中药作用靶点的预测及发现方法

中药作用靶点的预测及发现方法研究进展

摘要：与单一作用靶点的药物相比较，中药的作用机制为典型的多成分、多靶点、多途径的整体性治疗，各药物之间能够产生协同作用，最终达到增效减毒的目的。确证中药作用的靶点，对阐明我国传统药物的作用机制具有重要的理论价值，也为中药的临床应用提供重要参考。近年来研究表明，对中药多组分作用多靶点的探究主要是通过网络药理学、计算机辅助药物设计、蛋白质组学、生物芯片等途径实现。本文综述了近五年在中药作用靶点预测、识别和确证研究中所采用的主要方法和途径，为进一步阐明中药的作用靶点提供了方法上的参考。

关键词：中药靶点；网络药理学；计算机辅助药物设计；蛋白质组学；生物芯片；

Advances in methods of predicting and discovering targets of traditional

Chinese medicine

Abstract:Compared to the drug with single target, traditional Chinese medicines (TCM) with the overall therapeutic effect have the typical mechanism such as multi-components, multi-targets and multi-channels. In this system, many compounds together produce a synergistic effect on the purpose of reducing toxicity and improving the therapeutic effect. It is really important for TCM that the molecular mechanism will be clarified and be confirmed. The confirmed targets would provide an important reference for the clinical application of TCM. According to the recently studies, the prediction, identification and validation of the multi-target that TCM acted on are mainly through network pharmacology, computer-aided drug design ,pr-oteomics and bioship. By reviewing the literature in five years, this paper would provide a good reference for the methods applying in mechanism studying of TCM.

Key words: Traditional Chinese medicine; targets; network pharmacology; computer-aided drug design; proteomics;bioship;

中医药在中国已经发展几千年，并且形成了自己的独特理论。在临床治疗

上具有毒副作用小，作用持久以及耐受性差等特征[1]。近年来，由于多靶点药物研发的兴起以及新的分析研究手段如网络药理学、各种组学等出现，世界对中药关注度和认可度明显上升[2]。但是由于中药在分子水平上对人体作用机制不够清晰，阻碍了中医药现代化和走出国门[3]。如何在探索机制的同时又突显出中医药理论的精髓成为亟待解决的问题。不同于“单成分-单靶点”的作用过程，中药的多组分作用于多个靶点，需要注重靶点或成分之间的关联。确证中药作用的靶点，对阐明我国传统药物的作用机制具有重要的理论价值，也为中药的临床应用提供重要参考。近年来，随着生物信息学和计算机科学的发展，涌现了多种靶点预测、识别和确证的方法。网络药理学可对大量的靶点进行初步筛选，将中药可能作用的靶点做一个排序；计算机辅助药物设计在合理药物设计的同时对阐述中药多靶点的机制也有重要意义；由于90%的已知药物靶点为蛋白质，为蛋白质组学在实验水平上验证潜在的作用靶点提供了客观上的可能性。此外，多种技术手段联用也可进一步提高多靶点预测的准确性。

1 基于计算方法的中药靶点的预测和识别途径

1.1 网络药理学

网络药理学[4]（network pharmacology）通过将活性成分、作用靶点和疾病的关系在计算机上以数学计算模型的方式表现出来。运用网络药理学研究中药的模式主要是从已有的相关文献和数据库获取大量相关的靶点和化合物信息，经过一系列预筛选，如口服生物利用度、五倍律等，建立药物-靶点-疾病的相关模型，预测结果由文献佐证或实验进一步验证。吴磊宏等[5]将附子中22个化学成分与DrugBank中的已知靶点构建预测集，对网络模型分析后发现共涉及75个靶点，单个靶点与平均4.77个化合物相关，每个成药性良好的成分平均与16.3个靶点作用。附子预测的潜在作用靶点均得到了文献的证实，提示此方法可用于发现中药的某些潜在作用靶点。

作为新兴的交叉学科，网络药理学不仅能够揭示单味中药的作用机制，它能广泛地引起关注在于它能将古老的中药方剂和现代科学连接，揭示中药成方

的作用机制[6-7]。李翔等[8]在复方丹参方中选取9个具有活性的化合物与相关的疾病和基因在Cytoscape中构建三者相互联系的网络模型。结果显示方中的四大类活性成分可调控与30多种的心血管疾病相关的42种基因的表达。Tao等[9]以郁金散为例研究心脑血管疾病的发病机制，经过口服生物利用度、类药性模型筛选候选活性成分，结果从郁金散中找出了74个具有生物活性的的化学成分，经过建立网络发现32个与心脑血管相关的靶点和58个成分有节点的关联。临证加减理论（AST）是传统中医药中的基本用药理论，Li等[10]将方剂大柴胡汤和小柴胡汤中所有中药的已知化学成分从TCMSP数据库下载下来，经过口服利用度及药物半衰期初步预测，经过筛选的候选化合物基于random forst(RF)和support vector machine(SVM)方式分别建立药物-靶点网络和靶点-疾病网络。结果表明，在64个候选化合物中有23个化合物与超过14个靶蛋白同时作用。并且发现，有部分靶蛋白和多种候选药物同时作用，如PGHS-1这种与肺癌相关的靶蛋白和多个药物成分高度相关。

综上所述，网络药理学的应用主要有：从中药中发现活性良好的小分子候选化合物，为合理药物设计提供先导化合物；将其与中医药理论契合在一起，有助于揭示中药理论如君臣佐使、四气五味等；借助于网络药理学强大的储存生物学数据功能，使其以一个系统的视角分析复杂疾病如AD的发病机制等。

1.2 计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计[11]（computer aided drug design, CADD）方法是以计算机为工具，应用配体-受体相互作用原理，采用各种理论计算方法和分子构象模拟技术，在根据积累的大量活性化合物构效关系研究成果设计出具有某一药效的先导化合物。CADD可大致细分为虚拟筛选与药效团设计两种方法。虚拟筛选主要是以分子对接、反向分子对接等为代表，广义地说任何一种基于某种提问形式，从现有的小分子数据库中，搜寻符合条件的化合物都可称为虚拟筛选。目前有众多运用于CADD的服务器，例如PLANTS、GOLD、DOCK Blaster、LEA3D、3DLigandsite、PharmMapper等。

分子对接可运用于探究中药的潜在靶点和作用机制以及研究中药成方的药理作用机制[12-13]。Chang等[14]在通过对天然药物进行分子对接的虚拟筛选，以期从中得到新的抗炎因子。两万多种中药活性成分与mPGES-1进行对接，得到奎尼酸等有良好抗炎作用的天然活性成分。罗丽萍[15]在MVD(Molecular Virtual Docker 5.5)中，将12种花青素类活性分子和以HER-2酪氨酸激酶区为受体模板创建的位点进行分子水平的对接试验。结果显示12种活性成分均作用于HER-2激酶区中ATP与HER-2作用的活性腔，预测花青素是以竞争性结合方式发挥抗癌作用的。潘婷婷等[16]选择30个中药有效成分与PAR-1受体通过Schr?dinger软件中的Glide模块进行分子对接，寻找可能的拮抗剂。结果显示虚拟筛选出的活性成分隐丹参酮等具有确切的拮抗作用，并且已经得到相关的分子生物学实验的验证。刘美凤[17]使用Discovery Studio 2.1 中的CDOCKER 模块，将番石榴叶中32个小分子与糖尿病有关的四个生物活性酶分子对接后，发现番石榴叶的黄酮类和鞣质化合物和PTP1B与PPARγ结合紧密。并且预测可以通过引入疏水基团加强其降糖的功效。反向分子对接[18]是以小分子化合物为探针，在已知的靶点数据库内搜索可能与其结合的受体蛋白，可直接发现具有生物活性的靶点。这种实验方法思路清晰，简单。陈少军[19]使用PharmMapper服务器对茯苓酸和丹参醇A进行反向分子对接，计算得出相关的配体分子。分子对接的验证表明Trasthyretin 、Vitamin D3 receptor 、Corticosteriod 11 beta dehydrogenase isozyme 1为茯苓酸的靶点，醛糖还原酶可能是丹参醇A的靶蛋白之一。

药效基团模型法是一种通过分析一组中药活性分子的药效构象，找出共同的特征结构，建立药效基团模型，以此检索三维结构数据库，发现符合药效基团要求的化合物，与中药成分结构比对，评价中药各成分的生物活性和成药性。常见的软件系统有Unity-2、Catalyst和Apex-3D。王星等[20]采用该方法研究辛味药性与TRPV1之间的关系。结果证明由16个已知的TRPV1激动剂构建的药效团模型不但命中包括辣椒素、吴茱萸碱、桂皮醛等来源于辛味中药的

活性成分，而且揭示了TRPV家族与辛味药性之间的相关关系。

计算机辅助药物设计将古老的中药和当今科学衔接起来，在发现和验证中药活性成分的潜在靶标发挥着重要作用，可以同时减少药物靶点设计的时间和金钱成本，对中药复方的作用机制研究提供了新的思路和依据。

2 基于实验方法的中药靶点的识别和确证途径

2.1 蛋白质组学

蛋白质组学(proteomics)是一门研究对象以生物体内的所有蛋白质的存在及表达、相互作用等活动方式为研究对象的组学方式。对于中药靶点的研究，应用蛋白质组学对不同靶蛋白识别或从众多蛋白中分辨出靶蛋白的特点，是一个有效的验证候选靶点的方法[21]。

张丽军[22]依据蛋白质组学的高通量、高灵敏度等特点将其运用于探究唐草片抗病毒的作用机制。研究采用SDS-PAGE 分离微粒体蛋白质、切取CYP450 酶对应分子量的条带、通过液相色谱串联质谱进行鉴定，采用多反应监测(MRM)方法对鉴定的CYP2C11进行定量分析。结果证实了唐草片对CYP450

代谢酶和CYP2C11的表达变化。姚辛敏[23]基于差异蛋白质组学研究地黄饮子对AD细胞模型的影响，从而进一步阐明地黄饮子治疗AD的机制。研究比较了模型组和地黄饮子组对AD细胞模型的保护作用，结果发现模型组和给药组均能上调相关蛋白质的表达，能够推测出地黄饮子在治疗AD发病初期可能是调节细胞中有关的蛋白质点起动，从而保护损伤细胞。戎志斌[24]使用蛋白芯片质谱仪对柴胡疏肝散组、对照安理申组、空白组的含药血清进行蛋白质组学分析，对比三者的飞行时间质谱状图发现二者对机体的药理作用存在显著差异。Sun等[25]使用二维凝胶电泳和基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪寻找银柴胡汤治疗肝损伤的靶蛋白，结果发现15个蛋白位点在治疗前后发生了改变，其中锌指蛋白407、凝血酶原、结合珠蛋白等7个蛋白显著下调。Zohreh

Firouzi[26]在对姜黄中的姜黄素进行生物活性和副作用的评价时，先采用亲和色谱法纯化出与其作用的相关蛋白质，在此基础上使用二维凝胶电泳和质谱进一

步遴选和鉴别出作用的蛋白质。结果显示姜黄素能够和细胞内一系列的结构蛋白，代谢酶和参与体内细胞凋亡的蛋白质结合而发挥药理作用。

一般蛋白质组学在中药靶点方面的研究主要流程为：样品（来源于培养的细胞、人或动物）在与中药（单个化合物或复方）结合后运用二维凝胶电泳和染色技术，比较出表达有差异的蛋白质，将差异蛋白进行消化和质谱分析。最后经一系列生物信息学和体内或体外的药效学研究推断出作用靶点和生物通路[27-28]。研究的基本策略也是蛋白质组之间的比较，即给药前后的样本组织、细胞或体液的蛋白质表达量的上调或下降。

2.2 生物芯片技术

生物芯片技术[29]（biochip）是在微加工以及微电子两项技术基础上，通过建立的固体基质表面的微型生化分析系统，从而能够对生命体内的生物组分(蛋白质、核酸等)进行快速检测。生物芯片包括蛋白质芯片与基因芯片，二者原理相类似，都是在分子间特异地相互作用基础上发展而来。

李英博等[30]在MTT法确定了人参皂Rg1促进人神经干细胞增殖的最佳浓度后，采用基因芯片杂交技术，获悉基因表达信号的强弱，运用相关的图像和数据分析软件进行分析。结果显示促进人神经干细胞基因中显著上调的266个，下调的174个，这些基因和CAMP-PKA以及PL3K-AKT信号传导通路有密切关系。蛋白质芯片技术是在基因芯片的基础上发展而来的，了解一个基因的功能，必须最终在蛋白质水平上确认。玄毅等[31]运用SELDI蛋白质芯片技术，对注射了鱼腥草的实验动物中血清蛋白进行蛋白组检测。结果发现鱼腥草注射液对3511Da、3522Da、7981Da、3960Da、3975Da等蛋白有调节作用。

生物芯片技术具有分析灵敏、重现性好、自动化等特点[32]，决定了它在靶点及新药筛选方面的广阔运用前景。

3 基于联用技术的中药靶点的确证途径

中药作用的机制强调的是整体性、协同性，网络药理学是在系统生物学、系统药理学的基础上发展起来的，二者的特点具有相似性，网络药理学作为一

种技术手段能够有力地推动中药现代化的发展，它的出现同时增加了当前新药研发的方法[32]。但是网络药理学主要是从理论上验证或预测组合药靶，这是它运用于中药靶点研究的瓶颈[33-35]。越来越多的科研工作者采用联用的方法，为网络药理学结果进行验证。例如，利用组学技术或高通量技术，观察药物对模型（细胞或动物）的作用或模型对药物的作用，针对所产生的大量数据，在生物信息学的基础上建立药物、靶点和疾病三者的网络，进一步阐明在研药物的网络药理学机制。刘庆山[36]采用网络药理学合理选择相关靶点，然后建立高通量筛选的方法对复方白脉散全组分进行筛选和活性评价，取得理想的效果。并且预测高内涵筛选方法对网络药理学的发展和应用起到推动作用。

2型糖尿病是一种具有复杂机制的慢性病，发病原因复杂。中药中的多成分可以同时作用多个靶标从而达到治疗的效果。Gu等[37]在软件Cerius2的定量构效关系模型对糖敏灵中676个化合物进行整体性描述。通过LigandFit将其与37个相关的糖尿病靶蛋白进行分子对接，将分数排在前3%的分子和靶蛋白构建了药物-靶点网络和把共有靶标超过一个的小分子构建药物-药物网络。结果揭示了糖敏灵中的活性成分，有些并且已经得到文献证实。Chen等[38]在研究扶正抑瘤汤的抗癌机制时使用了液相指纹图谱、分子对接等技术。首先，采用指纹图谱技术进行分析得出21个主要的扶正抑瘤汤成分，将其分别与Bcl-xl、IL-2、TNF-α等进行分子对接，评价它们的抗癌活性。结果发现活性成分对三个因子的释放均有不同程度的抑制作用。计算机辅助药物设计应用分子对接方法结果准确，但是计算量大，基于药效基团模型法相对简单却出现假阳性概率较高。丁俊杰[39]对ω-芋螺毒素进行定量构效关系(QSAR)研究。建立相关的虚拟组合多肽库，分别采用QSAR模型预测和相似性搜索两种方法对多肽库进行筛选。结果得出的6 个N-型和19 个P/Q-型钙离子通道拮抗剂。多种虚拟筛选的方法同时使用，提高了击中靶点的概率。

除了蛋白质代谢组学[40]外，近年来兴起了以基因组学和蛋白质组学为基础的代谢组学，它是一种借助现代先进的仪器分析方法对生物体细胞应对外源性

物质所产生的刺激而产生的应激反应进行研究的过程。最常见的分析工具是液相色谱-质谱联用（LC/MS）及气相色谱-质谱联用（GC/MS），将分析得到的数据进行分析和处理，比较正常组和模型组的区别，帮助药物靶点发现以及药效评估。相比蛋白质组学，代谢组学研究对象更为广泛、深入[41]。因为代谢组学和蛋白质组学的研究对象的不同，故而在对中药靶点的探究方面可互为补充[42]。

4 小结与展望

如上，基于计算方法的中药靶点的预测和识别途径借助计算机强大的分析数据的功能，使得预测中药靶点的变得可能，同时可以系统地研究中药复方的作用机制。计算机辅助辅助药物设计、网络药理学等技术都是建立在强大的信息支持上，在应用过程中都使用了较多的数据库，现在已经建立了各种各样的中药相关数据库，如何在追求数据总量的基础上使科研工作者获取的数据更加有序，关系着数据的转化为科研成果的概率，并且处理数据的服务器也应朝着更易操作的方向发展。生物芯片、蛋白质组学等技术都是在实验水平上对已识别的候选靶点进行直观地验证。有些则是都是多学科融合、多种技术联用，比如网络药理学是由系统生物学、生物信息学、计算机信息学等多学科共同组成的交叉学科[43]。多种技术联用不仅仅可以减少候选靶点的数目和后期工作量，而且可以提高预测靶点的准确性，减少假阳性的概率。必须逐渐从一个成分、一个靶点的思路向多成分、多靶点转变，更加注重成分之间的协同作用，靶点之间的联系。

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