毒理学基础-生物转运转化

外源化学物在体内的 生物转运与生物转化公共卫生与热带医学学院 毒理学系谢晓利

生物转运和生物转化的四个基本过程：吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(excretion)

生物转运Biotransportation

生物转化Biotransformation

消除elimination

研究ADME过程的重要意义 阐明其单独作用或联合作用所致毒效应的机制 以及物种差异存在的原因，预测人类暴露化学物 后的处臵及毒性作用； 可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治 疗外源化学物中毒。

第一节 外源化学物在体内的生物转运一、生物膜(biomembrane)与生物转运(一)生物膜的结构特点 磷脂双分子层：决定了脂溶性物质的易透过性。 镶嵌蛋白：可作为载体、受体、酶等，或构成特 殊通道以帮助水溶性物质透过细胞膜。

膜孔：一般为0.3-0.6 nm大小，但在肾小球毛细 血管中膜孔可达70 nm大：有利原尿滤过和物质 交换。4

生物膜的主要功能 隔离功能，包绕和分隔内环境；

重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障。 ☆ 生物膜也是一些外源化学物毒作用的靶。6

(二)外源化学物通过生物膜的方式 被动转运(passive transport)1.简单扩散(simple diffusion) 2.滤过(filtration)

特殊转运1.主动转运(active transport) 2.易化扩散 (facilitated diffusion) 3.膜动转运1)吞噬作用(phagocytosis)和胞饮作用(pinocytosis) 2)胞吐作用(exocytosis)

1. 简单扩散(simple diffusion)又称为脂溶扩散，是大多数外源化学物通 过生物膜的方式。 不消耗能量，不需载 体，不受饱和限速与 竞争性抑制的影响。 对象：脂溶性的非极 性分子(CO2和O2等)。8

简单扩散方式的条件 膜两侧存在浓度梯度；

外源化学物有脂溶性； 外源化学物是非解离状态。

2. 滤过(filtration)外源性化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。

顺浓度差 肾小球和毛细血管的膜孔可以允许分子量 <60,000 (清蛋白分子量)的物质通过,其他细 胞膜上的膜孔只允许分子量100~200以下的物 质通过。

1. 主动转运外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通 过生物膜的转运过程。 需有载体参加； 外源化学物可逆浓度梯度转运；

消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制。11

2. 易化扩散(facilitated diffusion)

概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性的小分子物质顺 浓度梯度的扩散。 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、

氨基酸、核苷酸等。12

特点：顺浓度梯度移动，饱 和现象，结构特 异性, 竞争性抑 制

经载体易化扩散的溶质浓度与 溶质跨膜扩散速率的关系曲线13

3. 膜动转运1)吞噬作用(phagocytosis)和胞饮作用 (pinocytosis); 吞噬作用：固体颗粒物质例如，烟、灰尘等与 细胞膜接触后，细胞膜张力改变，外包或内陷，将 异物包裹进入细胞，成为吞噬作用。 胞饮作用: 液态微滴或大分子经此方式进入细 胞，成为胞饮作用。2)胞吐作用(exocytosis)指某些颗粒物或者大分 子物质通过上述方式从细胞内转运到细胞外。14

胞吞(endocytosis)

二、吸收(absorption)是外源化学物通过生物膜屏障进入血 液的过程。 经胃肠道吸收； 经呼吸道吸收； 经皮肤吸收； 经其他途径吸收。16

(一)经胃肠道吸收 吸收方式：多经简单扩散吸收，部分经主动 转运，少数通过滤过、吞噬作用和胞饮作用。 吸收部位：小肠，其次胃。

影响因素：消化道内容物的数量和性质、胃 肠蠕动、排空速度。此外，肠道菌丛也对外源化 合物的吸收有影响。首过消除(first pass elimination ),经 胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到 17 达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环。

(二)经呼吸道吸收外源性化学物经肺吸收速度很快，仅次于静脉注射。 气体和蒸气的吸收主要取决于脂溶性和浓度(方式： 简单扩散)。

*血/气分配系数(mg/L:mg/L)*肺通气量和经肺血流量 气溶胶：雾经肺的吸收与气体和蒸气相似 烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位有 密切关系。18

直径 ≥ 5 微米： 沉积于鼻咽部 直径在2~5微米： 沉降于气管、支气管区域 被咳出或吞咽进胃肠道 直径在1微米以下： 可达肺泡并被吸收入血

(三)经皮肤吸收

分为穿透阶段和吸收阶段 穿透：被动扩散透过角质层的过程； 吸收：在表皮深层和真皮层经由静脉或淋巴管吸收。 脂溶性较好的物质易吸收 而高脂溶性或高水溶性物质 经皮吸收困难。

(四)经其他途径吸收20

三、分布(distribution) 分布指外源性化学物吸收后，随血液或淋巴液分 散至全身的过程。 分布与再分布(redistribution) 在毒物吸收的数分钟之内，血液灌注最高的 器官，如心、肝、肾、肾上腺、甲状腺、肺、小 肠等毒物的分布量最多，血液灌注量低的脏器的 分布量较少。如皮肤，结缔组织，脂肪等。随着 时间的推移，分布受到外源化学物经膜扩散速率 及其与组织器官亲和力的影响，发生再分布。21

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