- 7721/Adm 耐药株细胞毒性的影响[ J] .癌症, 2000 , 19(12): 1092-1094.

[ 8] Li JH , Lin FF .Intracellular PH and heat sensitivity in two human cancer cell lines[ J] .Radiother Oncol , 1997 , 42(1):69-73 .

[ 9] 樊爱琳, 刘国鹏, 马 静, 等.高温合并化疗对耐性VX-2 细胞 多药耐药基因的影响[ J].第四军医大学医学报, 2004 , 25(3): 243-245.

[ 10] 张 萍, 王大章, 郑光勇, 等.热疗对肿瘤细胞耐药性的影响 [ J] .华西口腔医学杂志, 2003, 21(2):127-128.

[ 11] 方 胜, 王晓霞, 裴永恩, 等.局部热化疗对鼠胶质细胞移植瘤 细胞增殖及其蛋白表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂

志, 2003, 25(5):263-266.

[ 12] 方 胜, 王晓霞, 裴永因, 等.局部热化疗对大鼠胶质细胞移植 瘤血管再生及VEGH 表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂 志, 2003, 25(10):584-587.

3 热化疗常用的药物

迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物有铂类、拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ抑制剂等。 3.1 铂类

顺铂是最早发现与热疗有协同作用的药物之一, 该药通过与DNA 结合引起内部或DNA 之间交连和(或)DNA 与蛋白质之间交连, 发挥细胞毒作用。热疗增加细胞的DDP 摄入和DNA 交联的程度, 部分或完全逆转细胞对DDP 的耐受, 也减少因DDP 所致损伤细胞修复的能力。增加由DDP 引发的自由基数量。热疗加DDP 有明确生物学基础, 在41 ℃～43 ℃时顺铂与热疗的协同效应较为理想。 3.2 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂

足叶乙甙(VP-16)和替尼铂甙是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。研究表明,VP-16 与热疗同步进行, 协同作 用不明显, 但是在43 ℃1 小时结束后3 ～ 12 小时, 拓扑异构酶Ⅱ含量与活性明显增强, 此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。VP-16 可以使细胞周期阻滞于G2 和M 期, 热疗可以明显促进这一过程。热疗对替尼铂甙的细胞毒性也有增强作用[ 13 , 14] 。 3.3 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

喜树碱、羟基喜树碱及其衍生物是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。HCPT 可选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ , 从而干扰DNA 复制, 特异作用于细胞周期的S 期。KMchenko 等对喜树碱另一类似物9-AC(9-氨基喜树碱)研究表明, 9-AC 疗效随药物剂量的增加而增加;张洪涛研究认为HCPT 对Lewis 肺癌的抑制作用随剂量的增加而增高。 3.4 紫杉醇

紫杉醇通过干扰有丝分裂抑制细胞生长, 是肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等肿瘤常用药物。近年发现低剂量紫杉醇还有明显的抗血管生成作用。据Othrman 等报道, 热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5 ～100 倍[ 15, 16] 。目前, 动物体内实验结果均支持紫杉醇与热疗有明显的协同作用。

［10］吕娟，刘志鹏．子宫颈癌的新辅助化疗［J］．中国妇幼保健，2007， 22( 12) : 1704 － 1706．

［11］谭玲，郑晓君，张志英．紫杉醇腹腔灌注联合FOLFOX 方案治疗晚 期胃癌的临床疗效［J］．四川医学，2013，342) : 280 － 281．

［12］刘会玲，杨毓琴，糜若然，等．不同剂量紫杉醇联合顺铂新辅助化 疗在宫颈癌的应用［J］．实用妇产科杂志，2008，24( 6) : 350 － 352． ［13］张汀荣．紫杉醇联合顺铂静脉化疗结合紫杉醇腹腔灌注治疗晚期 卵巢癌的临床疗效［J］．山东医药，2010，50( 45) : 62 － 63．

［14］崔开颖，朱根海，杨舒盈．紫杉醇联合顺铂静脉腹腔化疗治疗晚期 卵巢癌的疗效分析［J］．中国肿瘤临床与康复，2013，30( 5) : 498 － 501．

3.5 环磷酰胺、丝裂霉素及其他

Monge 等[ 17] 在小鼠乳腺癌模型上比较了6 种常用化疗药物与热疗的相互作用, 结果发现热疗对环磷酰胺和丝裂霉素单药细胞毒性的增强效果最明显, 优于阿霉素、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和长春新碱。在小鼠纤维肉瘤模型的联合化疗中, 热疗对环磷酰胺联合顺铂的增效作用最显著, 对环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素三药联合次之[ 18] 。 3.6 阿霉素

ADM 是肿瘤细胞有丝分裂S 期特异性阻滞药物, 主要作用机制是在DNA 复制过程中, 诱导TOPOⅡ抑制剂-DNA 断裂物复合物的形成, 引起细胞死亡或停滞于S 期和G2 期, 由于ADM 使大量细胞处于S 期, S 期对热最敏感;因此先化疗后热疗对肿瘤细胞的杀伤作用增强,ADM 对热疗具有增敏作用[ 19] 。

[ 6] 池丽芬, 李民驹, 汤谷平.顺铂腹腔热灌注化疗与其它用药方 式药代动力学比较[ J].实用肿瘤杂志, 2000 , 15(3):179-182.

[ 7] 张洪新, 刘 燕, 郭卫平, 等.阿霉素对热处理的人肝癌细胞- 7721/Adm 耐药株细胞毒性的影响[ J] .癌症, 2000 , 19(12):

1092-1094.

[ 8] Li JH , Lin FF .Intracellular PH and heat sensitivity in two human cancer cell lines[ J] .Radiother Oncol , 1997 , 42(1):69-73 .

[ 9] 樊爱琳, 刘国鹏, 马 静, 等.高温合并化疗对耐性VX-2 细胞 多药耐药基因的影响[ J].第四军医大学医学报, 2004 , 25(3): 243-245.

[ 10] 张 萍, 王大章, 郑光勇, 等.热疗对肿瘤细胞耐药性的影响 [ J] .华西口腔医学杂志, 2003, 21(2):127-128.

[ 11] 方 胜, 王晓霞, 裴永恩, 等.局部热化疗对鼠胶质细胞移植瘤 细胞增殖及其蛋白表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂 志, 2003, 25(5):263-266.

[ 12] 方 胜, 王晓霞, 裴永因, 等.局部热化疗对大鼠胶质细胞移植 瘤血管再生及VEGH 表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂 志, 2003, 25(10):584-587.

17] Monge OR, Rofstad EK, Kaalhus O.Thermochemotherapy in vivo of a C3H mouse mammary carcinoma:single fraction heat and drug treatment[ J].Eur J Cancer Clin Oncol , 1988 , 24(10):1669 .

[ 18] Mat sushita S ,Reynolds R, Urano M .Synergism bing agent and cisplatin with moderate local hyperth fect of multidrug chemotherapy in an animal system [ J] .Int J Hyperthermia .1993 , 9(2):285-296.

[ 19] 张洪新, 刘 燕, 李文献, 等.阿霉素热化疗对兔鳞癌VX -2 细 胞的毒性作用[ J] .第四军医大学学报, 2000 , 21(12):1457- 1460.

4.3 妇科肿瘤

卵巢癌是热敏感性肿瘤, 其转移以局部蔓延和腹腔种植为主, 因而利于实施腹腔内热灌注化疗(IPHC)。IPHC 由Spratt 等于1980 年首次用于临床,目的在于利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶, 防止或减少术后腹腔局部复发和转移。Xu MJ 等[ 28] 对6 例残留癌灶<5mm 的卵巢上皮性腺癌患者, 施以800mg/m2 ～1200mg/m2 卡铂腹腔内灌注90 分钟, 使腹腔内温度达到41 ℃～43 ℃, 结果发现, 腹腔卡铂峰浓度为血 浆的8 ～15 倍, 提示加热能使卡铂在腹腔内较长时间保持高浓度, 而全身有活性的游离铂浓度相对较低, 因而能提高疗效, 减轻全身毒性反应。De Bree等[ 29] 对8 例接受多西紫杉醇(Docetaxel)持续高温灌注腹腔化疗(CHPPC , 75mg/m2 , 41 ℃～43 ℃)的患者进行腹腔液和血浆药代学分析, 发现腹腔液和血浆药物峰浓度比平均达45(17 ～ 95), 而药物的全身毒性则得到了良好控制。采用该法治疗19 例早期复发或持续性卵巢癌患者, 所有患者腹水消失, 平均随访30

个月,CHPPC 后1 年和3 年累计生存率达79 %和63 %。王刚等[ 30] 报道将29 例已完成满意肿瘤细胞减灭术的卵巢上皮性癌患者随机分为腹腔热化疗(15 例)和常温化疗(14 例)两组, 分别施以单次腹腔穿刺热灌注化疗和常温腹腔化疗, 观察两组化疗成功率、依从性、近期疗效和毒副反应, 并采用流式细胞术分析腹腔热化疗对患者外周血细胞免疫状态的影响。结果显示, 单次腹腔穿刺留置45 ℃DDP 溶液1750ml 可维持腹腔内40 ℃以上的有效加温达30 分

钟以上。62 人次腹腔热化疗的成功率达98.39 %,依从性为100 %;65 人次常温腹腔化疗的成功率为100 %, 依从性为86.7 %。随访3 个月～ 22 个月, 两组病例均无瘤存活, 完全缓解率达100 %, 两组Ⅲ～Ⅳ度化疗毒副反应发生率及各阶段Karnofsky 体力状况评分、生活质量评分、外周血细胞免疫状态均无统计学差异, 认为单次腹腔穿刺热灌注化疗安全可行, 依从性好, 近期疗效乐观, 但其最佳方案、远期疗效等有待进一步研究。

[ 28] XuMJ ,Alberts DS .Pot entiation of pladtinum analogue cytotxicity by hyperthermia[ J] .Cancer Chemother Pharmacol , 1988, 21(3):191-196 .

[ 29] De Bree E , Rosing H , Beijnen JH, et al .Pharmacokinetic study of docetaxel in int raoperative hyperthermic i.p .chemotherapy for ovarian cancer[ J] .Anticancer Drugs ,2003 , 14(2):103-110 .

[ 30] 王 刚, 林铁成, 关宝星, 等.腹腔热化疗治疗卵巢癌及其对患 者外周血细胞免疫状态的影响[ J] .中华国际医学杂志,2003 , 3 (6):485-488.

1980年Sparatt等设计了腹腔热灌注化疗(intraperitonealhyperthermicchemotherapy, IPHC), 并将其应用于临床治疗1

例腹膜假性粘液瘤, 目的在于综合利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶, 防止或减少术后腹腔内病灶的局部复发和转移。卵巢癌是热敏感性肿 瘤, 其转移以局部蔓延和腹腔种植为主, 即使是晚期也有腹腔内局限倾向, 因而利于实施IPHC。 2腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌

2.1腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的适应征及禁忌症IPHC最早用于治疗腹腔恶性肿瘤、腹膜转移

瘤、腹膜原发肿瘤, 尤其是胃肠癌术后腹腔复发和肝转移者, Ⅱ 期以上卵巢癌行减瘤术后及卵巢癌术后复发者也被列入其中。行IPHC前应合理地选择患者[ 3] , 一般患者必须可耐受减瘤

术和IPHC、无其他腹膜疾病[ 4] , 癌性腹水者、全身化疗失败、耐药或复发者、二探阳性者均为IPHC良好的适应征, IPHC对于癌灶己侵出浆膜面、腹腔内游离癌细胞阳性、已行理想肿瘤细胞减灭术、病变范围比较局限者效果更佳[ 5] 。有明显肠粘连、局限性包裹、肠梗阻、腹膜炎及有腹膜后病灶的患者为其禁忌症。 2.2腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的时机选择

治疗时机的选择非常重要。一般认为IPHC应在术后及早开始, 早期行腹腔内热化疗抑癌作用明显优于延期腹腔内热化疗, 而手术当天的效果较未立即进行者有显著差异。现在越来越多的研究显示术中即行IPHC较术后效果更好[ 6] ,因为术中彻底分离了粘连, 腹膜能与化疗药充分接触, 并且肿瘤负荷最小, 而术后粘连逐渐增加, 还可导致管路不通, 治疗过程中易出现腹胀、腹痛。

2.3腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌化疗药物的选择

选择热化疗的药物要考虑以下几点:①与热疗有协同作用, 可与热疗发挥协同作用的药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(MMC)、白细胞介素-1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管生成抑制剂、博来霉素、阿霉素、伊立替康、异磷酰胺、紫杉醇等;②有低腹膜渗透性, 即分子量大, 水溶性好, 脂溶性差, 离子型的药物, 如TNF-α、IL-1α、铂类和血管生成抑制剂等;③对癌肿有一定的穿透性;④药物与细胞动力周期的关系;⑤癌肿的组织学类型。卵巢癌实施IPHC通常选用以DDP和卡铂为主的铂类, 也有少数选择紫杉醇。DeBree等[ 7] 对13 名卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery, CDS)及2小时的紫杉醇(175mg/m2)术中腹腔热灌注化疗(intraoperative hyperthermic intraperitoneal perfusionchemotherapy, HIPEC), 结果提示无治疗方法相关的死亡发生, 总死亡率为38% , 腹腔平均最高药物浓度达101mg/L, 是血浆高峰浓度的1 178 倍, 2小时后腹水与血浆AUC之比是1 462, 5天后比例为366, 尽管治疗后2 小时即有药物排除,但有毒性的药物浓度在腹水中维持了2.7天, 显示出良好的药代动力学分布。

2.4腹腔热灌注化疗的实施方法

实施IPHC的装置是IPHC从基础研究到临床推广应用最为关键的问题。根据实施方式可以分为两大类:非侵入性

和侵入性。非侵入性IPHC是指术后行单次腹腔穿刺化疗并联合微波热疗仪、射频热疗机、超声热疗仪等加热仪器体外加热。具体方法如下:常规行腹腔穿刺, 有腹水者先放尽腹水, 然后将预热好的药液注入腹腔, 同时体外给予加热仪器照射腹部以维持腹腔内温度。目前多数学者采用IPHC并微波体外加热[ 8] , 对于无禁忌症的晚期腹腔转移恶性肿瘤患者是值得推广的方法。但是, 体外加温进行卵巢癌热化疗方法虽然较简单, 却存在加热范围不广, 腹腔内温度不易控制的缺点, 主要的并发症是加热区腹部皮肤灼伤, 急性消化道反应等, 因此在临床应用上有一定的局限性。侵入性IPHC是指术中行肿瘤细胞减灭术后即行热灌注化疗。加热的装置常用的有HYG型恒温药灌注仪、NK-1 单机电脑型热灌注化疗机和RHL-2000A型热化疗灌注机等, 由加热水浴箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。患者在接受满意的肿瘤细胞减灭术后, 关腹前在左右膈下及盆腔Douglas窝放置硅胶管各一根, 从左右膈下管同时灌注, 从盆腔排出灌注液, 在输入端和引流端置热探头测温传感器监控流入和流出液温度。若术中用无菌塑料单将腹部覆盖称之为开放式, 若术中将腹部切口缝合则称之为闭合式。支持开放式者认为, 此法可提供腹腔内最佳的温度一致性和化疗药物分布的均匀性;而支持闭合式者则认为, 此式可提高腹腔内压, 使药物的渗透力更强, 且可减少手术室中由于高温挥发化疗药物的浓度, 减少对术者健康的影响。但至今仍无前瞻性的研究证明哪种方法更具优势。最近, 腹腔镜下腹膜切除后行IPHC的方法正在研究之中[ 9] 。2.5腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的温度、灌注时间等问题治疗时加热温度是一个关键性问题, 既要保证肿瘤组织受热后癌细胞内pH值降低, 呈酸性状态, 从而影响肿瘤细胞的增殖及DNA、RNA合成, 提高癌细胞对热疗的敏感性;又要保证抑制肿瘤细胞对热损伤的修复和耐热性的产生。传统热疗要求

温度在43℃以上, 由于组织热场分布不均和加热设备技术上的原因, 除浅表肿瘤外, 要在深部肿瘤组织内达到这个温度而不损伤正常组织在理论和实践上都是困难的。既往大量临床热疗资料显示肿瘤组织真正温度大部分在42℃以下,属亚高温(mildtemperaturehyperthermia, MTH;39 ～ 42℃)范围。各研究机构报道的灌注温度从40 ～ 45℃不等, 但均能有效杀死肿瘤而对正常组织无损伤[ 10-11] 。研究发现<41℃加热对体外培养的肿瘤细胞无直接细胞毒作用, 一般癌细胞在42℃以上可以被杀灭, 而正常细胞则可以耐受42 ～ 43℃的高热, 因此, 一般将HT最低温度设定为42.5℃。同时还需考虑不同药物与热疗的协同效应, 如41 ～ 43℃时DDP与HT的协同效应较为理想, 而43℃条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加78%, 药物的细胞毒作用也从30%提高至50%左右,由此产生的治疗效果不是单纯的累加作用, 而是倍数关系[ 12] 。Fujimoto等(1997 年)研究发现灌注液温度达到48.7℃时未见并发症, 并认为能更好地维持腹腔内的灌注液温度, 因为灌注液入腹腔后温度有所降低, 降至42.5 ～ 45℃时正好为最佳治疗温度。灌注量一般为2 000mL, 灌注速度为200 ～ 500mL/分钟。

灌注时间取决于达到热杀伤效应的作用时间, 细胞的存活率与热作用时间和温度存在函数关系。由于腹腔内灌注存在热不均匀及温度波动等因素, 多数学者主张灌注时间应达到60 ～ 90分钟[ 11] 。灌注液为等渗液, 安全可靠[ 10-11] , 而采用低渗化疗药物能形成腹腔液与细胞内液间的渗透压差, 使肿瘤细胞能大量摄取化疗药, 同时低渗液能使染色质解聚, 使铂类抗癌药与DNA交联形成的加合物增加, 细胞毒作用增强。 2.6腔热灌注化疗治疗卵巢癌的疗效、并发症

国内外众多学者纷纷将IPHC投入临床研究中, 不断地证实IPHC是一种安全可行、防止复发、延长生存期、提高卵

巢癌患者生存质量的辅助疗法[ 13-15] 。Ino等(1988年)采用大剂量DDP(150 ～ 200mg/m2 )腹腔内化疗联合局部射频加热治疗21例中、晚期卵巢癌, 直肠内温度达40 ～ 41℃并维持1小时, 发现其对各种

组织类型肿瘤引起的腹水均有显著的抑制作用, 除3例出现加热部位皮肤Ⅱ ～ Ⅲ 度灼伤外, 无其他严重反应。Chatzigeorgion等[ 16] 选择了20例复发性卵巢癌腹膜转移患者进行CDS及持续性术中腹腔内热灌注化疗(continuousintraoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion,CIIPHCP), 研究发现在手术中及CIIPHCP中无并发症发生,腹水的平均消失时间为21 个月(3 ～ 109个月), 残存肿瘤直

径<1.5cm的平均生存时间为29个月, ≥ 1.5cm的平均生存时间为7个月, 差异有显著性(P<0.05), 结果表明CIIPHCP用于复发性卵巢患者的治疗能延长患者生存时间, 同时减少恶性腹水的发生。Gori等[ 17] 对29名BⅢ ～ CⅢ 期卵巢癌患者随机分组, 先行CDS及6个疗程泰素、DDP方案化疗后进行开放式IPHC, 加温DDP(100mg/m2 )灌注60分钟, 腹腔温度维持在41 ～ 43℃, 同未行IPC的对照组相比, 展现了良好的5年生存率及较低的复发率。Westermann等(2001 年)对12例DDP或卡铂耐药的卵巢癌患者进行研究, 应用41.8℃全身热疗加卡铂联合疗法, 1例完全缓解, 4例部分缓解, 4 例

病情稳定, 3例病情发展, 而且在联合应用治疗时并未发现毒性反应加重, 患者均能良好耐受, 这表明41.8℃全身热疗可克服卵巢癌中铂类药物的耐药性, 从而为难治性卵巢癌提供了新的治疗方法。IPHC主要并发症有骨髓抑制、感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、脏器损伤及腹痛等。IPHC不良反应并不比常温下腹腔内化疗增多, 温热本身的不良作用主要有灼伤、烫伤等, 所以, 注意监测温度变化即可预防。大多不良反应都与手术相关,IPHC本身并不增加手术创伤和腹腔内粘连。有人监测IPHC后, 未发现患者肝、肾功能明显异常, 这表明对肝、肾功能无明显影响。IPHC中的心脏功能监测可由超声心动装置完成[ 18] 。Verwaal等[ 19] 在对102例行减瘤术和IHCP患者研究发现, 肠穿孔是主要的并发症, 一般在术后7 ～ 10天出现, 研究中均为Ⅲ 期患者, 手术范围较大, 发生肠穿孔的原因可能为操作者经验不足、腹腔内温度波动较大及手术切除了部分肠管所致。其他并发症包括肠脓肿、败血症等。

[ 3] ReichmanTW, CracchioloB, SamaJ, etal.Cytoreductivesurgery andintraoperativehyperthermicchemoperfusionforadvancedovarian carcinoma[ J] .JSurgOncol, 2005, 90(2):51-58.

[ 4] StewartJH, Shen P, LevineE A.Intraperitonealhyperthermic

chemotherapyforperitonealsurfacemalignancy:Currentstatusand futuredirections[ J] .AnnSurgOncol, 2005, 12(10):765-777. [ 5] GlehenO, KwiatkowskiF, SugarbakerPH, etal.Cytoreductive surgerycombinedwithperioperativeintraperitonealchemotherapyfor themanagementofperitonealcarcinomatosisfrom colorectalcancer: amulti-institutionalstudy[ J] .JClinOncol, 2004, 22(16):3284- 3292.

[ 6] William H C, Leslie R W, RobertS, etal.Hyperthermic intraperitonealchemotherapy in conjunction withsurgeryforthe treatment of recurrent ovarian carcinoma[ J] . Gynecologic Oncology, 2007, 105(1):90-96.

[ 7 ] De Bree E, Rosing H, Filis D.Cytoreductive surgery and intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with paclitaxel:A clinicaland pharmacokineticstudy[ J] .Ann Surg Oncol, 2008, 15(4):1183-1192.

[ 8] SchlemmerM, LindnerL H, AbdelR S, etal.Principles, technology and indication of hyperthermia and part body hyperthermia[ J] .GermanRadiologe, 2004, 44:301-309. [ 9] FerronG, GessonPA, ClasseJM, etal.Feasibilityoflaparoscopic peritonectomyfollowedbyintra-peritonealchemohyperthermia:An experimentalstudy[ J] .GynecolOncol, 2005, 99(2):358-361. [ 10] RyuK S, Kim JH, KoH S, etal.Effectsofintraperitoneal hyperther-micchemotherapyinovariancancer[ J] .GynecolOncol, 2004, 94(2):325-332.

[ 11] Reichman T W, Cracchiolo B, SamaJ, etal.Cytoreductive surgeryandintraoperativehyperthermicchemoperfusionforadvanced ovariancarcinoma[ J] .JSurgOncol, 2005, 90(2):51-58. [ 12] GurkanZC, Eylem SA P.Hyperthermiaingynecologiccancers [ J] .EurJGynaecolOncol, 2003, 24(3-4):282-286.

[ 13] YoshidaY, SasakiH, Kurokawa T, etal.Efficacy ofintraperitonealcontinuoushyperthermicchemotherapyasconsolidation therapyinpatientswithadvancedepithelialovariancancer:Alongterm follow-up[ J] .OncolRep, 2005, 13(1):121-125.

[ 14] PisoP, DahlkeM H, LossM, etal.Cytoreductivesurgeryand hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal carcinomatosisfrom ovariancancer[ J] .WorldJSurgOncol, 2004, 28(1):21.

[ 15] Bijelic L, JonsonA, SugarbakerP H. Systematicreview of cytoreductive surgery and heated intraoperative intraperitoneal chemotherapyfortreatmentofperitonealcarcinomatosisinprimary andrecurrentovariancancer[ J] .AnnOncol, 2007, 18(12):1943- 1950.

[ 16] ChatzigeorgionK, EconomouS, ChrysafisG, etal.Treatmentof recurrentepithelialovariancancerwithsecondarycytoreductionand continuousintraperitonealhyperthermicchemoperfusion(CIIPHCP)

[ J] .ZentralblGynakol, 2003, 125(10):424-429.

[ 17] GoriJ, CastanoR, Tozianom, etal.Intraperitonealhyperthermic chemotherapyinovariancancer[ J] .IntJGynecolCancer, 2005, 15 (2):233-239.

[ 18] Cafiero T, DiIorioC, DiMinno R M, etal.Non-invasive cardiacmonitoring by aortic blood flowdetermination in patients undergoinghyperthermicintraperitonealintraoperativechemotherapy [ J] .MinervaAnestesiol, 2006, 72(4):207-215. [ 19] VerwaalV J, VanTinterenH, RuthS V, etal.Toxicityof cytoreductivesurgeryandhyperthermicintra-peritonealchemotherapy [ J] .JSurgOncol, 2004, 85(2):61-67.

晚期消化系统肿瘤如胃癌、肠癌等, 以及妇科肿瘤如卵巢癌, 尽管部分患者可以行根治性手术和术后辅助性全身化疗, 但其治疗失败的主要原因仍然为腹盆腔内播散。国外的多数随机性临床研究证实, 此类病变如利用热循环灌注仪器进行术中热灌注化疗可以明显降低腹盆腔肿瘤播散的几率, 提高生存率[ 1-3] 。但此种治疗技术仅用于杀灭腹盆腔的亚临床病灶有效。由于单纯循环热水的热渗透能力有限, 因此对明显的肉眼残存病变及疗后复发转移的大肿块病变的治疗作用就受到一定的限制。SR-1000 作为国内较为先进的深部热疗机, 选择了40 .68MHz 的特殊频段, 一方面脂肪过热的缺陷得到明显降低, 另一方面对深部肿瘤的加热也取得了较为满意的疗效。因此, 笔者利用SR-1000 开展了腹腔热灌注治疗晚期腹盆腔肿瘤的临床研究工作。一方面通过热化疗明显提高了腹盆腔内药物浓度以及对腹盆腔内弥散性病灶的杀伤作用;另一方面对大肿块病变, 由于深部热疗机能够达到有效的治疗温度, 从而可望较单纯的热水循环灌注收到较为满意的治疗效果。尽管本组病例均为腹盆腔复发或转移的晚期病变,内科已经无法继续化疗者, 采用这种治疗方法仍然获得了一定的有效率, 尤其是在缓解疼痛症状、控制腹水方面具有一定的优势。热疗对疼痛的缓解表现较为突出, 尽管相当一部分病例的瘤体当时并无明显的变化, 但疼痛一般可在热疗1 ～ 2 次后得到一定程度的减轻。其原因目前仍不明确, 可能与高热直接杀死肿瘤细胞、减轻肿瘤周围组织水肿、抑制致疼痛炎性介质的释放、降低痛觉神经的紧张性等因素有关。另外, 热疗的一个特点是在控制腹水方面有优势, 尤其是

对腹盆腔广泛播散的胃肠道肿瘤及卵巢癌病例。对因肝脏转移及肉瘤引起的腹水, 单纯的热灌注化疗较难奏效, 与肿瘤的难以控制有关。另外肝脏的转移性病变引起的腹水如对肝脏进行局部热疗是否能收到一定的疗效, 现正在临床试验中。对有腹水合并有大肿块病变者, 如采用单独热灌注化疗来控制腹水并不困难, 但要同时控制大肿块病变, 单纯热灌注的疗效有限;因而在行单纯热灌注化疗控制腹水的同时, 对大肿块病变加用局部放射治疗;从而在一定程度上增加了肿瘤的局部控制率, 同时也改变了腹水病例不适合放射治疗的常规观念。而且对其治疗有效的病例, 随着症状的缓解、全身情

况的改善、腹盆腔肿瘤的控制, 为再次进行全身化疗奠定了基础。本组有7 例即属于这种情况, 目前已经开始全身化疗, 从而可望延长生存时间。在治疗过程中, 如果灌入腹腔的生理盐水温度过高, 患者腹痛明显, 不愿或拒绝继续接受腹腔热灌注治疗。笔者采用的水浴锅设定温度为45 ℃左右,经过体外麻醉、灌注过程, 腹腔的温度一般保持在38 ～ 39 ℃, 因此可以避免更高温度对腹腔的刺激。另外, 此温度在使用SR-1000 时, 可以在10 min 左右的时间里很容易地将温度提升到治疗温度40 ℃以上, 并一直维持到治疗结束。总之笔者不主张更高温度的灌注。对无腹水者, 在灌注化疗药物的过程中, 如腹腔内的生理盐水较少, 则治疗后患者腹痛的发生率较高, 与化疗药对腹腔内的刺激有关。以后随着腹腔灌注的生理盐水量的增加, 这方面的缺陷会得到明显的克服。鉴于腹腔化疗用药如顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素的活性在加热过程中明显增强, 化疗的全身毒副反应明显降低。腹腔热灌注化疗, 不仅可以保证腹腔内温度分布的均匀, 而且易于解决测温的难题, 因此对晚期腹盆腔肿瘤不失为一种有

效的姑息治疗手段。如果能在早期对一些容易出现腹盆腔复发或转移的肿瘤, 如术中证实病变已经穿透浆膜层的胃肠道肿瘤及卵巢癌等, 在全身化疗的同时合并应用腹腔热灌注化疗, 无疑会进一步改善其预后。因此腹腔热灌注技术一方面值得在临床上推广应用, 另一方面还有待于更多的临床经验总结。

1 Beaujard AC ,Glehen O , Caillot JL , et al .Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin C for digestive tract cancer patients with peritoneal carcinomatosis .Cancer, 2000 , 88 :2512-2519 .

2 Samel S ,Singal A , Becker H , et al.Problems with intraoperative hyperthermia peritoneal chemotherapy for advanced gastric cancer .Eur J Surg Oncol ,2000 , 26 :222-226.

3 Wansik Y, Whang I ,Uh I, et al.Prospective randomised trial of early postoperat ive intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to respectable gast ric cancer .Ann Surg , 1998, 228 :347-354. 射频热疗加腹腔热灌注化疗治疗晚期腹盆腔 恶性肿瘤21 例的近期疗效分析

3 .1 腹腔热化疗作用机理 腹腔热化疗(IPH C)由Spratt等[ 1] 于1980 年首次用于临床, 目的在于综合利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶,防止或减少术后腹腔局部复发和转移。近年来国内外学者对IPH C 进行了广泛的研究[ 8 -9] , 适应症多为消化道肿瘤术后的应用, Ⅱ 期以上卵巢癌行减瘤术后及卵巢癌术后复发者也被列入其中。卵巢癌最主要的转移途径是腹盆腔内播散种植, 多数病人在就诊时已有腹腔内的广泛转移, 手术难以根除, 腹腔热化疗作为卵巢癌的主要治疗方法之一[ 10 -12] , 对于卵巢癌术后腹腔内残存癌细胞可造成一定的杀伤作用, 对于推迟肿瘤的复发、延长患者无瘤生存期, 改善生存质量起到了不可比拟的作用[ 13 -14] 。目前认为诱导细胞调亡是热疗杀伤肿瘤细胞的主要机制[ 5 -6] 。由于肿瘤的血管结构及微循环与正常组织对比, 多为新生血管, 神经感受器多发育不良, 反应迟钝, 而且肿瘤的毛细血管和血窦多由单层内皮构成, 常因生长迅速挤压血管,造成血流障碍;同时血管内皮细胞间隙大, 癌细胞侵袭管壁使管腔狭窄或瘤栓形成[ 2 ,15] , 因此加热同样温度, 在肿瘤组织内比肿瘤周围正常组织温度高, 且高热持续时间长, 能够造成肿瘤细胞的不可逆性损伤;而正常腹膜组织有良好的血液循环,可充分散热。此外当肿瘤组织受热后, 瘤内pH 值降低, 使癌细胞内环境呈酸性状态,提高了癌细胞对热的敏感性, 影响肿瘤细胞的增殖及DNA 、RNA 合成, 并可抑制肿瘤细胞对热损伤的修复和耐热性的产生。同时, 众多研究表明[ 3-4] , 对大多数化疗药物而言, 中等程度的热疗(41～ 45 ℃)可最大限度促进其疗效, 热化疗的协同作用可以明显改变癌细胞膜的通透性, 促进化疗药物的吸收, 腹腔热灌注化疗后通过血液循环使全身脏器

及腹腔肿瘤对药物的生物利用度提高[ 16] , 增强对癌细胞的杀伤力, 即使对化疗药物产生耐药的癌细胞, 对温热治疗依然敏感。因此,腹腔热化疗将减少化疗药物的使用剂量, 进而降低其毒副作用。本实验选择顺铂进行腹腔热化疗[ 17] , 它是一种广谱非周期特异性抗肿瘤药物, 具有分子量大、水溶性好、渗透力强等特点, 是腹腔化疗常用药[ 18] 。顺铂低温有效, 41 ～ 45 ℃时疗效进一步增强。Zkirs 等[ 19] 认为在41 ～ 45 ℃, 腹腔顺铂半衰期延长一倍, 腹腔活性铂含量比不加热时增加30%。热疗增加细胞对顺铂的摄入及敏感性, 部分或完全逆转细胞对顺铂的耐受, 也减少顺铂所致损伤细胞修复的能力。同时国内学者在建立Fischer344 大鼠低分化上皮性卵巢癌动物模型时[ 7] ,也证实NuTu -19 细胞对顺铂高度敏感, 其半抑制浓度(IC50)值为0.83 μg/ ml, 较5-FU 和VP -16 的数值均低。

3 .2 血清CA125 评价腹腔热化疗疗效 CA125(ca ncer antigen125)是一种重要的卵巢癌相关抗原[ 20] , 最初是由Bast

在1981 年制备出抗入卵巢浆液性乳头状囊腺癌的小鼠单克隆抗体, 是一种大分子多聚糖蛋白, 存在于上皮性卵巢癌组织和患者血清中, 由肿瘤细胞分泌进入血液, 目前临床将其作为卵巢癌筛查、诊断、病情监测、预测预后的主要指标[21] 。本研究对治疗结束后不同治疗组间大鼠血清CA125 表达水平进行比较, 以观察不同治疗方法对卵巢癌的疗效, 其结果显示:应用顺铂治疗的大鼠血清CA125 表达水平较不加药组显著降低(P < 0.05), 提示加药可以降低血清CA125 表达水平;不同加热方式对血清CA125 表达水平的影响具有差异(P <0 .05), 一次性加热组和持续微波加热组血清CA125 表达水平均较不加热组降低(P < 0.05)而且持续微波加热组显著下降(P < 0.05), 提示它对大鼠卵巢癌的治疗效果较好, 本实验并未发现药物和加热方式对血清CA125 表达水平的影响具有交互作用(P > 0.05)。该实验结果也提示, 血清CA125 测定可作为评价卵巢癌疗效的重要指标之一。综上所述, 腹腔热疗、化疗都可以降低Fischer344 大鼠低

分化上皮性卵巢癌血清CA125 表达水平。其中将顺铂与持续微波加热联合后的持续微波腹腔热化疗组效果显著, 是一种理想的具有综合治疗效果的组配。以上为临床应用腹腔热化疗治疗卵巢癌患者提供了实验依据, 同时也为针对个体化治疗方案的调整提供了参考, 为使它的临床设计和应用更加规范合理, 达到最佳治疗效果, 还需更进一步的研究。

[ 8] Yos hida Y, Sasaki H , et al.Ef ficacy of int raperit oneal cont inu ou s hyperthermic chemotherapy as consolidati on therapy in pat ient s w ith advanced epi th elial ovari an can cer:a l ong -term f oll ow -up[ J] .Oncol Rep , 2005 , 13(1):121 -125

[ 9] Pis o P , Dahlke MH , et al .Cy to reduct ive surgery and hyperthermic int raperi toneal chemotherapy in peri toneal carcinomat osis f rom ovarian cancer[ J] .World J Surg Oncol , 2004 , 28 (1):21

[ 10] C hatzigeorgion K , E conomous S , et al.Treatment of recurrent epitheli al ovarian can cer wi th secondary cy toreduct ion and cont inous int raoperative int raperit oneal hyperth ermi c ch em operfusion (CIIPHCP)[ J] .Zen trabl Gynakol , 2003 , 125 (10):424 -429

[ 11] Gurk an Zorlu C , Ey lem S eker Ari P , et al.H yperthermia in gynecologic cancers[ J] .E ur J Gy naecol Oncol , 2003 , 24(3 - 4):282 -286

[ 12] Hosf ina LS , de V ries EGF , Mu lder NH , et al .Int raperit oneal chem oth erapy in ovarian cancer[ J] .Cancer T reat Rev , 2000 , 20(3):133 -143

[ 13] Deracom , Rossi C R, Pennacchi oli E , et al.Cyt oredu ct ive surgery f oll ow ed by int raperi toneal hyperth ermi c perfusi on in th e t reatment of recurrent epithelial ovarian cancer :a p has e Ⅱ clinical study[ J] .T umori , 2001 , 87(3):120 -126

[ 14] Hager ED, Dziambor H , H ohmann D, et al.Int raperit oneal hyperthermic perfusion ch emotherapy of patient s wi th chemotherapy -resi stant peri toneal di sseminat ed ovari an cancer[ J] . In t J Gy necol Cancer , 2001 , 11(11):57 -63

[ 15] Hildebrandt B , Wust P , Ahlers O , et al .Th e cellu lar and molecul ar basis of h yperthermia[ J] .C ri t Rev Oncol H emat ol , 2002 , 43(1):33 -56

[ 16] 池丽芬, 李民驹.顺铂腹腔热灌注化疗与其他用药方式药代动 力学比较[ J] .实用肿瘤杂志, 2000 , 15(3):179 -182 [ 17] Formenti SC , S hrivas tava PN , Sapozink M , et al .Ab domino -pelvic hy perthermia and int raperi toneal carb op lat in in epitheli al ovarian can cer:f easibi li ty , t oleran ce and pharmacology [ J] .Int J Radiat Oncol Biol Phys , 1996 , 35(5):993 -1 001

[ 18] Cont i M , De Gi orgi U, et al .Clini cal ph arm acol ogy of int raperi toneal ci splatin -based chem oth erapy[ J] .Cheoth er , 2004 , 16(5):23 -25

[ 19] Zkirs EI , Deahi rst M W, Ri viere JE , et al.Ph arm acokimetics and toxici ty of int raperi toneal ci splatin combined wi th regional hyperthermin[ J] .J Clin Oncol , 1987 , 5(10):1 613 -1 630 [ 20] Rust in G , Nel ost rop AE , Bent zen SM , et al.Selection of u tive d ru gs for ovarian cancer based CA125 and standard resp on se rot es in phase 2 t rials [ J] .Clinoneol , 2000 , 18(8): 1 733 -1 735

[ 21] 祝英杰.血清C A125 检测与卵巢癌[ J] .云南医药, 2005 , 26 (3):280 -284

已知有两种形可使体外培养细胞产生热耐受性，一是当细胞长时间处在高于37℃，但不超过43℃的条件下的连续加温中（120-150min），细胞生存率曲线会在倾斜过程中慢慢趋向平坦。在这种情况下，细胞不必回到37℃就会产生对此温度的耐受性。高于43℃的持续加温则通常将细胞全部杀死。另一种为分次加温耐热性，即在给予细胞初次较短时间43℃以上加温后必须回到41℃以下的温度，经过几小时以上的培养，对以后的第二次加温，细胞会产生较强的热耐受性。

热耐受性具有以下特征：1.耐热性的产生、耐受程度及耐受衰减时间与初次加温量相关，第一次加温杀伤细胞效果较大（当温度一定而时间加长，或加温时间一定而提高温度，则耐受程度增大），直到达到最大的耐受性为止。在加温后，耐受性会渐渐衰减，到3－5天会完全消失，恢复到原有的温热感受性。2.各种影响温热杀伤肿瘤细胞的因素同样也影响热耐受性的产生，如低pH、低营养、低氧分压等因素。3.S期细胞也较G1、G2期细胞耐受性低。4.增殖旺盛的细胞较不增殖细胞耐受性衰退快。5.体外培养细胞研究表明，正常细胞与肿瘤细胞并不显示出明显的热耐受性差别。6.肿瘤细胞具有的初次热耐受性，可能和肿瘤细胞的耐热基因有关。

在动物移植肿瘤的体内实验中，可见正常组织、肿瘤组织均有温热耐受性。因此临床上不能每日进行温热治疗，同时要注意加温的升温速度不能过缓，过缓也可以产生热耐受性，所以通常进行间隔温热疗法。另一方面由于机体内肿瘤组织与正常组织特性有所不同，肿瘤的热耐受性较弱，因此研究抑制肿瘤组织热耐受性的产生同时提高正常组织耐受性是增强温热疗法疗效的方向。

［10］吕娟，刘志鹏．子宫颈癌的新辅助化疗［J］．中国妇幼保健，2007， 22( 12) : 1704 － 1706．

［11］谭玲，郑晓君，张志英．紫杉醇腹腔灌注联合FOLFOX 方案治疗晚 期胃癌的临床疗效［J］．四川医学，2013，342) : 280 － 281．

［12］刘会玲，杨毓琴，糜若然，等．不同剂量紫杉醇联合顺铂新辅助化 疗在宫颈癌的应用［J］．实用妇产科杂志，2008，24( 6) : 350 － 352． ［13］张汀荣．紫杉醇联合顺铂静脉化疗结合紫杉醇腹腔灌注治疗晚期 卵巢癌的临床疗效［J］．山东医药，2010，50( 45) : 62 － 63．

［14］崔开颖，朱根海，杨舒盈．紫杉醇联合顺铂静脉腹腔化疗治疗晚期 卵巢癌的疗效分析［J］．中国肿瘤临床与康复，2013，30( 5) : 498 － 501．

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