化学药补充申请技术指导原则（下）

化学药补充申请技术指导原则(下)

前提条件

1 原药品包装系统产品稳定性不存在问题

2 产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。 研究验证工作

1 说明变更原因，并详细描述变更情况。

2 说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。 3 证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。 （三）Ⅲ类变更

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，包括不属于在Ⅰ、 Ⅱ类变更的情况，或即使属于Ⅰ、Ⅱ类变更但不满足前提条件的。具 体情况如：

1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂 由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶。 2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变，例如： 2.1 将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。 2.2 从其他包装系统变更为预填充系统。 2.3 从单剂量包装变更为多剂量包装。 2.4 包装容器的大小和形状发生改变。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。 51

4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药 剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。 5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用 过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料， 在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究 验证工作：

1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。

2、提供新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市 的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

3、对1－3 批生产规模或GMP 车间生产样品进行3－6 个月加速及长 期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。 稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药 物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在质量减少的情况等，并针 对性开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影 响。

4、新包装产品的检验报告书。

5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的 研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。 十、变更进口药品的产地

52

新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认 证，而且，该变更已获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批 准。

总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改 变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。如 变更药品产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原 则相关章节要求进行研究和验证。 （一）总体考虑

变更药品生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿 度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产地是否获得 药品GMP认证，以及是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程 进行控制，均会对药品生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药 品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。 研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响 程度，（3）剂型的特点等综合进行。研究工作中除重点关注变更前后 杂质情况（杂质个数、杂质含量）是否一致外，更需要关注药品产地 变更是否可能影响药品体内吸收或疗效的重要指标的改变，如药物溶 出或释放行为。 （二）II类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变药品的生产地点或药品中间生产环节的生产 地点，但产地变更未引起药品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改 53

变，杂质情况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变 更产地应不产生新的杂质。

对于无菌制剂，和任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变 更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。 2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。 研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变 更前后药品进行比较性研究，重点证明药品产地变更并未引起药品与 体内吸收及疗效有关的物理性质的改变，可参照本指导原则第四章 “变更药品处方中已有药用要求的辅料中”有关研究验证工作进行。 表10-1 变更进口药品的产地（II类变更） 变更情况前提条件研究验证工作 变更进口药品的产地1,2,3 1,2,3,4 前提条件

1 变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体内吸收或疗效有关 的重要理化参数或指标保持一致。

2 药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径使用的缓释、控释制 剂。

3 新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地区药品主管当局批 准。

研究验证工作

1 详细说明新产地生产和操作过程情况。

对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本原 则进行验证。

2 对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更 前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质 没有改变。

研究工作还需证明新产地药品的杂质情况（个数、含量）与原产 地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。 54

3 新产地三批样品的检验报告书。

4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的药品进行 3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比 较。

（三）III类变更

此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地杂质 情况与原产地产品不同，或产生新的杂质等。任何给药途径的缓释、 控释制剂生产地点的变更属于此类变更的范畴。 此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、申明新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法是一致的。如 生产过程有任何不同，需详细说明。 2、详细说明新旧产地生产情况。

3、新产地生产过程的验证资料（包括无菌生产和灭菌工艺的验证工 作），研究资料需充分证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注 册时的要求，终产品质量符合标准的规定。

如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。 4、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行 比较性研究，药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物 理性质的改变，可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用 要求的辅料中”有关研究验证工作进行。

如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒 性。

5、新产地三批产品符合现行质量标准的检验报告书。 55

6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的药品进 行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进 行比较。

7 对于全身给药的缓释、控释等特殊释放制剂，由于变更药品生产的 产地可能对药品产生较显著的影响，需要进行比较全面的研究和验证 工作，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。其他制剂则 一般不需要进行生物等效性研究。

如注册申请人有充足的理由和依据，申请免除生物等效性实验， 需进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行 临床验证。

十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进 口的原料药的产地

变更进口药品所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产 地，增加原料药产地和撤消原料药产地。

对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地是给 不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的问题。

原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认 证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000 质量管理体系认证），而且该变更应已获得生产厂所在国家或地区药 品主管当局批准。

总体上，变更产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调 整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按 56

照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 （一）总体考虑

变更药品生产所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境 （温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产 地是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程进行控制，均会 对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的 研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。 研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响 程度，（3）原料药性质综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原 料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等是否保持一致。 （二）II类变更

1、变更进口药品生产所用原料药产地及变更单独进口的原料药产地 1.1 具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化 性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等需保持一致。 1.2 研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。 研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的 粒度分布、晶型、杂质情况均与变更前一致或在相同的范围。变更产 地应不产生新的杂质。

2、增加进口药品生产所用原料药产地

这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变 57

更的前提条件和研究验证工作研究参照上述变更原料药产地进行。 3、撤消进口药品生产所用原料药产地

这种变更指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求 该原料药目前至少还有一个产地正在生产。

表11-1 变更（进口）药品生产所用原料药产地（II类变更） 变更情况前提条件研究验证工作

变更进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5 增加进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5

撤销进口药品生产所用原料药产地2 / 变更单独进口的原料药产地1,3 1,2,3,4,5 前提条件

1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和 杂质情况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生 新的杂质。

2 该原料药目前至少还有一个产地正在生产。

3 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系 的认证。

该变更应已获得生产国或地区药品主管当局批准。 研究验证工作

1 详细说明新产地生产和操作过程情况。 2 新旧产地原料药的批分析研究资料。 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。

4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的原料药进 行3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情况进 行比较。 （三）III类变更

此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能 有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）与变更前 一致或在相同的范围，但杂质情况与原产地产品不同，如产生新的杂 58

质等，但该杂质的限度仍符合《杂质研究的技术指导原则》的有关规 定。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、申明新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法是一 致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。 2、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。

3、研究资料需充分说明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。 研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂， 可进行溶出或释放行为检查，对喷雾剂、吸入剂可对有效部位的药物 沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项 研究，需进行翔实的研究和分析。

4、新旧产地生产的原料药的全面质量对比研究资料，研究所采用的 方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与剂型有关的 指标（如晶型、粒度及分布等）是否保持一致。 5、三批样品符合现行质量标准的检验报告书。

6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的原料药 进行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情 况进行比较。

对于进口药品生产所用原料药变更产地后，鉴于此类变更可能对 药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性 考察，其它要求同前述第6 条。 59

附录一、药物溶出、释放比较研究基本方法 一、基本原则

药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的 一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、 生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查 是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重 要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一 般通过溶出度和释放度比较研究已足以证明变更后产品质量的一致 性。

溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。如采用原上市注 册时未采用的方法，需进行方法学验证，注意研究这些方法对区分药 品质量及体内行为的分辨能力。 二、溶出比较研究基本方法

口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出 及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的 重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。 药物的水溶解性、药物对肠壁的渗透性是溶出比较研究中需要注意的 问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。

药物水溶解性、渗透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工 作可参照相关技术指导原则进行。

如果无法判定药物是属于高渗透性，还是低渗透性的，建议根据 药物的水溶解性，分别参照下述1.2 项或1.3 项进行变更前后溶出行 60

为比较研究。 1 实验方法

1.1 原料药属于高溶解性，高渗透性的

一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20 分钟。因此，当 此类药物在在0.1N 盐酸中15 分钟溶出85%以上时，一般认为药物体 内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中 没有显著影响药物吸收的辅料，药品不会再有任何生物利用度方面的 问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对 药物溶出行为进行考察。

此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl 中进行，可采 用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转 速50rpm）。如果15 分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他 pH 条件下或介质中药物溶出情况。

如果15 分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2 或1.3 对变更前后溶出行为进行比较。 1.2 原料药属于高溶解性，低渗透性的

此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的 限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同 PH 条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标 准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择 产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方

法。 61

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12 粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、 15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90% 以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品 药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2 个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。 各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 1.3 原料药属于低溶解性、高渗透性的

由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速 步骤，因此，建议考察不同PH 条件下变更前后产品溶出情况，可选 择水、0.1N 盐酸及pH 4.5-7.5 缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊 或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无 特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水 体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如 果原料药或处方中辅料属于PH 非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用 2 种缓冲体系进行。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12 粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、 15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90% 以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品 药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2 个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。 62

各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 2 比较方法

变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。如果可以 提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法 都是可以接受的。

溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线 的数学模型，如线性模型、Weibull 模型等。进行此类统计学比较， 一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建 议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和 Weibull 模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的 标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相 似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个 批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。 如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有 相似的溶出曲线。

溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子 f2 比较变更前后溶出行为的相似性，当f2 数值在50-100 范围认为 两条溶出曲线是相似的。 f2=50log{[1+（1/n）∑t=1

n（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n 为时间点（n≥3），Rt 是变更前制剂药物溶出平均百 分数，Tt 是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需 满足以下条件： 63

●取样时间点除0 时外，至少有3 个 ●每个处方样品至少采用12 个剂量单位 ●只能有一个时间点药物溶出达到85%以上

●从第2 个时间点至最后1 个时间点溶出结果的变异系数应小于 10%

●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台

如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行 为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。 三、释放研究比较基本方法 1 实验方法 1.1 缓释、控释制剂

缓释、控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显 著影响，需注意对变更前后不同PH条件下药物释放情况进行全面考察 和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究 建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8 的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活 性剂。

一般每批样品至少采用12 个剂量单位进行测定，除0 时外，建 议在开始检查后1、2、4 小时（4h 后每间隔2 小时）取样直到药物 释放80%以上或达到稳态[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘 制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据 的平均值之差应小于15%[参考文献4]。 64

各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 1.2 肠溶制剂

肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃 液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释 放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察 在0.1N 盐酸中（2 小时）及pH4.5-7.5 缓冲液中药物释放情况，除 质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药 物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选 择50、100、150rpm 进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速 可选择50、75、100rpm。

一般每批样品至少采用12 个剂量单位（如片剂为12 片，胶囊为 12 粒）进行测定。取样时间除0 时及在0.1N 盐酸中考察2 小时外， 可在缓冲液中15、30、45、60、120 分钟取样，或采用其他适宜的时 间间隔取样，直到药物溶出80%以上或达到稳态[参考文献4]，计算各时间 点药物溶出百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更 前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。

各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 2 比较方法

变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线 比较可选择模型依赖法，如通过对各时间点释放百分数与时间进行线 性回归，再对Weibull函数的参数进行统计学比较。此外，也可采用 非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行 65

为的相似性，当f2数值在50-100范围，则认为两条释放曲线是相似的。 f2=50log{[1+（1/n）∑t=1 n（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n 为时间点，Rt 是变更前制剂药物释放平均百分数， Tt 是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满 足以下条件：

●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文） ●每个处方样品至少采用12 个剂量单位

●从第2 个时间点至最后1 个时间点溶出结果的变异系数应小于 10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小 于15%

●保证药物释放80%以上或达到溶出平台 【附注】 1 药物的水溶解性

主要反应药物在生理PH 条件下的溶解性情况。研究工作一般在 37±1℃条件下，pH1—7.5 的水性介质中进行测定，绘制被测药物的 pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH 测定点，例如， 当药物的pka 为3—5 时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1 和pH=7.5 处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物 溶解度的研究。

药物水溶解性可根据pH1—7.5 范围溶解药物单次最大给药剂量 的介质的体积来决定。在pH1—7.5 范围，如果单次最大给药剂量的 药物可溶于不多于250 ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 66

2 药物的渗透性

药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药 物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是 间接依据。

药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内 吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生 物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同 位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度， 但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先 考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生 物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在 胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物 被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方

法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内 或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体 外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进 行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃 肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考 察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说 明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不 能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结 构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信 67 息。

对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部 位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性； 反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性。 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 一、基本原则

原料药或制剂变更可能对药品质量、安全性和有效性产生一定影 响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较性研究等工作可能还无 法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工 作，如生物等效性研究，以考察变更后体内药物吸收情况，保证变更 前后产品质量、安全性及疗效的一致性。

一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。其一，根 据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效 性研究。其二，普通口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及 资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种 情况免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗指 数窄的药物。

对于缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更对药品有 较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的 体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相 关技术指导原则进行，本文不作详述。 68

二、一般可以考虑免除生物等效性研究的情况

对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等 因素，一般可以考虑免除生物等效性研究。

1 简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微 束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。

2 简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物 吸收行为。

3 人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成 分的简单或复杂溶。

4 不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服 溶液

5 药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的

6 血液透析液或腹透析液 7 维生素类制剂，消化酶类制剂

三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出 及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的 重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物的体内吸收行 为，例如在已明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对 肠壁的渗透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中 需要重点关注的问题，其中溶解性、渗透性、溶出快慢的界定可参照 相关技术指导原则进行。 69

对属于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主 要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空 速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程， 这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下 处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如 果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究申请。 对属于低溶解性/高渗透性的药物，药物的溶出过程可能是体内 吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如 果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于 免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原 则进行。而对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关 关系是比较困难的。

四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑 对于III类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更 前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中 辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致 的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则II类变更允许的范围内， 药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物药代动力学呈线 性关系，一般认为可以通过体外药物溶出/或释放行为比较预测变更 规格产品的体内行为。

在上述各项研究工作的基础上，建议注册申请人结合药品处方、 生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效 70

性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。 需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出申请，或提供相关 资料免除生物等效性研究，但可能存在因资料不够翔实和充分，不能 充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研 究。

附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 氨茶碱 卡马西平 盐酸克林霉素 盐酸可乐定

可乐定透皮贴剂 左甲状腺素钠 地高辛 环孢素A 双羟丙茶碱 磷酸丙吡胺 炔雌醇/孕酮制剂 硫酸胍乙啶

甲磺酸异他林吸入气雾剂 硫酸异丙肾上腺素 碳酸锂 71 米诺地尔 胆茶碱 苯妥因钠 硫酸哌唑嗪 扑米酮 盐酸普鲁卡因胺 硫酸奎尼丁 茶碱 丙戊酸 divalproex 钠 华法令钠

注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。 五、其他

17、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 18、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》

19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004） 91 号。

20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会 议纪要”，药品审评中心，2003 年7 月。 75

十三、化学药物补充申请技术指导原则起草说明

国内以往没有发布过关于化学药品补充申请的有关指导原则。由 于本指导原则内容较多，为便于读者理解和参加讨论，本起草说明分 为两个部分。第一部分，第二稿的总体说明。第二部分，起草过程和 各章节的具体说明。

第一部分——第二稿的总体说明

按照中心《药物研究技术指导原则起草和修订规范》的要求和 2004 年度指导原则起草工作计划，《化学药补充申请技术指导原则》 （第二稿）起草修订工作已基本完成。现分别从第一稿起草过程、第 一稿起草中的关键问题、第二稿讨论形成的过程三个方面，对第二稿 起草工作进行总体说明。 一、第一稿起草过程

本指导原则起草是基于目前补充申请注册数量快速增长和补充 申请注册工作的实际需求，通过对各类补充申请注册现象进行全面和 系统的分析，选择目前注册发生率高、注册申请人最关注的9 项变更， 作为本次起草的主要内容。

在对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局制 定的补充申请注册技术性要求进行了较为系统和深入的调研的基础 上，借鉴国外对补充申请事项分类管理的核心内容及评价体系，根据 国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了 补充申请技术分类体系的基本框架。 76

为使《化学药补充申请技术指导原则》起草工作顺利进行，课题 组首先成立了核心小组，负责制定《化学药补充申请技术指导原则大 纲》及《化学药补充申请技术指导原则起草工作方案》。“大纲”主要 明确起草工作的核心思想、基本框架结构、技术分类体系及起草工作 中重点问题的处理；大纲制订过程中就其结构框架、分类等问题与中 心药学、医学评价组进行了积极沟通和交流，保证了本指导原则起草 工作按照统一的思路和工作方法进行，保证了起草工作的整体性和一 致性。《化学药补充申请技术指导原则》工作方案明确了起草工作各 阶段主要任务和实施办法、截止时间，从组织管理上保证了起草工作 质量，规范了工作程序。

指导原则（初稿）2004 年8 月提交中心有关部门进行审核，9 月 陆续收到审核意见。总体上，各审核部门认为本指导原则涵盖了目前 国内补充申请的主要形式，并对变更分类做了规定，其指导思想符合 目前国情的需要，全文结构合理，框架清晰。同时，提出一些具体问 题。课题组对提出的具体问题及建议进行了认真讨论和分析，提出处 理意见。

课题组在对《化学药补充申请技术指导原则》（第一稿）进行全 面审核后，2004 年9 月底提交中心进行第二稿审核及后续工作。 二、第一稿起草中的关键问题 1、补充申请客观需求的无限性

补充申请注册数量近年来有快速增长，补充申请的注册现象也是 多种多样，作为国内第一个补充申请技术指导原则，起草工作首先面 77

对的现实工作中是对补充申请的无限需求。而指导原则注册事项的选 择是有限的，需要符合现行药品注册管理法规的要求。《药品注册管 理办法》附件四中涉及补充申请注册事项共计25 项，如果指导原则 注册事项对照附件4 逐条阐述，将不可避免地存在管理内容和技术内 容相互交错和涉及行政方面的事权划分的问题，用技术指导原则去阐 释显然是不合适的。如果对所有药学、医学补充申请注册事项进行阐 述，不但显得繁杂、无重点，而且在某些领域将遇到实施上的“真空”。 因此，指导原则应涵盖国内注册工作中主要的补充申请注册事项，而 非面面俱到。 2、主观理解的多样性

补充申请技术指导原则中项目如何设定才合理，研发者、生产者、

审评部门、注册管理部门、检验部门从不同角度给出的答案均不相同。 中心内部起草初期讨论时也曾建议增加药品获准上市前还有一些特 殊的补充申请，如一类新药的I 期、II 期临床申请，减免临床研究 申请，免药代动力学研究申请，获准临床研究后变更处方及工艺申请 等。这些在国内现行注册管理体系下发生的注册现象严格意义上不属 于补充申请的范畴，而属于IND 管理的范畴，研究工作的与新药研发 是一致的，研究思路和技术要求也与真正意义的变更有差异。因此， 指导原则定位在药品上市后发生的注册现象。 3、补充申请技术分类设定的必要性

通过对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局 制定的补充申请注册技术性要求进行较为系统和深入的调研，发现三 78

个注册当局尽管对补充申请事项分类体系形式上不尽相同，但其共同 之处是根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变 更进行分类管理，分别提出相应技术要求。这也是国外补充申请注册 管理和技术评价的核心内容。本指导原则借鉴了技术分类体系，并根 据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定 了补充申请技术分类体系的基本框架。总体上，补充申请注册事项分 为三类：第一类为微小变更，对产品底品质不产生影响。第二类为中 度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的品种没有产生影 响。第三类为较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的品 种没有产生负面影响。

另外，技术指导原则主要用于指导研发。而补充申请技术指导原 则有其自身特点，除指导注册申请人研究工作外，如何使其实现优化 管理的目的是需要予以考虑的。或者换而言之前述补充申请技术分类 的设定具有两重目的，目的之一是指导研发，目的之二是优化管理。 三、课题研究组讨论会（第二稿的形成）

课题研究组成员由专家（16 名）、研发单位代表（8 名）、省局注 册处代表（9 名）及中心课题组成员组成。课题研究组的讨论会于2004 年12 月3～6 日在杭州召开。讨论会上，课题组首先介绍了本指导原 则的起草思路和整体框架。其后对各章节分别进行了认真、细致构的 讨论。会议实现了以下目的： 1、客观需求和主观理解得到统一

课题研究组成员经讨论，认为补充申请技术指导原则应定位于药 79

品上市后发生的各类变更，指导原则应符合药品注册管理法规的要 求，并涵盖国内注册中需着力控制的补充申请注册事项。课题组成员 认为现补充申请九项变更基本涵盖了注册工作中常见的和受关注的 补充申请事项，有较强的代表性和实际指导作用。 2、指导原则的框架和技术分类得到肯定

课题研究组成员对指导原则结构框架给予了认可，对补充申请技 术分类的科学性给予了肯定，认为补充申请按I、II、III 类变更进 行技术分类科学合理，便于注册申请人掌握和对研究工作的自我评 估。各具体变更项下的前提条件设置有科学基础，实际工作中有一定

可操作性，基本是准确的。各类变更提出的研究工作要求考虑了国内 研发和生产的实际情况，具有较强的可操作性和指导作用。 同时，会议还对文中的一些关键问题进行了深入的研讨，课题研 究组的成员对其中的许多内容给予了建设性的意见。会议对一些共性 问题，比如稳定性研究样品批次等取得了初步的共识。 3、本稿后期需要进一步关注的问题

如前述及，本指导原则应最大程度地实现指导研发和优化管理地 双重目的。为便于讨论，课题研究组在第二稿的讨论会上将技术问题 与管理问题首先加以剥离，重点讨论指导原则框架和技术分类的科学 性。但是，补充申请必然会涉及管理方面的问题，特别是在分类设定 后如何进一步优化管理。这是下一步工作中需要认真研究的问题之 一。在此我们列举课题研究组讨论会上的一个实例。国内某大型（集 团）医药企业拥有近千个生产批文。目前的指导原则对于指导企业针 80

对涉及处方、工艺、标准等方面的变更进行研究验证具有很好的指导 意义。但是，如果不能及时就不同分类的变更设定相应的管理策略的 话，即便微小的变更也需按照审批后方能实施的方式处理的话，会使 补充申请的量剧增，造成企业效益和社会管理效益的双重浪费。因此， 无论是课题组还是课题研究组均希望在本稿上网后多多听取社会方 面关于此问题的建议。

第二部分——起草过程和各章节的具体说明 一、起草背景和思路

药品上市后持证人根据其后续进行的研发工作、临床使用信息以 及商业等其它方面的考虑向药品监管机构提出相应的申请，一般称之 为补充申请。我国《药品注册管理办法》（以下简称“办法”）第七条 对此有明确的定义。补充申请是药品注册工作中一类十分重要的注册 行为。近来，国内化学药品补充申请的申报比率不断增加，亟需在注 册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导各种补充申 请的研究工作，提高此类注册事项的工作效率。

欧美等国药品管理法规也均对补充申请有其各自的定义。同时，

还发布有相应的补充申请技术指导原则。在调研FDA、EMEA、TGA三个 有代表性国家/地区的药品管理当局所制定的有关补充申请指导原则 中发现如下三个特点：第一，各类补充申请注册事项的设定是根据本 国或本地区的药品研发的具体情况和注册管理的需要来决定的。在具 体的申请事项设定方面有很大的不同。第二，这些国家和地区均对补 充申请事项以不同的前提条件加以限制、进行分类。在制定前提（限 制）条件上，主要考虑补充申请的变更事项是否对药品品质会产生潜 81

在的影响，多分为以下几类：第一类申请对药品品质基本无影响。第 二类可能存在较小影响。第三类可能存在较大影响。第三，对各种补 充申请事项在不同分类下（或者不同分类下补充申请的具体事项）所 要进行的研究工作有具体的要求。

通过调研分析，课题组认为对补充申请事项的设定要根据我国药 品研发和注册管理的实际情况，根据法规要求予以设定，在注册事项

的设定上不能一味照搬国外的技术要求。同时，对国外指导原则所体 现的设定条件分类管理、明确要求的特点又要积极借鉴。这样才能制 定出符合国内药品研发和生产实际情况的技术指导原则，为注册申请 人提供有益的指导和帮助。这些思路构成了本指导原则起草的基本思 想。

二、适用范围和与其它指导原则的关联

根据“办法”对补充申请的定义以及国际惯例，补充申请指导原 则的适用范围主要用于指导已获得上市许可产品后续变更发生的研 发行为。这些后续研发行为，比如药学研究、临床研究以及有必要时 所开展的动物安全性研究所遵循的科学准则与服务于药品上市申请 所制定的相应指导原则所提出的意见和建议是没有冲突的。 起草工作中有部分意见认为应把新化合物实体进入临床研究阶段 后，后续可能提出的相应申请也函盖在本指导原则中。课题小组认为， 虽然现行国内注册管理的现实是利用补充申请的途径来解决此类问 题。但本指导原则如没特殊指出，所设定的范围包括国内外注册申请。 遵循国际惯例，不宜把上市前临床申请的有关事宜函盖于此。对此类 申请研究工作的指导有待于临床管理策略的不断调整后再加以完善。 三、结构设置

“办法”在其附件四对须以补充申请方式提出的上市后申请分类 82

两大类共计25 种具体事项。

第一类，向国家局申报并在取得其批准后方可执行的补充申请，共 计16 项分别如下：

1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2、使用药品商品名称。

3、增加药品新的适应症或者功能主治（在新“办法”中此项会调 整）。

4、变更药品规格。

5、变更药品处方中已有药用要求的辅料。 6、改变药品生产工艺。 7、修改药品注册标准。 8、变更药品有效期。

9、变更直接接触药品的包装材料或者容器。 10、新药技术转让。

11、药品试行标准转为正式标准。

12、变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、 注册地址、药品包装规格等。 13、改变进口药品的产地。 14、改变进口药品的国外包装厂。 15、进口药品在中国国内分包装。 16、改变进口药品制剂所用原料药的产地。

第二类，向国家局以备案方式获准执行的补充申请，共计9 项分别 如下：

17、变更国内药品生产企业名称。

18、国内药品生产企业内部变更药品生产场地。 83

19、根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药品说 明书。

20、补充完善药品说明书的安全性内容。 21、修改药品包装标签式样。 22、变更国内生产药品的包装规格。 23、改变国内生产药品制剂的原料药产地。 24、改变药品外观，但不改变药品标准的。 25、改变进口药品注册代理机构。

课题组对目前工作中实际发生的补充申请现象进行了分析和总 结，并对部分事项略做细分后归类如下： 1 变更药品规格

1.1 新增规格为国内外已获准注册规格 1.2 新增规格在国内外尚未获准上市 2 变更药品处方 2.1 变更辅料用量 2.2 变更辅料种类

2.3 变更辅料来源、型号或级别 3 变更制剂生产工艺 4 变更原料药生产工艺

5 变更有效期及/或贮存条件（原料药、制剂及辅料，延长或缩短） 6 变更注册标准（原料药、制剂及辅料） 6.1 改变外观，但不改变注册标准的

6.2 修改现有标准项目的限度（更严格或放宽） 6.3 修改现有标准项目内容（检查方法等） 6.4 修改现有标准项目（增加或删除检查项目） 84

7 变更（改变或增加）直接接触药品的包装材料和容器（原料药、 制剂及辅料）

8 改变进口药品生产所用原料药的产地 9 改变进口药品的产地 10 改变进口药品的包装厂 11 变更药品的用法用量 12 变更辅料生产工艺 13 进口药品在中国国内分包装

14 变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、 注册地址、药品包装规格等。

15 药品试行标准转为正式标准（药典委员会工作） 16 新药技术转让

17 使用（或变更）药品商品名称 18 变更药品名称 19 变更药品说明书 19.1 完善安全性性内容

19.2 根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药 品说明书

20 变更国内药品生产企业名称

21 国内药品生产企业内部变更药品生产场地 22 改变国内生产药品制剂的原料药产地 23 改变进口药品注册代理机构。 24 修改药品包装标签式样

25 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 85

对上述实际申请现象进行分析可以发现，第6.1 及19-25 项补 充申请为“办法”附件四中规定的需要报国家局备案的第二类补充 申请事项（共9 项）；而其他补充申请注册现象多数是附件四规定 需要报国家局审批后获准执行的第一类补充申请事项。其中变更辅 料生产工艺、变更药品的用法用量、变更药品名称是附件四中未列 入的注册现象。

在第1-19 项补充申请中一般仅第1-12 项，需要注册申请人进行 相应的研究工作，并需要对其研究工作进行评价后才能做出是否获准 申请行为生效的决定。其中，第4 项变更辅料的生产工艺及变更药品 名称的补充申请发生率很低，还不是目前注册申请人最关注的问题。 而变更药品的用法用量又较复杂，有时变更用法用量按新药注册申请 更加合理，且注册发生率很低，故考虑暂不列入本次指导原则考虑的 范畴。另一方面，涉及改变进口药品的包装厂的补充申请数量较少， 且如不同时涉及药品生产厂的变更，没有特殊的技术要求，本次指导 原则起草工作也暂不考虑此类变更。因此，从目前注册申请中最亟待 加以解决的申请事项应为上述第1-9 项变更。这些项目构成了《化学 药补充申请技术指导原则》的主体技术内容。

基于以上，《化学药品补充申请技术指导原则》总体结构如下： 一、概述

二、补充申请研究工作的基本原则 三、变更原料药生产工艺

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更药品生产工艺 六、变更药品规格及包装规格 七、变更原料药及药品注册标准 86

八、变更有效期及/或贮存条件

九、变更直接接触药品的包装材料和容器 十、变更进口药品的产地

十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进口的 原料药的产地 【附录】

1 药物溶出度、释放度比较研究基本方法 2 申请免除生物等效性研究的一般考虑 3 属于治疗窗窄的部分药物目录

【参考文献】 【起草说明】 【著者】

考虑到上市后药品后续研发现象是十分复杂的，以求将所有现象 在一篇指导原则中全面函盖是不现实的。对本指导原则结构中没有涉 及的申请现象，如在今后工作中发现其较为有代表性的申请行为需要 加以规范和指导的，可在指导原则后续补充修订的工作中加以补充完 善。

在明确和统一补充申请设定事项的思路后，课题组下一步考虑的 主要问题是：如何设定这些需要进行技术评价工作补充申请事项的分 类问题。如何使分类不与现行的备案和审评两类管理上的措施产生矛 盾和冲突。

四、关于补充申请注册现象分类的考虑

前文提到，国外指导原则将各类补充申请现象一般多以分类加以 规划。比如，欧盟将各种变更现象归属为三类：Type I Variation、 Type II Variation 及Urgent Safety Restriction。Type I Variation 87

属微小变更，又分为Type IA 与Type IB。Type IA 只需通知管理当 局后即可实施；而Type IB 变更通知管理当局后等待一定时间，没有 反对意见，才可实施。Type I Variation 以外的，不需要重新申请 注册（new application procedure）的变更属于Type II Variation， 所提交的支持性技术资料需要的更为详尽，经管理当局评价、批准后 才能实施。在欧盟集中审评程序下获准上市的产品，原料药的改变， 适应症的改变，规格、剂型、给药途径改变不属于补充申请范畴，需 要重新注册申请申报。

美国FDA 将补充申请分为三类，即A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。其中A Major Change 的变更对产品质量、 纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA 审批。A Moderate Change 这种变更又分两类，一是“30 天后无异议执行”（a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days），指注册申请人通知FDA 后如 后者在30 天内未有异议，注册申请人则可执行。但FDA 可能在30 天 内审查中认为需要按Prior Approval Supplemnet 进行注册，如有此 异议则不能执行。另一类称之为“申报即可执行”（a Supplement- Changes Being Effected），FDA 根据情况将一些补充申请现象归属 为自受理日起可以执行。但如FDA 在后续30 天的审查中发现其不符 合要求的，仍可要求注册申请人终止执行。A Minor Change 只需要 在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。

澳大利亚TGA 关于补充申请的管理模式与EMEA 基本一致，一种 是Prior Approval Requied，即需要审评批准（A 类）；另一种是可 self-assessable 的，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机 制Notification 机制即可的。

FDA、EMEA、TGA 对补充申请事项的分类体系形式上虽不同，但确 88

有共性。即通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区

划分类。对此欧盟的指导原则体现的最为突出。对严格设定条件下的 微小变更、对药品品种无影响的，注册申请人按照发布的指导原则进 行自我评估。而对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供 相应的研究资料证明变更对产品品种没有产生影响。

与EMEA、TGA 相比，FDA 设置了Moderate Change，但以处方变 更为例，只明确了口服固体制剂、半固体制剂等剂型的情况，尚不全 面，同时分类较烦琐，过于细化，国内实际操作可能性不大。 通过全面比较FDA、EMEA、TGA 对补充申请注册事项分类体系的 划分（限定条件），课题组认为EMEA 及TGA 的划分思路具有较强的可 借鉴性。初步考虑本指导原则中补充申请事项的分类根据国内注册的 实际情况分为三类。前提条件限定严格的、对药品品质不产生影响的 变更，归属为一类。前提条件相对放宽，可能会对药品品质产生一定 影响，一般通过药学方面的质量比较研究可以验证变更是否影响药品 品质，并不需要考虑进行生物学方面研究工作，归属为二类变更。对 前期条件设定的更宽，对药品品质极有可能产生影响的，以药学方面 质量比较性研究仍不能充分验证变更是否影响药品品质的，尚需考虑 进行生物等效性研究工作的归属为三类变更。

本指导原则就是根据上述分类原则将文中所涉及的第三～第十一 项注册事项加以内在区划，但有的注册事项并不包含全部1～3 类变 更，可能只包含II 类、III 类变更。

五、补充申请中涉及生物等效性研究问题的考虑

从目前调研和掌握的FDA、EMEA、TGA对补充申请技术要求文件分 析，FDA关于生物等效性研究的技术指导原则有：(1)Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug 89

Products General Considerations (Revised) ;(2)Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (I) ;(3)Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Imediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System

(I);(4)Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action。其中对口服速释固 体制剂豁免生物等效性研究形成了明确结论，但对其他制剂不明确。 EMEA对补充申请生物等效性研究主要依据Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence。其

中，对生物等效性研究需要考虑的原料药性质、生物学性质等因素， 发生变更后生物等效性研究等进行了阐述，但也未完全明确各类豁免 的具体要求。

TGA 对补充申请的注册管理体系是在EMEA 的基础上根据本国国 情进行了修改。关于生物等效性研究的技术指导原则有(1)附录8 第 N3Justification as to why data on bioavailability are not required. (2) 附录11 Policy on when to request bioavailability data (or Justification as to why data on bioavailability are

not required). (3) 附录15 Biopharmaceutical Studies. 这些原 则对豁免BE 提出了一些原则性的意见，但不够全面。

从目前已掌握的技术资料，对进行BE 研究或豁免BE 研究一般性 原则有了基本认识，但要形成全面的、系统的指导原则尚有难度。 对补充申请指导原则而言，什么情况下需要考虑进行生物等效性 研究，什么情况下可以考虑提出豁免是一个完整的技术指导原则无法 90

回避的问题。

通过我们的调研，可以发现国外对此问题已经形成了一般性原则 和认识，但也未达到全面和系统的水平。其原因可能与补充申请注册 现象太过繁杂有关。此外，国外形成的上述基本认识是基于其多年形 成的对药物渗透性、体内外相关等研究成果的积累和认识，而国内此 方面基础研究工作太过单薄。因此，针对国内现阶段研发水平，及现 有的基础理论体系而言，不宜单独制订豁免生物等效性研究的技术要 求，且该技术要求的负面影响可能超过其正面指导意义。 课题研究核心组对此问题进行了认真讨论，形成如下意见： （1）本指导原则中对于需要考虑进行生物等效性研究的变更， 应在各类变更项下技术要求中明确提出。

（2）本指导原则中保留注册申请人在某些特定情况下，可以提 出豁免生物等效性研究。但是，免除生物等效性研究工作的主体不是 技术评价部门（这正是目前的现状），而是提出申请的注册申请人自 身。注册申请人根据药物特点，从技术方面准备充分的资料和实验数 据，提出免除生物等效性研究的技术依据。为此，在前述的附录中增 加“免除生物等效性研究的一般考虑”，指导注册申请人如何从药物 特性、剂型特点、药动学特点等方面去分析和提出依据。 （3）课题组建议在本指导原则相关章节明确，注册申请人尽管 可以在认为依据充分的条件下提出免除生物等效性研究的申请（此类 申请一律归入III 类变更进行审评）。但管理部门在审评后，保留要 求注册申请人进行生物等效性研究的权利，即该豁免申请评价后审评 部门可能认为依据不充分，而要求注册申请人进行生物等效性研究。 六、正文中各变更项下需要重点说明或需要讨论的问题 第三项—变更原料药生产工艺 91

药品注册管理办法的附件四中，将原料药制备工艺的变更列入 需申报的范围，但是，由于涉及到工艺的变更非常多，而有些变更不 太可能影响到产品的质量，所以本指导原则根据各种变更对质量影响 程度的大小分为三类。一类变更一般不会对质量产生影响，二、三类 变更可能会对质量产生影响，需通过一系列研究加以证明。其中第三 类变更包括的范围较广，变更的情况也多种多样，很难再进一步细分， 对申报资料的要求也仅从大的方面进行要求。

关于前提条件的设定。考虑到最后一步反应的变更可能对终产 品的结构、质量及稳定性造成较大的影响，故在第二、三类变更中， 将工艺的变更是否涉及该步反应作为判断变更大小的一个前提条件。 并且美国的指导原则中明确规定最后一步反应仅限于形成共价键的

反应，成盐等反应不包括在内。

国外的指导原则中还对原料药的生产规模、设备的变更提出了 相应的要求，考虑到我国的在药品的上市申请中尚未对此类情况进行 明确的要求，也就是变更前的情况就不清楚，很难在此指导原则中对 此类变更提出新的要求，因此，本指导原则不列入这类变更。 对于在原路线的基础上，通过外购中间体而缩短合成路线的变 更，在国外一般作为二类变更进行管理。但考虑到此类变更在国内比 较多，监管的力度与手段都不够，很难了解该外购中间体的制备工艺 是否仍不变，其质控是否完全，故经过讨论建议将此种变更归入第三 类变更，以严格控制。

第四项—变更药品处方中已有药用要求的辅料 1 关于此部分结构确定的问题

FDA 关于处方变更的技术指导原则主要集中在口服固体制剂及半 固体制剂，有详细的变更分类及各类研究工作研究，但未涵盖大部分 92

剂型，不全面，也未提出各类变更的普遍性的研究工作的基本思路。 EMEA 对Type IA、Type IB 类变更均有详细的分类及明确的前提 条件和技术要求，但有很多变更是国内基本没有注册或很少注册的， 缺乏实用性。此外，关于对药品有显著影响的III 类变更没有可参考 的技术研究要求。

TGA 的指导原则总体上实用性强，按照三类变更进行了明确划分， 对I、II 类变更提出了较明确的注册现象、前提条件及研究工作技术 要求。对III 类变更则指出了技术研究的基本内容和基本思路，有较 好的参考价值。

因此，本章节重点以TGA 相关技术指导原则为主体，并吸收了FDA、 EMEA 相关技术要求，进行充实和完善。 2 关于稳定性实验的问题

总体上，EMEA、FDA、TGA 对微小的变更在注册时不需要再进行稳 定性考察，如FDA 对level 1 的变更（获准变更后对1 批样品进行长 期留样考察，在annual report 中报告）。EMEA 对Type IA 类变更， TGA 对non-assessable changes 变更均不再要求进行稳定性实验。 因此，对于I 类处方变更建议不要求进行稳定性考察。 对II 类变更需要进行一定的稳定性实验。TGA 对

self-assessable changes 在申请批准时可不提供稳定性实验资料， 但要求注册申请人保证在产品获准变更后按照有关规定进行规范的 稳定性实验，并要求注册申请人承诺如果实验中发现指标不符合规 定，立即召回产品，并及时通知TGA。当然，TGA 也会视变更对药品 影响大小决定是否在申请变更时要求提交稳定性实验资料。FDA 则要 求注册时提交1 批产品3 个月加速实验资料，在annual report 中报 告1 批样品长期留样实验结果。EMEA 则要求至少采用2 批中试或生 93

产规模产品进行稳定性实验，在注册时应提交3 个月加速实验资料， 且保证后续稳定性实验将继续进行下去，一旦实验中发现指标不符合 规定，立即通知EMEA。通过对三方面进行综合比较，发现国外的技

术要求是建立在其特有药品注册监管体系下的。而国内注册管理监管 体系与国外不同，不可能完全照搬。课题研究组经讨论，从科学性角 度一致认为变更后产品应采用生产规模的，并在GMP 车间生产的，但 对批次要求第一稿时未形成定论。课题组讨论认为，变更后样品稳定 性实验与申请上市注册还是存在差异的。产品申请上市时对药物的性 质及产品的稳定性情况尚无全面的认识，而上市后产品变更是在对药 物性质及稳定性有较充分了解的基础上进行的。杭州会议课题研究组 中企业代表的意见为：可采用1-3 批产品，而不必均采用3 批产品， 但批规模必须是生产规模或GMP 车间生产的样品，而对于变更较大或 结果提示产品不稳定的，应增加批次和延长稳定性考察时间。此条修 改意见在后期征求意见时能够得到大家的回馈。 3 关于比较性研究方法

变更前后各类制剂如何进行比较性研究，EMEA 没有明确的技术要 求。我们主要参照了TGA 及FDA 的有关基本思想和技术研究思路。FDA 对comparative study 有基本的指导思想，EMEA 对于各类剂型则未 提出较具体的技术要求。相比之下，TGA 对几大类制剂提出了比较性 研究的较具体的研究思路和重点考察项目，有较强的实用性。 关于比较性研究样品批次的问题，TGA建议申报注册时采用变更 前3批生产规模样品与变更后至少1批中试或生产规模样品进行比较， 而获准注册后注册申请人对后续生产的2批样品继续进行比较性研 究，一旦发现差异，立即通知TGA。只有当处方变更涉及一种以上辅 料，建议采用2批样品进行（validation studies should include 94

pilot plant scale or full-scale production batches containing at least the upper and lower amounts of the excipient it is intended to vary Where it is intended to vary more than one excipient, more than two batches should be selected for testing. These should be chosen so as to represent the likely extremes of finished product properties）主要目的是2批样品应可以代表

辅料用量变更的高、低的极端情况。EMEA对此问题没有明确的要求。 而FDA口服固体制剂变更中未规定溶出或释放比较实验批数，推测是 只比较一批，但要求每个时间点测定12个样品的数值，进行统计学分 析。

课题研究组经讨论，从科学性角度一致认为变更后产品应采用生 产规模的，并在GMP 车间生产的，但对批次要求第一稿时未形成定论。 杭州会议课题研究组中企业代表的意见为采用变更前3 批生产规模 产品与变更后1 批产品进行比较。如果严格限定比较性研究样品规模 为生产规模或GMP 车间生产的样品，则1 批样品的比较结果基本可以 反映变更对产品的影响，同时，还有三批产品检验报告书作为支持， 一般可以说明问题。此条修改意见在后期征求意见时能够得到大家的 回馈。

4 对于各类剂型全面性的问题

处方变更涉及各类制剂，剂型的全面性和代表性是需要考虑的问 题。但是，根据目前掌握的TGA、EMEA、FDA 的有关技术指导原则和

技术要求，比较明确的还是口服固体制剂。FDA 对口服固体制剂及半 固体非无菌制剂的I、II、III 类变更的注册现象、前提条件和技术 要求有明确的规定，但其他制剂无可参考之处。相比之下，EMEA、TGA 采用的变更分类体系有其优点，对明确公认的，及研究确认的属于较 95

小的变更的I、II 类变更的注册现象及前提条件给予了明确界定，而 对于其他各类剂型的变更均归入III 类变更，提出基本研究思路和基 本要求。我们基本参照EMEA、TGA 的思想来处理各类剂型处方变更问 题，各类剂型的已有明确的注册现象的变更分别归入I、II 类变更项 下，而对注射液等无菌制剂归入III 类变更处理。 5 关于生物等效性研究的问题

III 类变更对药品有较显著的影响，可能影响药品的质量、安全 性及有效性，需要进行全面的研究工作和综合评价。除质量比较研究 工作外，需考虑进行生物等效性研究。当然，有一些明确的剂型和明 确的情况是可以免除BE 实验的，还有一些变更一般需要进行BE 研究， 但在一些特定条件下可以考虑免除BE 实验。我们对此问题提出两种 处理方法。对于一些明确的剂型和明确可以免除BE 的变更现象（如 I、II 类较小的变更），我们在具体技术研究工作中不要求进行BE 实 验；对于一些需要严格审评的制剂（如注射液），其变更一般归入III 类变更，但其中多数情况下可以免除BE 实验，我们在正文中列出了 一些国外指导原则已明确的可以免除BE 的制剂及其限定条件。由于 注射液等制剂处方中辅料变更可能存在安全性的担忧，我们在指导原 则中除BE 实验外提出了进行临床验证。

对于那些一般需要进行BE 研究，但在特定条件下可以申请免除 的，我们在附录二进行阐述，明确注册申请人需要准备的实验及文献 资料，同时指出经审评后可能仍要求注册申请人进行BE 实验。 第五项—变更药品生产工艺 1 关于本部分定位的说明

本章节主要涉及药品生产工艺的变更，包括药品生产设备、生产 工艺及生产过程质量控制方法和限度的改变。这些变更不但涉及到一 96

些具体的研究验证工作，还涉及到药品生产过程的监管。 我们只是结合国外有关生产工艺变更的技术要求，根据变更对药 品的影响程度进行分类，从技术角度阐述各类变更需要进行的研究验 证工作。但是，国内药品生产监管体系与国外是不同的，而我们对国 内药品生产监管的现状和特点全貌的把握又有限，可能我们从技术角 度提出的有些问题与现实中药品生产监管部门的认识或反映不一致。 因此，此部分也希望在上网后能够得到相应的回馈。 2 关于本部分结构的确定

FDA 关于口服固体制剂及半固体制剂生产工艺变更有详细的变更 分类及各类研究工作研究，对其他制剂生产工艺变更现象也有具体列 举和阐述，但除口服固体制剂及半固体制剂外，其他制剂研究工作应 如何进行，没有说明，也未提出各类变更的普遍性的研究工作的基本 思路。但FDA 对无菌制剂生产工艺变更进行了较详细的分类，有参考

价值。

EMEA 对Type IA、Type IB 类变更均有详细的分类及明确的前提 条件和技术要求，但涉及药品生产工艺变更只有1-2 项，且未明确变 更的具体注册现象，前提条件泛泛说“药品质量、安全性、有效性保 持一致”，这样指导性不强，注册申请人实际申报工作中可操作性差。 此外，关于对药品有显著影响的III 类变更没有可参考的技术研究要 求。

TGA 的指导原则总体上实用性强，按照三类变更进行了明确划分， 对I、II 类变更提出了较明确的注册现象、前提条件及研究工作技术 要求。对III 类变更则指出了技术研究的基本内容和基本思路，有较 好的参考价值。

因此，本章节重点以TGA、FDA 相关技术指导原则为主体，并吸 97

收了EMEA 相关技术要求，进行充实和完善。 3 关于稳定性实验的问题

FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第2 条内容。 4 关于比较性研究方法

FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第3 条内容。 5 对于各类剂型全面性的问题

FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第4 条内容。 6 关于生物等效性研究的问题

III 类变更对药品有较显著的影响，可能影响药品的质量、安全 性及有效性，需要进行全面的研究工作和综合评价。除质量比较研究 工作外，需考虑进行生物等效性研究。对于一些明确的剂型和明确的 情况是可以免除BE 实验的，已在处方变更章节进行了阐述。 对于那些一般需要进行BE研究，但在特定条件下可以申请免除 的，我们在附录二进行阐述，明确注册申请人需要准备的实验及文献 资料，同时指出经审评后可能仍要求注册申请人进行BE实验。 对于口服固体制剂生产工艺III类变更，未检索到EMEA技术要求， 而TGA与FDA指导思想是不一致的。FDA认为生产工艺变更属于Level3 的需要进行BE研究，无论是普通制剂，还是口服缓释、控释、肠溶制 剂要求一致。但是，TGA在技术要求总则中明确认为，药品生产工艺 98

变更在质量研究工作基本可以判定其药物溶出、释放行为没有改变， 一般不要求进行BE研究，但对于缓释、控释制剂，TGA可能会根据生 产工艺变更和影响程度要求注册申请人要求进行BE研究。综合分析， 我们认为TGA的思路体现了不同制剂特性的区别，且考虑到口服固体 制剂生产工艺变更注册现象较常见，只要处方未发生大的变化，仅工

艺有III类变更，建议参照TGA的思路，对于非治疗指数窄和非水难溶 性药物的口服普通固体制剂，生产工艺III类变更一般不需要进行BE 研究。

第六项—变更药品规格

1、关于本部分结构方面的说明：

药品规格变更FDA，EMEA 和TGA 一般按新药品注册进行管理，因 此，没有相应的技术指导原则作为参考。因为在法规中，仿制药厂申 报的产品其规格不能与原研厂不同。原研厂申报新的规格一般需要相 应的临床资料。故此类申请一般按照新申请处理。本文对规格变更的 分类及相关技术要求主要针对国内现阶段补充申请中规格变更的实 际情况，按照2004 年7 月22 日和8 月10 日两次课题研究组讨论结 果确定，并融入了食药监注函（2004）91 号“关于加强药品规格和 包装规格管理的通知”的有关技术要求。

课题研究组经讨论，认为部分包装规格的变更会引起药品规格的 改变，故将包装规格的变更纳入此指导原则。I 类变更只涉及药品包 装规格的变更，也与《药品注册管理办法》及其附件四对包装规格变 更的管理按备案处理是吻合的。根据杭州“指导原则课题研究组”讨 论的结果，对本部分名称进行了修改：由于本章内容包括了变更包装 规格，故将名称由“变更药品规格”修改为“变更药品规格和包装规 格”。 99

II 类药品规格变更主要是普通制剂的处方中辅料/主药比例一 致，或即使不一致，但辅料用量变化幅度较小，在处方II 类变更允 许范围内。因此，I、II 类变更一般不需要考虑进行生物等效性等生 物学研究工作。我们将特殊制剂及缓释、控释制剂变更规格归入III 类变更，因为其规格变更可能较复杂，对药品影响较大，可能需要进 行生物学研究工作。

对于II 类变更中不同变更情况稳定性研究的要求，按照2003 年 7 月中心“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定 的会议纪要”确定。III 类变更一般按照新药稳定性实验要求进行研 究，但是，对于新增规格与原规格处方辅料/主药比例一致或非常相 似的，可按照II 类变更要求进行。

关于新增规格问题中心课题组成员进行了多次讨论：本章变更规 格的前提条件是“应在其临床使用的用法用量范围内，变更药品规格 不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，规格变更一般不得大 于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的 最低剂量”。在以上范围内增加国内已有的药品规格属于II 类变更； 将变更国内没有，国外已有的药品规格列入III 类变更，因为有些国 外已有的规格，因为人种差异，可能并不适合中国人，需进行相关的 安全性和临床研究，属于较大影响的变更。在以上分类体系中，国内 外没有的规格变更（包括在说明书用法用量、适用人群范围内的和超 出此范围的规格变更）不属于此指导原则的范围，应按照新申请进行 研究申报，对遏制各种无意义的规格变更申请有好处。提交上网征求 意见。

第七项—变更原料药及药品注册标准 1 关于药品标准变更与质量控制的关系 100

药品标准变更有多种情况，III类变更中提到的放宽药品标准中 检查限度或删除部分检查项目等变更在审评工作中也会遇到。这类变 更可能给人感觉是药品质量降低了，即可能存在“标准放宽=质量下 降”的认识。但实际上，我们在本指导原则中阐述的药品注册标准变 更的基本要求是药品内在质量不得降低，即无论注册变更如何变更， 应不引起产品质量控制水平的降低，注册标准变更应对产品质量保证 不会产生负面影响。

为充分阐述这一观点，我们参考了ICH有关标准控制与过程控制 的理论思想，在总体考虑部分首先阐明注册标准是保证原料药和药品 质量和产品一致性的全程控制的一部分，但不是唯一部分。原料药 和药品的质量是由其研发过程、生产过程的控制、GMP控制、生产工 艺验证，及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。对 于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量 保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、GMP控制、 生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品 质量，及安全性和有效性的影响。无论注册标准发生何种变更，产品 质量仍应得到有效保证。 2 关于总体结构和框架的确定

FDA、EMEA 和TGA 对注册标准的变更各自有着不同的分类和要求。 总体上，EMEA 的分类和要求过于笼统，参考价值不大；而FDA 仅罗 列了标准三类变更的具体情况和例子，对各类变更研究工作应如何进 行，研究工作的基本思路和基本原则没有阐述。相比之下，TGA 的指 导原则提出了各类变更的具体情况和前提条件，及研究工作的基本要 求，有较强的实用性和参考价值。本指导原则主要参考TGA 的指导原 则构建框架，并结合7 月22 日和8 月10 日两次课题组讨论精神以及 101

12 月5 日指导原则杭州会议讨论精神进行了修订。依据注册标准变 更情况与产品质量控制的关系程度，将变更分为使药品质量控制更加 严格的变更，及形式上放宽或降低药品标准的变更（如删除检测项目 或放宽限度等）。前者为II 类变更，后者为III 类变更。除II 类变 更之外的注册标准变更属于III 类变更，或即使属于II 类变更，但 不满足前提条件的，也属于III 类变更。 3.关于具体项目内容的说明 3.1 关于通用名变更

由于药品通用名变更涉及药品管理问题，比较敏感和复杂，根据 杭州会议讨论结果不列入本文中。 3.2 关于无菌检查等安全性检查项目变更

TGA 指导原则属于自我评估的B 类变更（相当于本指导原则的II 类变更）中收载了无菌检查方法变更。但无菌、热原（或细菌内毒素）、 异常毒性、降压物质、微生物限度等检查项目都在药典附录予以收载， 历经多年，一般情况下不得变更。只有供试品的取用方法、稀释溶剂

或溶液制备方法等不适合具体制剂的实际情况时，可作适当变动。考 虑到这类变更不常发生，且此类变更对产品质量影响重大，经课题组 讨论认识不宜明确提倡，故本文删去此部分内容。 3.3 关于辅料标准变更

TGA 指导原则还收载了辅料注册标准的变更。考虑到我国的实际 情况，实际工作中辅料注册标准变更很少发生，因此，建议本文暂不 单列。如遇到此种情况，可参考原料药或制剂相关要求执行。 3.4 关于近红外（NIR）鉴别

尽管药品的近红外（NIR）鉴别在我国目前尚未推广和普及，但 课题组讨论认为，从药物研发技术发展的角度考虑，补充申请中可能 102

会涉及此类变更，建议本文收载，明确其技术要求。 第八项—变更产品有效期及/或储存条件

变更产品有效期及/或储存条件在补充申请注册中较为常见。此 类变更如何分类，FDA 没有明确的规定，EMEA 也只明确了产品有效期 及/或储存条件Type IA、IB 类变更情况，而TGA 则对有效期及储存 条件变更的分类、技术要求等有较完整和系统的规定，实用性和参考 性较强。总体上，TGA 将严格储存条件，缩短有效期等可以更好地保 证产品质量，或不可能对产品质量产生负面影响的变更归入II 类变 更，其余变更按III 类变更处理。本指导原则主要参照TGA 的分类和 管理体系，对各类变更提出相应的技术要求。考虑到产品有效期和储 存条件是保证产品质量的重要方面，不得随意更改，因此，此类变更 无I 类变更情况。

考虑到国内外注册管理体系的差异，国外产品上市时有效期并不 完全按照长期留样样品实际时间确定，而可能长于实际时间，但注册 申请人获准注册后会根据继续进行的生产样品稳定性实验结果修订 产品有效期及贮存条件，如缩短有效期，但此时质量标准各项目是符 合规定的，即药品生产、贮存中未发现质量不合格等意外问题。而缩 短有效期如涉及生产中质量问题，则不是简单的缩短有效期的问题， 因其质量改变可能引发安全性问题，严重时应停止该药品生产。因此， 本文将II 类变更中缩短有效期增加了前提条件限制，即变更不是因 生产中出现不良事件，或稳定性实验中出现问题而引发的。 第九项—变更药品的包装材料和容器 1 关于本部分结构和内容

药品的包装系统通常包括直接接触药品的包装材料/容器，外包 装，以及可能含有的给药装置、器具（如药勺，吸入装置等）或其他 103

附属物（如药棉，干燥剂等），国外对于以上组成的改变均归入包装 材料和包装容器的变更范围内。

目前，《药品注册管理办法》附件四只明确了变更直接接触药品 的包装材料和容器需要SFDA 批准，对其它包装材料的变更没有明确。 通过我们对国外有关补充申请注册体系及技术要求的分析，其他包装 材料的变更实际上对药品质量、安全性也会产生不同程度的影响。因 此，本文定位在药品包装材料和容器的变更，包括了内包装、外包装

及附属物等变更情况，从技术角度阐述不同变更的影响及需要进行的 研究工作。

由于国内外对原料药管理体系的差异，在EMEA 和TGA 的指导原 则中，均未提及原料药包装材料和容器变更情况，FDA 指导原则中仅 涉及到无菌原料药包装容器大小、形状发生改变的情况。考虑到国内 对原料药的管理和审批体系，我们在本文中增加了对原料药包装材料 和容器变更的要求。

本文起草工作中特别注意对国内现有的包装材料和容器情况进 行了调研，以使本指导原则适应国内生产及实际情况的需要。我们主 要收集了包装材料国家标准等参考资料，围绕国内现有的包装材料情 况，参照国外相关变更技术原则制订了本文的相关技术要求。这些具 体变更情况及研究工作要求可根据包装材料国家标准制定工作的进 程予以补充完善。

包装材料/容器检测方法的变更或质量标准的变更不纳入本指导 原则的范围内。 2 关于稳定性实验的问题

关于Ⅱ、Ⅲ类变更稳定性实验应如何要求，在FDA 及TGA 的指导 原则中，对此问题要求不是很具体，一般允许注册申请人在变更后对 104

变更后产品稳定性情况进行考察，在年度报告中提交有关结果；一旦 发现不符合质量标准的情况，立即通知主管当局。因此，主要由注册 申请人承担责任。在EMEA 指导原则“ STABILITY TESTING FOR

APPLICATIONS FOR VARIATIONS TO A MARKETING AUTHORISATION”中， 提及“一般情况下，在获准变更后，需继续进行稳定性研究直至覆盖 产品的有效期，每年需提交稳定性的年度报告，一旦稳定性研究出现 考察结果超出质量标准的范围，需立即通知当局”。但是，国内与国 外药品注册法规体系及监管体系不一致，尤其在药品生产监管等方面 差距较大，不能完全照搬国外的要求。目前对稳定性实验的要求是考 虑到此类变更对药品影响程度提出的建议。对此问题建议后续阶段进 行讨论。

第十项—变更进口药品的产地 1 关于该类变更的适用范围

本指导原则在起草初期希望能形成一个国内、国外原料药产地变

更均适用的技术要求。我们按照这一指导思想对FDA、TGA、EMEA有关 技术指导原则进行了梳理，发现他们对变更产地补充申请的管理体系 中，新产地是否符合GMP条件，是否按照GMP要求生产，是将产地变更 划分为II类或III类变更的最重要的前提条件，而从技术上，II类、 III类变更的不同主要在于III类变更可能生产环节有微小调整，可能 杂质情况不完全一致，出现新杂质。这也充分体现了加强过程控制这 一理念，对国内药品管理是有积极借鉴意义的。我们最初的结构是参 照国外技术+管理两类前提条件去划分II类和III类变更的。 但是，经认真深入的讨论，发现这一分类方法存在明显问题。 上述指导原则是针对药品生产厂规定的，供他们根据新产地GMP情况 来提出不同的补充申请注册。但是，作为进口药品，产地变更实际上

105

获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批准，这是国外公司提 出该补充申请的“必须的条件”，而不是划分补充申请II类、III类的 前提条件，无论II类、III类变更均需提供这些证明文件。因此，我 们在前言部分明确提出这一要求，并在II类及III类变更前提条件中 加以强调。

鉴于上述原因，本指导原则也明确只适用于进口药品变更产地。 此外，本章节未将I类变更列入，这是因为TGA和欧盟的指导原则 中均未提到药品产地变更中有I类变更的情况。虽然FDA将非直接包装 地点改变归为I类，考虑到此类情况在国内不太常见，因此暂时只写 后两类的要求。 2 关于稳定性实验的问题

关于药品产地II 类变更的稳定性实验问题，FDA、EMEA 和TGA 要求不完全一致。

FDA：对于Level2 变更，口服普通制剂及半固体制剂只在annual report 中报告1 批样品长期留样实验结果。对缓释、控释、肠溶制 剂，要求提供1 批产品3 个月加速实验资料，在annual report 中报 告1 批样品长期留样实验结果。 EMEA：无明确要求。

TGA：对self-assessable changes 在申请批准时一般可不提供

稳定性实验资料。但要求注册申请人保证在产品获准变更后按照有关 规定进行规范的稳定性实验，

通过对三方面进行综合比较，考虑到此类变更对药品影响程度， 我们统一了这方面的要求。

3 关于III类变更生物等效性研究的问题

TGA规定无论普通制剂，还是任何给药途径的缓释、控释制剂， 106

只要体外药物溶出/释放行为基本一致，一般不再要求进行生物等效 性研究。

FDA对口服缓控释、肠溶制剂产地III类变更要求进行生物等效性 试验，而普通口服固体制剂则不需要，分析原因可能与缓释、控释制 剂生产难度和质控难度大，即使变更产地处方、工艺、标准一致，但 变更产地通过体外工作仍无法保证其变更前后体内吸收的一致性，因 此，需要进行BE实验。

未检索到EMEA对变更产地的要求。

综合分析各种处理方法，结合目前我们审评中掌握的尺度，建议 采纳FDA的管理体系，对全身系统给药的缓释、控释制剂，建议进行 生物等效性研究。

第十一项—变更进口药品生产所用原料药产地以及变更单独进 口的原料药的产地

1 关于该类变更的的适用范围

本指导原则在起草初期希望能形成一个国内、国外原料药产地变

更均适用的技术要求。我们按照这一指导思想对FDA、TGA、EMEA有关 技术指导原则进行了梳理，发现他们对变更产地补充申请的管理体系

中，新产地是否符合相当于GMP的条件，或新产地是否通过药品主管 当局检查，是将产地变更划分为II类或III类变更的最重要的前提条 件，而从技术上，II类、III类变更的不同主要在于III类变更可能生 产环节有微小调整，可能杂质情况不完全一致，出现新杂质。我们最 初的结构是参照国外技术+管理两类前提条件去划分II类和III类变 更的。

但是，经认真深入的讨论，发现这一分类方法存在明显问题。 上述指导原则是针对国外原料药生产厂或制剂生产厂规定的，供他们 107

根据新产地GMP情况来提出不同的补充申请注册。但是，作为进口药 品，药品的原料药产地变更实际上已在国外获得批准，并经使用原料 药的药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批准，这是国外公司提 出该补充申请的“必须的条件”，而不是划分补充申请II类、III类的 前提条件，无论II类、III类变更均需提供这些证明文件（也就是说 指南不能超越法规的允许范畴）。因此，我们在前言部分明确提出这 一要求（也就是设定条件），并在II类及III类变更前提条件中加以强 调。

2 关于稳定性实验的问题

关于原料药的II类变更稳定性实验，FDA、EMEA和TGA均无要求， 而对于III类变更，需要进行一定的稳定性实验。 【附录一】药物溶出、释放比较研究基本方法 1 关于本文结构的问题

TGA、FDA、EMEA 均对溶出/释放比较研究有较明确的规定，但相 比之下，TGA 与EMEA 只泛泛提出一个基本原则，对注册申请人指导 性不强，实际操作中仍会有问题。但FDA 相对来说对各种情况有分类 和较详细的说明，有较强的实用性。考虑到国内口服固体制剂申报比 例较高，制订可操作性和实用性的方法是国内实际情况的需要，因此， 重点参考了FDA 有关技术要求。

为减少注册申请人的重复和不必要的实验工作，FDA 从生物药剂 学体系对药物进行了分类，不同类药物需要进行的溶出度比较实验工 作不一致，有繁有简，但均基于科学的角度提出相应的研究工作的要 求。考虑到药物溶解性测定与渗透性测定这些理念在国内的普及和理 解程度，在本文中我们只在附注中概要性的作了说明，给注册申请人 108

一些基本认识和了解，具体参照本文参考文献中列出的FDA 等指导原 则进行。

即使如此，考虑到仍存在渗透性无法确定的情况，建议此类情况 比较多种PH 介质中溶出情况，按1.2 项或1.3 项进行。 2 关于每批样品测试需采用的剂量单位个数的问题

目前检索到的FDA、TGA、EMEA关于口服固体制剂变更的指导原则 中，均明确规定需采用12个剂量单位（如片剂12片，或12粒胶囊）进 行。这样可以获得较多的实验数据，可能在后期进行统计学处理和比 较时，比较研究的可靠程度才能提高。而国内溶出度检查目前一般每 批只测试6个样品，但溶出度检查与变更后研究工作不尽相同。变更

后溶出度比较研究一方面是保证产品质量的一致性，溶出比较研究也 是保证体内吸收和生物利用度一致的基础，因此，建议采纳国外技术 指导原则要求，统一采纳12个剂量单位进行研究。 【附录二】免除人体生物等效性研究的一般考虑 1 关于本文的结构及定位

本附录主要阐述免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则。 尽管EMEZ、TGA、FDA 均有相关的技术指导原则可以参考，但由于目 前国内整体研发水平和理论水平与国外的差异，要想详细阐述清楚这 个问题，不是一个附录可以作到的事情，而是需要数个详细的技术指 导原则来支撑。因此，我们只计划阐述基本原则和基本考虑。

目前FDA、EMEA均明确可以提出免除BE有两类情况，一是基本不需 要考虑进行BE研究的一些制剂，另一种是给予生物药剂学分类法提出 的免除BE的情况。本文主体结构参照此制定，用一个章节阐述了一般 可以考虑免除生物等效性研究的情况。在下一个章节，原则性地概要 阐述了生物药剂学分类法体系中两类可能免除BE的情况，供注册申请 109

人参考。考虑到规格变更的特殊性，增加了规格变更章节。 尽管本文只提出了一些基本原则，但考虑到国内申报现状，我们 仍在结尾处明确此项工作最终决定权在审评部门。 2 本文详细列出参考文献，供注册申请人及审评部门参考。 十四、著者

化学药品补充申请技术指导原则课题研究组

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/95eg.html