Q1A(R2)中文

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导文件

新原料药和制剂的稳定性试验 Q1A(R2)

第四阶段文本 2003年2月6日发布

根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国被当局采纳。

新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

Q1A(R2)文件历程

原编码 Q1 历 程 日 期 新编码 2005年11月 Q1 Q1A Q1A(R1) Q1A(R1) 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外1992年9月16日 征求意见。 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICHQ1A 三方的法规机构采纳。 1993年10月27日 Q1被重新定名为Q1A。 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为Q1A(R) 1999年10月7日 第二阶段草案对外征求意见。 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为Q1A(R) 第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采2000年11月8日 纳。 目前第四阶段文本

第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而没有对外征求意见。此文本包含了Q1A(R2) 因采纳Q1F（Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数2003年2月6日 据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。

Q1A(R2)

新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

新原料药和制剂的稳定性试验修订说明

本说明的目的是概括由于采用了ICH Q1F“Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A(R)产生的变更。这些变更如下：

1. 在下面的章节中将中间的储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%改变为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%：

2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况 2.2.7.3 在半渗透性容器中包装的制剂 3 术语-“中间试验”

2. 在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件： 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况

3. 对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况： 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂

将中间储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%在阶段中间调整为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%是可行的，但要在注册申报资料中清楚地说明相应的储存条件和调整的日期。

如果适用的话，建议ICH三方在各自地区公布和执行此修订指南三年后，注册申请资料中能够包含在中间储存条件，即温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%下完成的实验资料。

新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

目 录

1.导言 ................................................................................................................................................................... 1

1.1 目的 ....................................................................................................................................................... 1 1.2 范围 ....................................................................................................................................................... 1 1.3 通则 ....................................................................................................................................................... 1 2.指导文件 ........................................................................................................................................................... 1

2.1 原料药 ................................................................................................................................................... 1

2.1.1 概述 ............................................................................................................................................ 1 2.1.2 影响因素试验（强力破坏试验） ............................................................................................ 2 2.1.3 批的选择 .................................................................................................................................... 2 2.1.4 包装密封系统 ............................................................................................................................ 2 2.1.5 质量标准 .................................................................................................................................... 2 2.1.6 检测频率 .................................................................................................................................... 2 2.1.7 储存条件 .................................................................................................................................... 3 2.1.8 稳定性承诺 ................................................................................................................................ 4 2.1.9 评估 ............................................................................................................................................ 4 2.1.10 说明书/标签 ............................................................................................................................. 5 2.2 制剂 ....................................................................................................................................................... 5

2.2.1 概要 ............................................................................................................................................ 5 2.2.2 光稳定试验 ................................................................................................................................ 5 2.2.3 批次的选择 ................................................................................................................................ 6 2.2.4 包装容器的密封系统 ................................................................................................................ 6 2.2.5 质量标准 .................................................................................................................................... 6 2.2.6 检测频率 .................................................................................................................................... 6 2.2.7 储存条件 .................................................................................................................................... 7 2.2.8 稳定性承诺 .............................................................................................................................. 10 2.2.9 评估 .......................................................................................................................................... 10 2.2.10 说明书/标签 ............................................................................................................................11

3. 术语 ................................................................................................................................................................11 4．参考文献 ...................................................................................................................................................... 14

新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

新原料药和制剂的稳定性试验

1.导言

1.1 目的

以下是ICH Q1A的修订版本，它为新原料药和制剂在欧洲、日本、美国三个地区注册所需要的稳定性资料做出规定要求。它并不涵盖世界其它地区或出口到这些地区的注册要求。

本指导文件寻求为新原料药和制剂的稳定性试验数据提供核心的示范，但是也留有足够的灵活性，以适应由于特殊的科学考虑和被评估物质特殊性质而导致的各种不同的具体情况。在有科学依据和理由的情况下也可以采用替代的方案。

1.2 范围

本指导文件针对的是新分子实体和相关制剂注册时所需提交的信息。目前，此指导文件并不寻求为简略或简化申请，变更申请和临床试验申请提供指导。

特定密闭系统中的特殊剂型的抽样和检验的详细指导不包括在此指导文件中。 有关新剂型和生物技术/生物制品的进一步指导请参阅ICH Q1C和Q5C。

1.3 通则

稳定性试验的目的是为原料药或制剂的质量在各种环境因素，如温度、湿度和光照等，影响下如何随时间变化提供证据，从而为原料药制定复检期或为制剂制定有效期，并推荐贮存条件。

本指导文件中的试验选择是基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，世界可分为四个气候带Ⅰ～Ⅳ，本指导文件针对的是Ⅰ和Ⅱ气候带。一个通用原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区的稳定性资料都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。

2.指导文件

2.1 原料药

2.1.1 概述

原料药的稳定性资料是稳定性系统评估过程的一个主要组成部分。

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

2.1.2 影响因素试验（强力破坏试验）

原料药的影响因素试验能够有助于鉴定可能的降解产物，确定降解路线，确定分子的内在稳定性，并验证所用的分析方法对稳定性的指示能力。影响因素试验的性质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。

影响因素试验可以采用单批原料药。试验应以包括温度的影响（应高于加速试验的条件，以10℃为增量单位，如50℃，60℃等）及湿度的影响（如75%的相对湿度或更高），如有需要，还可包括氧化和光降解作用。试验还应评估原料药在大范围pH值的溶液或悬浮液中水解的敏感情况。光稳定性是影响因素试验的组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。

在影响因素试验条件下对降解产物进行检测对于确定降解路线和开发、验证合适的分析方法是有用的。但是，如果已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，对它们的特定检测可能是没必要的。

这些试验的结果是向监管部门提交资料的组成部分。

2.1.3 批的选择

正式稳定性研究数据至少包括三个申报批次原料药。这些批次至少应在中试阶段生产，并且使用与最后生产批相同的合成路线，生产方法和流程也与正式生产批次最终使用的工艺相似。正式稳定性研究中所用原料药批次的整体质量应该代表规模化生产的原料药质量。 其他支持性数据也可以提交。

2.1.4 包装密封系统

稳定性试验所用原料药的包装容器密闭系统应当与实际采用的贮藏和销售运输的包装相同或相似。

2.1.5 质量标准

由一系列检测项目、参照的分析方法和拟验收准则所构成的质量标准会在ICH Q6A和Q6B中做出指导。除此之外，原料药中降解产物的质量标准在Q3A中讨论研究。

稳定性试验应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的特性的原料药进行检测。这些检测视情况而定应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性。应使用经过验证的稳定性指示试验方法。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。

2.1.6 检测频率

对于长期稳定性研究，检测的频率应当足以涵盖原料药稳定性概况。对于预定复检期至少12个月的

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

原料药，其检测频率一般应当在长期贮存条件下第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，复检期后每年一次。

在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。

当加速储存条件的结果出现显著变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。

2.1.7 储存条件

通常，原料药应当在能够检验其热稳定性和湿度敏感性（如果可能）的储存条件（包括适当的偏差）下被评估。选定的储存条件和试验的周期应足以覆盖储存，运输和后来的使用。

对于长期稳定性试验，在递交文件时至少应包括三个最初的批次、覆盖至少12个月的时长的数据，并且此后应继续进行使其足以覆盖申请人提议的复检期。如果有要求，在申报审批期间所积累的数据也应向注册当局提交。加速储存条件和中间储存条件（如果适用）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件下的影响（如运输中可能情况）。

2.1.7.1 一般情况 研究 长期* 中间** 加速 储存条件 25±2℃/60%RH±5% RH或 30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH 30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH 40℃±2℃/ RH 75% RH±5% RH 申报数据覆盖的最低时长 12个月 6个月 6个月 *由申请人决定长期稳定试验在25±2℃/60%RH±5% RH还是在30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH的条件下进行。

**如果在30℃±2℃/ RH 65% RH±5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。

如果长期研究选择的条件为25±2℃/60%RH±5%RH ，且6个月的加速试验期间发生了“显著改变”，应当进行中间储存条件下的补充试验，并与显著变化的标准相对比进行评估。除非经过另外的论证，中间储存条件下的试验应包含之前所有检测。最初的申请应至少包含12个月中间储存条件研究的6个月的数据。

一种原料药的“显著变化”是指与其质量标准不相符合。 2.1.7.2 拟冷藏的原料药 研究 长期

储存条件 5℃±3℃ 3

申报数据覆盖的最低时长 12个月 新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2) 加速 25℃±2℃/ 60% RH±5% RH 6个月 除了以下明确提到的情况，冷藏条件下的数据应当按照本指南的评估部分进行评估。

如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显著改变，则提议的复检期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。

如果在加速储存条件下的前3个月出现显著改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。如果可以的话可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在低于3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显著改变，通常没有必要将检测持续到6个月。

2.1.7.3 拟冷冻储存的原料药 研究 长期 储存条件 -20℃±5℃ 申报数据覆盖的最低时长 12个月 计划在冷冻条件下储存的原料药，其复检期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻条件下储存的原料药没有提出加速储存条件，应当提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）在适当周期内对单批产品进行检测，以便对短期偏离标示储存条件（如在运输和处理过程）的影响进行评估。

2.1.7.4 拟低于-20℃储存的原料药

拟低于-20℃储存的原料药应具体情况具体分析。

2.1.8 稳定性承诺

如果在获得批准时最初申报批次的长期稳定性数据没有覆盖拟复检期，应承诺在批准后将会继续进行稳定性试验以确立复检期。

如果申报的三个生产批次长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。否则应当做出如下的一种承诺：

1．如果申报资料包括了至少三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究。

2．如果申报资料少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批，在提出的复检期内进行长期稳定性研究。

3．如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复检期内进行长期稳定性研究。

除非经过科学的论证，用于稳定性承诺的长期稳定性研究方案也应与研究最初批次的方案相同。

2.1.9 评估

稳定性试验的目的是在对至少三批原料药检测的基础上建立和评估这些稳定性信息（包括物理、化

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学、生物和微生物检测等），以用于未来所有在相似情况下生产的批次的复检期的确立。批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平。

有的数据所显示出的降解作用和变异非常小，以至于从直观上就可以看出所提出的复检期可以通过，此时通常不必进行正式的统计分析，只需为这种省略提供一个正当理由就足够了。

对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将P值大于0.25作为无显著性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量验收合格保持时间最短的批次。

与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。通常这种关联可以表达为算术或对数形式上的线性、二次或三次函数关系。应当用统计方法对各批次及合并批次（如果适用的话）的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。

如果经过论证，依据长期储存条件下的实测数据，用有限外推法得到超过观察时间范围外的复检期如果有科学论证是可以批准的。这种论证应当基于对降解机制的了解、加速条件下的检测结果、与任何数学模型的良好的拟合性、批量大小、现有的稳定性支持数据等因素。然而，这种外推法是假定在观察数据的范围外也存在相同的降解关系。

任何评估都不应仅针对含量测定，还应包括降解产物的水平和其他适合的特性。

2.1.10 说明书/标签

应当按照国家和地区的要求制定标签上的说明贮存条件。该说明应当基于原料药的稳定性评估。如适用，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。应避免使用“自然条件”或“室温”这类词。

复检期应当源于稳定性信息，如适合，复检日应显示在容器标签上。

2.2 制剂

2.2.1 概要

制剂的正式稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点和性质的了解，原料药稳定性研究信息和临床处方研究中获得的经验。应当说明正式稳定性研究中储存时可能产生的变化和检测项目的选择依据。

2.2.2 光稳定试验

如适合，至少应当采用一个申报批次进行光稳定性试验。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

2.2.3 批次的选择

至少应提交在三个申报批次的稳定性研究数据。这些申报批次的配方和包装应与拟上市产品相同，申报批次的生产工艺应当与生产批次一致或相似，质量应与拟上市产品一样，并符合相同的质量标准。三个试验批次中至少应有两批的批量应达到中试批量，如有适当理由第三批的批量可以较小。如有可能，生产这些批次药品应分别采用不同批次的原料药。

除非采用括号法或矩阵法设计，每一种单独剂量规格和容器尺寸的制剂都应该进行稳定性研究。 其他支持性数据也可以提交。

2.2.4 包装容器的密封系统

应当对包装在拟上市包装容器（如果适用，包括任何次级包装和容器上的标签）中的制剂进行稳定性测试。对于除去直接接触的包装或者采用其他包装材料的制剂所做的研究资料可以分别作为制剂影响因素试验的一部分或考虑作为支持性数据。

2.2.5 质量标准

质量标准由一系列的检测项目、参照的分析方法和拟验收标准组成，包括不同验收准则的放行标准及货架期质量标准，它将在ICH Q6A和Q6B中做出阐述。此外，制剂中降解产物的质量标准在Q3B中讨论。

稳定性研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的药品的一些特性进行检测。这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性，防腐剂含量（如，抗氧化剂、抗菌的防腐剂）以及功能性测试（如，针对一种药物转运系统）。应使用经过验证且能作为稳定性指示的分析方法。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。

根据所有稳定性资料制定货架期验收标准，可以根据稳定性评估和储存过程中观察到的变化，对货架期标准和放行标准之间的差别做出论证。对于抗菌防腐剂含量放行标准和货架期标准之间的任何差别都应当得到化学含量与抗菌防腐功效的相关性的验证支持，这种相关性是在药品最终拟上市配方（除了防腐剂浓度）的研发过程中得到证明的。无论在防腐剂含量的放行标准和货架期标准中是否存在差异，为了确认的目的，都应当在拟货架期对单独一个申报批次的药品的抗菌防腐有效性（除了防腐剂含量）进行检测。

2.2.6 检测频率

对于长期稳定性研究，检测的间隔应当足以覆盖制剂的稳定性概况。对于超过12个月有效期的药品，在长期储存条件下其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后载有效期内每年

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

程中可能发生的情况。加速试验的结果有时不能预测物理变化。

括号法(Bracketing)：指一种稳定性试验的设计方案，它只对某些特定设计因子（如含量、包装尺寸）处于极限条件下的样品进行如同完整设计那样的所有时间点测试。这种设计假定任何中间水平的稳定性都可以被稳定性极端测试所代表。在需要检测一个系列规格时可以应用括号法，如果这些规格在配料上相同或高度相关（例如，对一种相似的制粒压制的具用不同片重的片剂系列，或将相同配料装入不同大小胶囊壳而生产的具有不同装量的胶囊系列）。括号法能够用于不同容器尺寸或在同一容器密闭系统中的不同装量。

气候带(Climatic zones)：根据常规的年度气候条件，将全球分为4个区。根据W.Grimm提出的概念(Drugs Made in Germany,28:196-202, 1985 and 29:39-47, 1986)。

承诺批次(Commitment batches)：在注册申请中承诺要在批准后启动或完成稳定性研究的原料药或制剂的生产批次。

容器密闭系统(Container closure system) ：盛装和保护药品的包装总和。包括内包装成分和外包装成分，外包装是为了给药品提供额外的保护，包装系统与容器密闭系统是等效的。

剂型(Dosage form):制剂学的产品类型（如片剂，胶囊，溶液，膏剂），它一般都含有原料药，但未必含有赋形剂。

制剂(Drug product):在最终包装内拟投放市场的药品。

原料药(Drug substance)：在随后与赋形剂组成处方而生产制剂的未经配方的药物。 赋形剂(Excipient)：制剂配方中除原料药以外的任何其他成分。

失效日期(Expiration date)：指制剂容器包装上所显示的一批制剂在规定的条件下储存能够符合有效期质量标准的日期，超过这个日期的制剂不可使用。

正规的稳定性研究(Formal stability studies)：指按照为了确定原料药的复检期或制剂的有效期而拟定的稳定性试验方案对申报批次或承诺批次进行的长期或加速（或中间的）试验研究。

非透性包装(Impermeable containers)：指能够对气体或溶剂提供永久性屏障的容器，例如，用于半固体产品的密封铝管，用于溶液产品的密封玻璃安瓶。

中间试验(Intermediate testing)：拟在25℃长期储存原料药或制剂，在30℃/65% RH的条件下进行试验，以适当加速其化学降解或物理变化速率。

长期试验(Long term testing)：在推荐的储存条件下进行的稳定性研究，以确定申请人提出的（或批准的）复检期或有效期。

质量平衡(Mass balance)：在考虑分析误差的情况下，将含量测定数值和降解产物水平相加，以考察这些数值的累积是否能够接近初始值的100%。

矩阵法(Matrixing)：指稳定性试验计划的一种设计。据此方法，在任一特定的时间点只需从所有因

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

素合并而选出的一个样品子集进行测定。在此时间点之后，选出另一个从所有因素合并而选出的一个样品子集进行测定。此设计假设每一个被检测定的样品子集的稳定性代表了在给定的时间点所有样品的稳定性。同一种制剂的样品中各种差异都应当作为考虑的因素，例如不同的批号、不同规格、大小不一的相同容器密闭系统，以至于在某些情况下不同容器密闭系统。

平均动力学温度(Mean kinetic temperature)：指一个单一的推算温度。如果这一温度维持了规定的时间，即可以使使得一种原料药或制剂经受了相当于在等效时间内所能经历的较高和较低温度范围的相同热负荷。平均动力学温度高于算术平均温度，并应考虑Arrhenius方程。如果在规定的时间内设定了平均动力学温度，就可以使用J.D.Haynes的公式(见J.Pharm.Sci.60,927-929,1971)。它高于算术平均温度，Haynes 根据方程推出了自己的公式。

新分子实体(New molecular entity)：指在这个国家或地区的药品注册机构部门注册任何制剂中都没有包含的一种活性药用物质。对于本指导文件涉及的稳定性研究目的来说，一种新的盐、酯或某种原料药获得批准的非共价键衍生物都被看作是一种新的分子实体。

中试规模的批次(Pilot scale batch)：指采用能够完全代表和模拟完整的规模化生产的原料药或制剂批次。对于口服固体剂型，通常以满负荷生产规模的1/10 或100000片或胶囊（两者择其大者）作为最小中试规模。

申批批次(Primary batch)：在正式稳定性研究中使用的原料药或制剂批次，这些批次的稳定性数据在注册申请文件中提交以分别建立复检期或有效期。对于原料药，应当至少有一个初始批次属于中试批次；而对于制剂，三个批次中至少应有两个是中试规模批次，第三批可以小些（如果它代表了关键的生产步骤）。然而，申报批次也可以是生产批次。

生产批次(Production batch)：指使用制造厂房中的生产设备按规模化生产制造的原料药或制剂批次。

复检日(Re-test date)：指应当对原料药的样品进行再检测的日期，这种检测是为了保证该原料药依然符合质量标准从而适合用于某种制剂的生产。

复检期(Re-test period)：指原料药在规定的条件下储存，能够维持其质量标准，因而可以用于制剂生产的时间期限。在此期限以后，若要将这批原料药用于制剂生产则必须进行复检以考察其质量标准的符合性，并应立即使用（如符合）。每批原料药可以多次复检、多次使用，只要它能维持符合质量标准。大多数用生物技术或生物学方法制造的原料药是不稳定的，对于这些物质来说更适合采用有效期而不是复检期。对于特定的抗生素，或许也同样适用。

半透性容器(Semi-permeable containers)：指能够允许溶剂（如水）通过但防止溶质丢失的容器。溶剂的转运机理是通过容器的一侧表面吸收之后，在容器材料中扩散，最后从容器的另一个表面散失。转运是受到分压梯度驱动的。半透性容器的事例包括塑料袋、用于大容量注射剂（LVPs）的半刚性低

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

密度聚乙烯（LDPE）袋和LDPE安瓿、瓶子和西林瓶。

有效期(Shelf life, or expiration dating period-统一译为有效期)：指特定的时间期限。在此期限内，制剂只要在容器标签规定的条件下储存，就可以维持批准的质量标准。

质量标准(Specification)：参照Q6A和Q6B。

放行标准(Specification-Release)：指决定制剂是否适合放行的物理、化学、生物学和微生物学检测和可接受标准的综合要求。

有效期质量标准(Specification- Shelf- life)：指原料药在其复检期内或制剂在有效期内应当符合的物理、化学、生物学和微生物学检测和可接受标准的综合要求。

储存条件偏差(Storage condition tolerances)：指用于正式稳定性研究的储存设备的温度和相对湿度允许偏差。该设备应当有能力将储存条件控制在本指导文件所规定的范围。在稳定性研究储存过程中，应监控实际的温度和湿度。可以接受由于开门而导致的不可避免的短期温湿度波动。但如果出现仪器故障而引起的偏离，应说明由此造成的影响，如断定对稳定性结果有影响，要作出报告。如果偏离超过了规定偏差24小时以上时，应在研究报告中说明并评估其影响。

原料药的影响因素试验(Stress testing-drug substance，也译为原料药的强力破坏试验)：指为了揭示原料药内在稳定性而开展的研究。这种试验是研发规划的一部分，通常是在比加速试验更苛刻的条件下进行。

制剂的影响因素试验(Stress testing-drug product，也译为制剂的强力破坏试验)：指为了评估苛刻条件对制剂的影响而开展的研究。这种研究包括耐光性试验（参见ICH Q1B）和对特定制剂（如固定剂量吸入剂、霜剂、乳剂、需冷藏的水性液体制剂等）的特殊试验。

支持性资料(Supporting data)：指正式稳定性研究资料之外的其他资料，这些资料可以对提出复检期或有效期以及标签上的储藏说明，提供支持。这些资料包括①按最初的合成工艺生产的原料药批次、小批量批次、不用于上市的研究配方、相关配方、非市售容器包装的制剂的稳定性数据；②对容器进行测试的资料；③其他科学原理的说明资料。

4．参考文献

ICH Q1B：“稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验” ICH Q1C：“稳定性试验：新剂型的要求” ICH Q3A：“新原料药中的杂质” ICH Q3B：“新制剂中的杂质”

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

ICH Q5C：“生物技术及生物制品的稳定性研究”

ICH Q6A：“质量标准：新原料药和制剂的检测和验收标准：化学物质” ICH Q6B：“质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和验收标准”

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/9bfh.html