cell cycle control -wdd1

cell cycle control

细 胞 周 期 调 控 Cell cycle control

Mathematical Biosciences Institute (Ohio State Univ), 2 October 2003

cell cycle control

cell cycle control

Cell Division Cycle (Cell Cycle) Why do we care?

Basis for cancer studies

Excessive cell division(tumor)

cell cycle control

内 细胞周期概述 细胞周期发展

容

细胞周期各环节的关键因素 G1/S期转换

G2/M期转换和Cdc25磷酸酶 细胞周期同步化

cell cycle control

§1

细胞周期概述introduction of the cell cycle

什么是细胞周期细胞从上一次分裂结束开始生长，到下一

次分裂结束所经历的过程，称细胞周期。在这一过程中，细胞的遗传物质复制并均等地分配 给两个子细胞。分为4个期：

G1、S、G2、M

cell cycle control

– G1期(gap1 phase),指从有丝分裂完成到 DNA复制之前的间隙时间(12hr)。 – S期(synthesis phase),指DNA复制的时 期(6-8hr)。 – G2期(gap2 phase),指DNA复制完成到 有丝分裂开始之前的一段时间(3-4hr)。 – M期 (mitosis or division),细胞分裂开 始到结束(1hr)。

cell cycle control

cell cycle control

有丝分裂后，增殖的细胞进入下一个细胞周期的 G1期，也可脱离细胞周期进入非增殖的休眠状 态G0期(沉默期)。

cell cycle control

G0期G0期是分裂后相对稳定的一段时期，也 称静止期。所谓G0期不包括在细胞周期之内。 细胞在适宜刺激下能被触发从静止状态进入 增殖周期，G1期细胞在一定条件下也可退入 GO期。eg.肝细胞，淋巴细胞，肾细胞等 近年来的研究表明，G0期细胞并不“静 止”,而是进行着极为复杂的生化反应。

cell cycle control

§2 细胞周期研究历程：成熟促进因子的发现 (maturation promoting factor,MPF)Rao和Johnson将Hela细胞同步于不同阶段，然后 与M期细胞混合，在灭活仙台病毒介导下，诱导细胞 融合，发现M期的细胞质总是能够诱导非有丝分裂的 细胞中的染色质凝聚，将这种现象叫做早熟染色体凝 集(premature chromosome condensation)。

cell cycle control

G1 phase fuse with M phase

s phase fuse with M phase

G2 phase fuse with M phase

cell cycle control

Cdk1

成熟促进因子(maturation promoting factor,MPF) MPF在细胞中的稳定性较差，在MPF被发现后的许多年间， 人们致力于其纯化及鉴定工作。现已证实，从酵母到哺 乳动物的细胞中，均有MPF的分布。柱层析结果表明， MPF是由两种蛋白组成的异二聚体。包括CDK1和cyclinB

cell cycle control

细胞周期基因的发现 1960s Leland Hartwell以芽殖酵母为实验材料， 利用阻断在不同细胞周期阶段的温度敏感突变株 (在适宜的温度下和野生型一样),分离出了几十 个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene, CDC)。如芽殖酵母的cdc28基因，在G2/M转换点发 挥重要的功能。Hartwell还通过研究酵母菌细胞对 放射线的感受性，提出了checkpoint(细胞周期检 验点)的概念，意指当DNA受到损伤时，细胞周期 会停下来

cell cycle control

cell cycle control

1970s Paul Nurse

等人以裂殖酵母为实验材料， 同样发现了许多细胞周期调控基因，如：裂殖酵母 cdc2、cdc25的突变型和在限制的温度下无法分裂； wee1突变型则提早分裂，而cdc25和wee1都发生突 变的个体却会正常地分裂。 进一步的研究发现cdc2和cdc28都编码一个34KD的 蛋白激酶，促进细胞周期的进行。而weel和cdc25 分别表现为抑制和促进CDC2的活性。这也解释了为 何cdc25和wee1双重突变的个体可以恢复野生型的 表型

cell cycle control

Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；

Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了

cell cycle control

细胞周期蛋白素(cyclin)的发现 1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在 其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈 振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰， M结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名 为周期蛋白(cyclin)。后来在青蛙、爪蟾、果蝇 和酵母中均发现类似的情况，各类动物来源的细 胞周期蛋白mRNA均能诱导蛙卵的成熟。 用海洋无脊椎动物和两栖类的卵为实验材料进行 这类实验，好处在于卵的量比较大，而且在胚胎 发育的早期，细胞分裂是同步化的

cell cycle control

Leland H. Hartwell 1970s “Checkpoint” Yeast genetics ~100 CDC genes Start gene

Paul M. Nurse 1970s CDKs yeast

Tim Hunt 1980s Cyclins Sea Urchins

2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获 诺贝尔生理医学奖。

cell cycle control

§3 细胞周期各环节的关键因素 周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK 周期蛋白cyclincki cki

周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因 子CKI

其中CDKs 是调控网络的核心,cyclins 对CDKs 具 有正性调控作用,CKIs 有负性调控作用,共同构成了 细胞周期调控的分子基础。

cell cycle control

1.细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 是一类必需与细胞周期蛋白结合才具激酶活性 的蛋白激酶，故名细胞周期素依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent kinase,CDK). 在细胞周 期调控网络中处于中心地位。 目前已发现9个成员,即CDK1~9,彼此在DNA 序 列上的同源性超过40%,其蛋白产物相对分子质 量为30~40kDa,有一个催化核心,均属丝氨酸 和苏氨酸激酶。

分为四类：G1、G1/S、S期CDK、M期CDK。

cell cycle control

CDKs 在整个细胞周期中的含量是平稳的,但在细 胞周期不同时相中,不同的cyclins 的集聚与相应 CDKs 结合并被激活。CDK 激活的底物主要有PRB、 E2F、P107、P103 等,具有促进细胞周期时相转变、 启动DNA 合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运 行的重要功能。 一种CDK可以结合一种以上的cyclin ,如,CDK2可 以与cyclinD、cyclinE 和cyclinA 结合;两种CDK 可以与同一cyclin 结合,如,CDK1 和CDK2 均可以 结合cyclinA。有的CDK分子并不参与细胞周期调 控,而具有调节

细胞分化和细胞凋亡的功能。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/90nm.html