ICS LABA更好地达到COPD治疗目标(黄绍光)

ICS/LABA更好地达到COPD 治疗目标黄绍光 教授

主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标 当前症状和未来风险的关系

如何更好地达到COPD的治疗目标

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GOLD 2011稳定期治疗目标 稳定期治疗目标 稳定期缓解症状 提高运动耐量 提高生活质量 预防疾病进展 防治急性加重 降低死亡率 控制症状

减少风险

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症状控制不佳增加未来风险

-出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重关键发现 并发症 哮喘史 胃食管返流病(GERD)史 目前症状 咳嗽或有粘痰 有胸部紧缩感* 总是 经常 有时 或 很少有 CCQ问卷显示中度或高度精 神状态损害** 行为 在最近4周内减少用药，自 我感觉较前改善^ *vs. 无；**vs. 低度； ^vs. 无。 OR 1.53 1.37 1.53 11.94 2.49 1.54 1.59 1.21 1.06 1.19 1.56 1.54 1.20 1.21 95%CI 1.95 1.78 1.98 91.59 4.03 1.99 2.08

1.42

1.02

1.97

CCQ:Clinical COPD Questionnaire2012 GSK慢阻肺学院版权所有 Abstract, ERS 2009

与无慢性咳嗽、咳痰的 患者相比， 与无慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比，有慢性咳嗽、 患者相比 有慢性咳嗽、 咳痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加 咳痰的 患者发生急性加重的风险显著增加

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Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.

主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标 如何更好地达到COPD治疗目标– COPD发病机制 – COPD稳定期治疗 – ICS/LABA和长效支气管扩张剂

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COPD的定义 慢性阻塞性肺病(COPD),一种可预防和治疗的常见 慢性阻塞性肺病(COPD),一种可预防和治疗的常见 ), 特征是持续性气流受限，通常为进行性， 病，特征是持续性气流受限，通常为进行性，与气道 和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。 和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。 急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的 因素。 因素。小气道疾病气道炎症 气道重塑

炎症 肺实质破坏肺泡牵拉作用消失 弹性回缩力下降2012 GSK慢阻肺学院版权所有

气流受限

GOLD 2011

COPD发病机制: 慢性增强炎症反应 发病机制: 发病机制吸烟(其它刺激物) 吸烟(其它刺激物)

上皮细胞趋化因子

肺泡巨噬细胞

成纤维细胞

CD8+T淋巴细胞

中性粒细胞

单核细胞

蛋白激酶纤维化 (闭塞性细 支气管炎) 支气管炎)2012 GSK慢阻肺学院版权所有

弹性蛋白酶 组织蛋白酶 金属基质蛋白酶

肺泡壁破坏 (肺气肿) 肺气肿)

粘液高分泌

Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14S

COPD炎症引起小气道阻塞 炎症引起小气道阻塞 炎症引起肺泡支撑组织破坏 气道壁增厚，炎性 细胞增生(巨噬细 胞，

CD8+细胞，成 纤维细胞)

支气管周纤维化

气道内腔正常扩张受限

腔内炎性渗出物

粘液栓阻塞小气道淋巴滤泡2012 GSK慢阻肺学院版权所有 Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.

COPD炎症引起肺实质破坏 炎症引起肺实质破坏 炎症引起

肺泡壁破坏

弹性丧失 炎症细胞增多： 巨噬细胞， CD8+淋巴细胞 肺毛细血管床破坏 肺泡结构受到破坏

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Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.

COPD炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关 炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关气道炎症分数 (%) 80

气道炎症分数越高， 完整的肺泡支撑组织数目越少

60

40

20

r = - 0.80 p < 0.001

0 0 10 15 肺泡完整支撑组织数目2012 GSK慢阻肺学院版权所有

20

25

Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.

COPD炎症与残气量增加相关 炎症与残气量增加相关 炎症与残气量残气量 (%) 250

200

150 100

r = 0.71 P< 0.005

50

0 0p < 0.005 r = 0.712012 GSK慢阻肺学院版权所有

400

800

1200

1600

2000

CD45+ cells/mm2

Turato G, et al. AJRCCM 2002;166:105-110

残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气 残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气正常 疾病进展 静态过度充气 动态过度充气

静息时气 体陷闭

活动时气体陷闭 额外增加

几年/几十年2012 GSK慢阻肺学院版权所有

静息

几秒/几分钟活动

TLC:肺总量，FRC:功能残气量，RV:残气量，ERV: 补呼气量，IC:深吸气量，VT:潮气量， IRV:补吸 气量ATS 2010

动态肺过度充气与呼吸困难显著相关 动态肺过度充气与呼吸困难显著相关呼吸困难( 评分) 呼吸困难(Borg评分) 评分r = 0.69 p < 0.001

r = 0.86 p < 0.001

吸气做功与通气输出的分离 Pes/Plmax:VT/VC↑ :r = 0.78 p < 0.001

动态过度充气 (EELV/TLC) )

因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是COPD患 患 因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是 者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。 者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。EELV:呼气末肺容量，TLC:肺总量，Pes:食道内压， PImax:食道内压在等容测定下的最大值；VT:潮气量， VC:肺活量2012 GSK慢阻肺学院版权所有 O’Donnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180–184

慢性气流受限时发生活动性呼吸困难的 慢性气流受限时发生活动性呼吸困难的 活动性呼吸困难 病理生理学机制正常人和气流受限者活动时的Pes/PImax 和VT/VC比率 斜率 0.08±0.02

斜率 0.00±0.00

CAL:慢性气流受限 *P=0.0032012 GSK慢阻肺学院版权所有

症状限制性的渐增运动试验

O‘Donnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115

COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱 炎症引起粘液纤毛功能紊乱 炎症引起粘液纤毛功

能诱发因素 有毒颗粒 粘膜化生 粘蛋白合成增加

气道炎症

纤毛受损

细菌感染 粘液转运降低

粘液高分泌

粘液纤毛功能障碍

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Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18:1–8

COPD炎症引起粘液过度分泌 炎症引起粘液过度分泌 炎症引起粘液高分泌 痰中的中性粒细胞

杯状细胞增生

上皮的鳞形化生 无基底膜增厚 ↑ 巨噬细胞 ↑ CD8+淋巴细胞 粘液腺增生 气道平滑肌少量增生

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Barnes PJ, et al. Pharmacol Rev 2004;56:515–548.

COPD炎症与粘液过度分泌相关 炎症与粘液过度分泌相关 炎症与粘液过度分泌COPD患者支气管腺体中的中性粒细胞和巨噬细胞计数显著高于对照组。 支气管腺体中出现中性粒细胞对于杯状细胞分泌功能的激活具有重要意义， 并由此导致COPD患者长期产生痰液。支气管腺体中的细胞数/mm2 支气管腺体中的细胞数 150* p = 0.01 * p = 0.03

支气管炎 对照

100

50

*

**中性粒细胞 巨噬细胞Saetta et al. AJRCCM 1997;156:1633–1639

0

水平线代表中位值。2012 GSK慢阻肺学院版权所有

COPD炎症导致气流受限和肺过度充气， 炎症导致气流受限和肺过度充气， 炎症导致气流受限和肺过度充气 产生临床症状气道炎症增加粘液分泌增加， 粘液分泌增加，气道壁增厚 气道壁肿胀， 气道壁肿胀，支气管收缩

气道狭窄 肺过度充气呼吸做功增加耗氧量增加 混合静脉血氧降低

血气不匹配

气体交换恶化

咳嗽，咳痰，呼吸困难， 咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭2012 GSK慢阻肺学院版权所有 Tsoumakidou M, et al. Respir Res. 2006;7:80.

COPD急性加重的诱发因素和本质诱发因素细菌 病毒 污染

COPD气道炎症 效应 气道炎症

全身炎症

支气管炎症、 支气管炎症、水肿和黏液

呼气气流受限

心血管合并症 AECOPD症状 动态过度充气 症状2012 GSK慢阻肺学院版权所有 Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.

COPD严重度和急性加重过去1年因急性加重住院 频繁急性加重

患者百分比 患者百分比(%)

COPD患者随访第1年中急性加重严重度和频率 与疾病严重程度的相关性2012 GSK慢阻肺学院版权所有

N Engl J Med 2010;363:1128-38.

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