原料药清洁验证指南 - 图文

原料药工厂中清洁验证指南

May 2014

Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 2.0 OBJECTIVE 目的 3.0 SCOPE 范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 可接受标准 4.1 Introduction 介绍 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 可接受标准的计算方法 4.2.1. Acceptance criteria using health-based data 使用基于健康数据的可接受标准 4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准 4.2.3. Acceptance criteria based on LD50 基于半数致死量的可接受标准 4.2.4 General Limit as acceptance criteria 作为可接受标准的通用限度 4.2.5 Swab Limits 擦拭限度 4.2.6 Rinse Limits 淋洗限度 4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production 在药品和化学生产中使用不同限度的合理性

5.0 LEVELS OF CLEANING 清洁级别 5.1 Introduction 介绍 5.2 Cleaning Levels 清洁级别 5.3 Cleaning Verification/Validation 清洁验收/验证 6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁过程的控制 7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING 分类法和最差情况分级法 7.1 Introduction 介绍 7.2 Bracketing Procedure 分类法程序 7.3 Cleaning Procedures 清洁程序 7.4 Worst Case Rating 最差情况分级 8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE 残留量检测 8.1 Introduction 介绍 8.2 Validation Requirements 验证要求 8.3 Sampling Methods 取样方法 8.4 Analytical Methods 分析方法 9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL 清洁验证方案 9.1 Background 背景

9.2 Purpose 目的 9.3 Scope 范围 9.4 Responsibility 职责 9.5 Sampling Procedure 取样程序 9.6 Testing procedure 分析方法 9.7 Acceptance criteria 可接受标准 9.8 Deviations 偏差 9.9 Revalidation 再验证 10.0 VALIDATION QUESTIONS 验证问题 11.0 REFERENCES 参考文献 12.0 GLOSSARY 词汇 13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER 版本及声明 1.0 FOREWORD 前言 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.

Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium

Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany.

With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany.

原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。

原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。

重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。

例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。

本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。 另外，APIC将本指南与―ISPE基于风险的药品生产指南‖保持一致，遵守―ICH Q9质量风险管理‖中的―质量风险管理流程‖。

目前推荐公司使用―可接受日暴露水平‖标准来决定是否专用设施需要界定原料药―最大可接受残留MACO‖，特别是针对多用途设备。

放入了一个新章节，对―清洁工艺的控制‖中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。

也推荐企业将―PDA第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题‖作为有用的指南文件进行参考。 以下问题在PDA文件中进行了讨论：清洁工艺（CIP/COP）：设计和确认 — 残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法

— 维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审 — 文件记录

2.0 Objective 目的

本文件的目的是帮助公司制订清洁验证程序，不能作为是一个技术标准，只应该作为内部讨论的出发点。本文包括了成员公司如何处理其特殊领域的例子，以及在实施清洁验证时提出的问题点。

3.0 Scope 范围

本指南文件包括6个方面 l 可接受标准 l 清洁水平 l 清洁工艺的控制 l 分类法和最差情况分级 l 残留量的检测 l 清洁验证方案

最后是一些常见问题及回答，对一些与清洁验证有关的特殊情况给予指导。

4.0 Acceptance Criteria 可接受标准 4.1. Introduction 概述

公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平。所建立的限度必须进行科学合理的计算。

本部分提供实用的指南，指导如何计算这些可接受标准。公司对各案进行各案评估是非常重要的。有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中。

如果可以获得可接受日暴露（ADE）值，最好依据其计算可接受标准。可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度，但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平。原料药和中间体的ADE一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订，他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度。计算的合理性要进行记录。

在很多情况下，会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度（OEL）值进行界定，这时应使用OEL数据来制订限制措施，例如，操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护。 OEL数据也可以用于计算设备清洁的ADE值。

在特定情况下，如果药性或毒性数据有限，例如，化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药，其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算。在这种情形下，需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估。

设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度。

在制剂生产中，设备表面残留会100%被带入下一产品，而在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，带入风险要低很多。因此，以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形。应有一名具备设备和化学工艺知识，知晓所涉及化学品特性，如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估。

4.2. Methods of Calculating Acceptance Criteria 计算可接受标准的方法

4.2.1 Acceptance criteria using health-based data 采用健康基础数据的可接受标准

在可以获得可接受日暴露水平（ADE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。MACO计算的原则是基于ADE值，计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量。 Procedure 程序

根据以下公式计算ADE值，将结果用于MACO值的计算：

NOAEL × BW

MACO = UFc × MF × PK

根据以下公式从ADE值计算MACO值：

ADE previous × MBSnext

MACO = TDDnext

ADE上一产品 × MBS下一产品

MACO = TDD下一产品

MACO Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred 允许最大残留：从上一产品带入下一产品的最大amount from the previous product into your next product 可接受量 (mg) ADE Acceptable Daily Exposure (mg/day) 可接受日暴露水平 NOAEL No Observed Adverse Effect Level (mg/kg/day) 未观察到副反应的水平

BW Is the weight of an average adult (e.g. 70 kg) 平均成人体重 UFc Composite Uncertainty Factor: combination of factors 组分不确定因子：反映单个变量之间、不同品种which reflects the inter- individual variability, interspecies 差异、亚急性折算为急性外推、LOEL折算为differences, sub-chronic-to-chronic extrapolation, LOEL-to-NOEL extrapolation, database completeness. NOEL外推、数据完整性等补偿因素的综合系数 MF Modifying Factor: a factor to address uncertainties not covered by the other factors 修正因子：用于表达未被其它因子覆盖的不确定因素 PK Pharmacokinetic Adjustments 药动学调整 TDDnext Standard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day) 下一产品的标准治疗日服用剂量 MBSnext Minimum batch size for the next product(s) (where MACO 下一产品的最小批量（MACO全部带入其中） can end up) (mg) EMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012草案中引用了允许日暴露（PDE）值。PDE采用了无可见影响水平（NOEL）代替无可见不良反应水平（NOAEL）用于ADE的计算。PDE值也可以用于代替ADE值来计算MACO值。 可以选择最差情况方案来替代对每个可能的产品更换情况下的残留计算。这时，可以选择活性最强的原料药（ADE最低）作为上一产品，选择批量TDD比值（MBS/TDD比值）最小的原料药作为后续产品。 If OEL data is available, the ADE can be derived from the OEL. 如果可以获得OEL值，则可以从OEL值计算ADE值。 4.2.2. Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准 如果可以获得有限毒性数据和日治疗剂量（TDD）值，可以采用本计算方式。它可以用在原料药生产工艺A更换到原料药生产工艺B。 Procedure 程序 根据以下公式建立允许最大残留（MACO）值：

TDD previous × MBSnext

MACO = SF × TDDnext

TDD上一产品 × MBS下一产品

MACO = SF × TDD下一产品

MACO Maximum Allowance Carryover: acceptable 允许最大残留：从上一产品中可以接受转入下一产transferred amount from the previous product into 品的数量(mg) your next product (mg) TDDprevious Standard Therapeutic Daily Dose of the investigated 所讨论的产品的日标准治疗剂量（以下一产品TDDproduct (in the same dosage from as TDDnext) (mg/day) 计的同样剂量）(mg/day) TDDnext Standard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day) 下一产品的日标准治疗剂量(mg/day) MBSnext Minimum batch size for the next product(s) (where 下一产品的最小批量（MACO会携入的产品）(mg) MACO can end up (mg) SF Safety factor (normally 1000 is used in calculations 安全系数（一般基于TDD值采用1000来计算） based on TDD). 4.2.3. Acceptance criteria based on LD50 基于半致死量的可接受标准 如果没办法获得其它数据（例如，ADE、OEL、TDD等值），只能获得半数致死量数据（例如化学物质、中间体、清洁剂……），MACO可以基于半数致死量数据来计算。

Procedure 程序

根据以下公式，计算NOEL值（无可见影响水平），用于建立MACO值（参见第53页的【3】部分，供参考）

LD50× BW

NOEL = 2000

From the NOEL number a MACO can be calculated according to: 从NOEL值，用以下公式计算MACO值：

NOELprevious × MBSnext

MACO = SFnext × TDD next

NOEL上一产品 × MBS下一产品

MACO = SF下一产品 × TDD 下一产品

MACO Maximum Allowance Carryover: acceptable transferred 允许最大残留：从上一产品中可以接受amount from the previous product into your next product 转入下一产品的数量(mg) (mg) NOELprevious No Observed Effect Level (mg/day) 无可见影响水平(mg/day) LD50 Lethal Dose 50 in mg/kg animal. The identification of the 50%的动物致死量，单位mg/kg。动物animal (mouse, rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) 种类（大鼠、小鼠等）和摄入途径（注is important (mg/kg) 射、口服等）也很重要(mg/kg)

BW Is the weight of an average adult (e.g. 70 kg) (kg) 成年人平均体重（例如70kg）(kg) 2000 2000 is an empirical constant 经验常数 TDDnext Standard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day) 下一产品的日标准治疗剂量(mg/day) MBSnext Minimum batch size for the next product (s) (where MACO 下一产品的最小批量（MACO会携入can end up) 的产品）(mg) SFnext Safety factor 安全系数 安全系数（SF）根据摄入途径不同而不同（见下）。一般系数200用于口服剂型原料药生产。 Safety factors: 安全系数 Topicals 10 – 100 局部给药 Oral products 100 – 1000 口服给药 Parenterals 1000 – 10 000 注射给药

Conclusion: 结论

假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产，而只是要将它们保持大致相同，则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高。基于此理论，相比于已建立的药品生产限度，对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理，从药品风险角度来说，也是可以接受的。

Chemical production “physical processes” (drying, mixing, filling, ...) 化学生产的“物理处理”（干燥、混合、充填……）

用于最终物理处理，如干燥、混合或磨粉，的设备仪器，可以与之前的合成设备一起使用，通常是单独使用。在原料药单独的物理最终处理过程中，与之前提到的化学过程相比，其污染物不会减少。因此，我们推荐在这种情况下，应采用制剂产品中常用的计算方法（ADE、千分之一剂量、半数致死量、NOEL/ADE和安全系统 100-1000、10ppm）。带入最终原料药的残留量限度应与之前各部分所计算的相同。 ANNEX 1: Examples of MACO calculations. 附录1：MACO计算的例子 例1：ADE计算

A产品NOAEL70kg人类口服剂量为100mg/天， 用于计算ADE的不确定因子UFS为3（从急性剂量到亚慢性/慢性给药外推得到），UFH为8.13（根据PK（动力学组成）为2.54和PD为3.2（动力学组成）所得的内在个体变化）。MF为10（从―一般健康‖人群外推至易感人群）。 产品B为口服产品（PK = 1）.

100（mg/day）

ADE = 3×8.13×10×1

= 410（μg/day）

Result: ADE oral is 410 μg/day 结果：口服ADE值为410μg/天

如果产品B是一个注射产品，PK值为62.5（基于人体注射后的口服生物利用度研究）

100（mg/day）

ADE = 3×8.13×10×62.5

= 6.6（μg/day）

Result: ADEparenteral is 6.6 μg/day 结果：注射ADE值为6.6μg/天

Example 2: ADE calculation 例2：ADE计算

1（mg/kg day）× 70kg

ADE = 3×10×10×1

= 231（μg/day）

Result: ADEoral is 231μg/day. 结果：口服ADE值为231μg/天。 例3：根据可接受日暴露值计算可接受标准

产品A要被清洁，其ADE值为2mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 计算A在B中的允许最大残留量。

0.002（mg）× 50 000 000 (mg)

MACO = 250 (mg)

= 400(mg)

Result: MACO is 0.4g (400mg).

结果：允许最大残留值为0.4g（400mg）。 例4：根据日治疗剂量计算可接受标准

产品A要被清洁，其标准日剂量为10mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 A和B都是口服摄入，安全系数SF设定为1000。 计算A在B中的最大允许残留量MACO。

10（mg）× 50 000 000 (mg)

MACO = 1000 × 250 (mg)

= 2000(mg)

Result: MACO is 2g (2000mg).

结果：允许最大残留值为2g（2000mg）。 5.0 Levels of Cleaning 清洁级别 5.1 Introduction 介绍

原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。

为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。

原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。 5.2 Cleaning levels 清洁级别

在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。

清洁验收 水平 清洁彻底程度 目视检查 2 上一产品的残留很关键。要求清洁直至符合严格预定的残留限度。高风险。 上一产品的残留不太关键。清洁应将潜在残留降低到比水平21 要求更低的限度。中等风险。 0 如果上一产品的残留并不关键，则只需要粗清。低风险。 就 否 不要 是 是 推荐 是 是 必须 测试验收 清洁验证 下图列出了在一个多用途原料药工厂，针对典型的产品更换情况如何建立3个水平的通用方法。

图1：典型的更换产品情况

建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下，随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度会增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制，因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低。物理操作，例如粉料处理如干燥、过筛或粉碎，很显然不会降低潜在残留量。在风险评估过程中，要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差，最终对产品消费者产生不利的影响。

图1显示了几种可能的设备使用模式。

典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成，之后再进行物理变更，因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示。这种情况下，可以作为0级，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度。 2) 同一合成链不同步骤之间

一般来说，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图1所示。在例中，生产完―A-2‖后，再生产―原料药成品A‖，如果―A-2‖在―原料药成品A‖质量标准中并未作为杂质列明，或者―A-2‖为毒性物质，则可以选择水平为2级。如果―A-2‖作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级是可以接受的。

3) Between batches of different product lines 不同产品线所生产批次之间

所要求的清洁水平取决于生产的步骤。如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。

分级的层次在图1列出，但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估，以决定适用哪个水平。风险评估应说明以下情况： l 清洁难易程度

l 上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物 l 下一产品的最大日剂量 l 微生物滋长 l 下一产品的批量

l 溶解度、经验、上一产品清除难度 l 化学相互反应

l 要评估和确定生产周期的长度，作为风险评估的一部分

要考虑所有可能的情况，以及法规是否要求对其清除。

可以对相似的情形划分为同一组，采用分类法的概念进行分类，代替对各清洁情形所进行的研究（参见第7部分）。

5.3 Cleaning Verification/validation 清洁确认/验证 清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收。 5.3.1 Cleaning verification 清洁确认 清洁确认可以按以下方式进行： l 目视检查或

l 目视检查以及分析确认（例如，擦拭和/或淋洗）

Visual inspection: 目视检查

在对设备进行清洁后，应干燥以便目视检查，这时应目视无残留。应使用已知最好的能力进行目视检查。 在目视检查中，要考虑以下情况： l 部件表面褪色、磨损或破损

l 固体残留（对于最终过滤后所用的设备，残留要通过粗滤介质（例如，无纺布）进行最终冲洗进行评

估） 目视检查一般适用于0级，这时不需要进行清洁验证。 Analytical verification 分析确认 要采用科学合理的方法进行检测验收。

除药典方法外（参见8.2），分析方法在用于清洁验证前，应进行验证（参见5.3.2）。

5.3.2 Cleaning validation 清洁验证

清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认。在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准。清洁程序可以针对各设备单独制订，也可以针对一套设备制订。清洁程序的内容应详细，以减少操作人员的不确定性（参见7.3）。 要制订验证活动的策略，并在实施时加以考虑。

验证包括连续至少3次成功实施清洁程序，并符合制订的可接受标准。除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关，否则验证实施批次必须是连续的。

根据各产品交替情况，可能需要一些时间来采用第三种工具来决定清洁验证（参见第8章分类法和最差情形分级法）。在这些情况下，同时需要采用经过验证的分析方法进行清洁确认。

在此阶段，分析方法需要进行验证，且在可接受标准水平应该可以定量。检测限必须低于或等同于可接受标准水平。必须对空白进行评估，以保证对分析物的回收率没有严重的干扰。在专用设施中，清洁程序的验证一般是不需要的，但应进行风险评估，以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性，或微生物污染。

对于专用和多功能设施，均要验证需验证的清洁程序的频率，评估与潜在降解和微生物污染有关的风险。 清洁验证还在确认在脏的情况下可放置的时长（DHT）。一旦放置时间超过了DHT，则需要进行分析确认。延长DHT应通过变更控制程序来处理。

5.3.2.1. Cleaning process design 清洁工艺设计

清洁工艺设计目的是设计、研发和了解清洁工艺的残留，建立清洁工艺的控制策略。

在此阶段的主要活动是评估残留物中的化学和物理特性，评估最难清洁的残留物，评估残留物的溶解度和稳定性。

5.3.2.2. Cleaning process qualification 清洁工艺确认

在此阶段，要证明清洁工艺能起到预期的作用。下列活动包括在其它活动中：在清洁中使用的特定设备的确认，例如在线清洁系统（CIP）、清洁操作参数（例如温度、流速、压力等）、最难清洁点的识别以及对操作人员的培训。

5.3.2.3 Continued cleaning process verification 持续清洁工艺确认 在本阶段，要证明清洁工艺在整个产品生命周期受控。

在此阶段要考虑以下内容：验证后监控、变更控制、定期管理评估。 Post validation monitoring 验证后监控

在清洁验证之后，可以不需要进行分析确认，或采用更简单的分析方法替代验证所用的方法（例如，电导率、pH值等），只要是被证明适用于既定用途即可。但是，对干燥后的设备仍要保留目视检查，且不应有目视可见残留。

验证状态可以根据验证报告中界定的周期进行确认。 Change control 变更控制

在清洁验证方案实施期间或在验证完成后，对清洁程序、分析方法、生产工艺、设备等进行变更应根据内部的变更控制程序进行处理。要评估变更对清洁验证工艺产生的影响。 Periodic management review 周期性管理评审

应对偏差、不符合情况、清洁程序变更和/或产品生产工艺趋势进行周期评审，目的是持续提高清洁工艺，减少波动，评估清洁程序的验证状态。

6. CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁工艺的控制

为了对清洁工艺进行验证，清洁程序应是可重复的，针对将要清洁的负载，具有足够的清洁能力。要清楚说明，哪个操作是生产工艺/单元操作的一部分，哪个是清洁工艺的一部分。例如，对设备进行前期冲洗或淋洗，以使其成为一个洗前的起始状态，是否是整个清洁工艺的一部分。 为保证清洁的可重复性和耐用性，要制订充分的清洁指令。

对于手动清洁，一般是根据详细的清洁指令来完成的，其中包括对清洁方法的清楚描述，如何操作，并需要进行充分的培训。 详细描述应考虑 1、 系统界限

2、 使用的清洁剂/清洁溶剂 3、 体积和/或浓度 4、 冲洗或淋洗时间、温度 5、 清洁步骤或预定重复顺序 6、 过程中检测

7、 所用泵的描述（必要时） 8、 取样指令（必要时）

要保证自动化清洁设备设计中包括了清洁软件、清洁配方和内置控制结构。

1）对于自动化设备，要求清洁指令覆盖以下内容：

2）所采用的清洁工序，例如一过性、再循环、浸泡、回流方式淋洗/冲洗工序 3）清洁工序的顺序 4）各清洁工序的时间

5）在清洁过程中所执行的操作。注意机械性操作/冲击通常会与流动/压力相关（例如，如果采用喷淋球） 所用的清洁剂和/或清洁溶剂

6) 所用的清洁剂和/或清洁溶剂的浓度和/或质量 7) 不同清洁工序的温度

由于清洁参数的不确定性，例如流动情况、时长、温度、清洁剂浓度和起始条件（包括清洁前放置时长DHT和污染程度），以及被清洁系统的几何结构，清洁工艺具有很大的不确定度。这些清洁过程的不确定因素加上平均效果应该从清洁工艺的失效边缘中扣除，失效边缘是通过前章节中MACO的计算来确定的。至少，清洁级别应该可以获得在MACO水平以下的清洁结果（包括其延展区）。下图对此做出了示意：

清洁水平应与相关生产工艺所具的清洁工艺风险水平相适应。应注意可以通过以下方式进一步降低清洁风险：

1) 改善清洁轮次，以提高清洁效果和转换平均清洁结果，使其远低于MACO水平，这一般需要进行清洁研究；

2) 降低工艺变数，这一般通过增加对清洁工艺参数的控制来实现。对于清洁参数，例如流动情况、温度和时长，的控制水平的提升，不仅可以通过减少工艺波动来增加清洁工艺的耐受性，而且可以创造优化清洁的机会（例如，降低化学物和水的消耗）。

对于自动化系统，通过实施在线测量和加强控制能力，可以增强控制水平。提升监控能力通过可以增加对清洁工艺的了解，可以用于工艺分析技术（PAT）框架。

7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍

原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 采用分组法时，物质按类进行分组。

然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。

对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。

本章介绍了所需要进行的工作、可接受标准和数据评估方法。需要强调的是，这只是一个指导性的例子，而实际情况下，设备、生产的物质和清洁程序可能有所不同，则可能需要采用与例中不同的解决方案。

最差情形分级优先性是用来支持清洁方法对组内所有原料药和化学物均有效的结论的，包括那些并没有进行单独检测的物质。

7.2 Bracketing Procedure 分组法

分组法的目的是让公司可以证明清洁验证方案中，对原料药进行最差情形分级具有科学合理性。首先要做的是进行分组和分小组----我们称为―分组法（括号法）‖，在一个组中，再根据分级结果选择一个最差情形。分组流程应包括在公司方针中，或在SOP或相当清洁验证文件中。以下的例子中我们假定有一个多功能工厂、一个清洁公司。

a)设备链：清洁公司是一个多功能场所，生产有机物质合成和分离步骤（参见图1）。其设备被分为6条生产设备链，相互独立，用于不同用途（较早的原料药步骤、最终原料药精制、干燥等）。在A链中，可以生产9种物质，在B链中，可以生产9种物质，在C链中可以生产8种物质，在D链中，可以生产8种物质，在E链中可以生产10种物质，在F链中可以生产11种物质。如果不采用分组法和最差情形法的话，则需要对55种物质分别进行清洁验证。

进行分组的第一个标准是组内的物质是在同一条设备链中生产，并采用同一个清洁程序/SOP进行清洁。理想状态是每条链可以作为一个组来进行清洁验证（如7.3中讨论的一样）。这样，理想状态下需要识别出6种最差情形。现实中，最差情形的识别可能会是两个极端情况（多于6个，但少于55个）。 CleanCompany 清洁公司

图1：清洁公司的理想案例（设备链1被作为第一组）给出了6个最差情形。

在此例中，组内主要级别是基于不同生产链的。以下设备分级不变： ? TrainA ? TrainB ? TrainC ? TrainD ? TrainE ? TrainF

b) Substances 物质

如果公司有2个或更多设备链用于同一个生产目的（例如，更早的原料药生产步骤、最终原料药精制、干燥等），已选好了在每个设备链中生产哪个产品。在一个设备链生产哪些物质（起始物料、中间体或原料药）可以采用以下策略或联合策略来做选择：

l 在同一设备链里生产可以采用相同的清洁程序的物质

l 在同一设备链中生产治疗剂量很低和/或批量很小（以及相反情况）的物质 l 在同一设备链中生产ADE值非常低（以及相反情况）的物质

也可以选用具有最大灵活性的方式，但这样可能会使得残留限度非常低（），导致清洁时间会很长。在7.3中讨论了选用几个不同的清洁程序相比于选用同一个清洁程序的优缺点。在7.4中对不同策略的效果给出了进一步解释。

7.3 Cleaning Procedures 清洁程序

允许残留限度（Mper）是一个计算出的数值，代表设备清洁程度的质量标准限度（参见4.0部分，可接受限度），但是，对清洁后设备中残留物（M）实际数量的检测必须使用适当的方法来获得，即，针对取样方法和样品中污染物的定量。

由于对设备可接受清洁度的决定会对产品质量有潜在风险，因此用于M检测的方法必须进行验证，必须至少验证方法的专属性、灵敏度和回收率。 8.2 Validation Requirements 验证要求 8.2.1 General 通则

分析方法验证的要求在ICH Q2(R1)―分析方法验证：检验和方法学，2005年11月‖中已给出。其中列出了四种不同类型的分析方法，各适用不同的验证要求，它们分别是：鉴别测试、杂质检验（定量和限度测试）和含量测试。每种类型方法的验证要求在表1中列出。

在上述的分析方法中必须考虑该清单，但是，要根据各案处理例外情况。要注意耐用性在表中并未列出，但在方法的研发过程中适当阶段需要进行考虑。

在实际应用中，通常可以设计一个试验性工作，使得在方法设计时可以同步考虑方法的验证特性，例如，专属性、线性、范围、准确度和精密度。

分析方法验证必须符合预定的可接受限度。可接受限度应记录在书面的通用方针或验证中。但是，对每个验证过的方法必须有一个验证报告，总结验证结果。

TABLE 1 Requirement List for Analytical Validation

表1 方法验证需求清单

分析方法类型 特性 鉴别 定量测试 准确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性2 检测限 定量限 — — + — — + + +1 + —3 + 限度测试 — — — + + — + + + + + — 杂质检测 含量

线性 范围 — — + + — — + + — 表示该特性一般不需要评估。 + 表示该特性一般要进行评估。 说明 1 如果做了重复性测试，则不需要做中间精密度。 2 如果一个方法缺乏专属性，则可以用另一个支持性分析方法进行补偿。 3 有时需要。 在清洁验证专用分析方法验证中，一般应用―杂质检测‖的要求。

有时可以应用―杂质定量检测‖要求，例如，如果一个方法适用于几个可能的可接受限度，因此可能需要对一定水平范围内的残留物进行定量检测，例如，残留物M的测得量必须与可接受标准5-750g/设备相比较。如果方法要用于几个产品更换情况下的检测，则可以使用上述方法。

有时可以应用―杂质限度检测‖要求，例如，如果方法需要符合一个特定的可接受限度，例如，对M的测量必须与Mper ≤ 105 g/设备进行比较。

8.2.2 Analytical Method Validation for Cleaning Validation 清洁验证所用分析方法验证 在以下部分强调了清洁验证专用的分析方法要点。更详细的要求参见ICH Q2(R1)。

专属性是所有分析方法（见表1）都适用的基本要求，但是，在清洁验证中，可能并不是所有潜在杂质都能被明确，在这种情况下要重点注意即使是专属的方法，也并不一定能检测出所有杂质。可以研究未知杂质的特性，建立适当的检验方法并验证，但这样做所耗费的时间可能是无法接受的。这时，可能会适当的办法是采用一个能检出所有潜在杂质的方法，即使该方法对有些杂质不具有专属性。例如，如果只有不挥发性杂质产生，只要验证结果符合表1的要求，可以使用非专属性方法蒸发残渣来检测所有不挥发性杂质的总和。考虑到要使设备清洁程度可以接受，必须假定蒸发残渣结果中会包括最差情形的杂质（毒性最强、活性最强等）。有时，可以联合使用几个方法来达到必需的专属性要求。

在清洁验证完成后，可以使用非专属性方法（例如，蒸发残渣）对按验证过的清洁程序清洁后的设备进行日常检测，只要该方法适合其既定用途。可能的情况下，清洁验证所用检验方法对杂质检测的灵敏度应与取样方法和分析方法一起测试（参见7.2.4部分）。

8.2.3 Detection and Quantitation Limits 定量限和检测限

低于定量限（LOQ）应报告为定量限值（最差情况法）。例如，如果LOQ为10mg/L，测得空白结果为7mg/L，测得残留值为3mg/L，则该样品的残留值应报告为LOQ，即10mg/L。

一般可以假定，在杂质定量检测时，LOQ应为质量标准的约0.5倍，即对于清洁验证来说，可接受限度的0.5或更低。LOD不得高于可接受限度。在以下部分，列出了三种确定LOQ/LOD的方法： ? Based on Visual Evaluation 目视评估

目视评估可以用于非仪器方法，但也可用于仪器分析方法。这种方法经常用于TLC。 ? Based on Signal-to-Noise Approach 信噪比方法

本方法只能用于产生基线噪声的分析方法（例如，GC、HPLC）。信噪比（S/N）为2-3：1时，一般可以作为估计的检测限（LOD），10：1可以作为定量限（LOQ）。信噪比值可以根据公式1和图1计算：

其中：H为基线平均值的峰高

hn是基线在5-20部半峰高时峰宽范围内最大偏差

? Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope 根据响应和斜率的标准偏差

T检查限可以采用公式2表示，定量限可以用公式3表示。

8.2.4 Determination of Recovery 回收率测定

可能的话，可以针对取样方法和检验方法同时进行清洁验证中杂质检测的回收率和灵敏度（定量限-LOQ，或检测限-LOD）。例如，可以采用与设备表面材质相同的表面材料（例如，材质、粗糙度），在上面加不同已知数量的杂质，然后采用与清洁验证研究相同的方法取样并分析。再将使用该方法所得的总体结果与ICH Q2(R1)中定义的检测限或定量限标准进行比较。可对接近限度的已知样品进行分析来验证分析方法的检测限和定量限。

将检测结果与实际数量进行比较，用于表面残留计算。回收率一般是在准确性测试中确定，应报告为已知杂质数量的百分比。

例如在杂质定量测试中，回收率≥ 90 %时一般认为是可以接受的。在清洁验证中，如果回收率≥ 90 %，在M残留量真值计算中可以不需要考虑回收率；如果回收率< 90 %，则需要在M计算时加以考虑（参见公式4），如果回收率<50%，则该方法不适用。

公式4：

其中M：清洁后设备上残留物的数量真值 Mres：测得残留量（取样后分析测量）

R：回收率除以100（例如，对于75%即为75/100=0.75）

8.2.5 Validation Requirements for Quantitative Testing of Impurities 杂质定量测试的验证要求

根据ICH Q2(R1)，杂质定量检测方法的验证要求在表2中列出，包括制订的可接受标准（只是举例）。可以根据科学合理的原则制订适当的可接受标准。

重点要注意的是，在清洁验证研究中，定量检测方法验证应满足所有要求。如果分析方法将用于设备中残留量有不同的几个质量标准，则一般采用杂质定量方法验证要求。

最低预期可接受限度，在表2中称为MperMin，和最高限度，称为MperMax。对于只有一个特定的可接受限度，一般可以使用杂质限度测试方法，对方法只要做相应的验证即可。如果要将杂质定量方法的验证用于单一可接受限度，则MperMin = MperMax = Mper。

表2中试验里，可以采用杂质（如果可以获得标准品的话）加入样品中至适当的浓度水平，或与另一个经过确认的检验方法进行对比（如果不能得到标准品的话），以得到被分析物的真实浓度值。

TABLE 2 Validation Requirements

表2 验证要求 测试项目 准确度 在指定的浓度范围内对3个浓度进行至少9次检测（例如，3个浓度各按完整的分析方法检测3次）。测试残留物在样品中的总量（例如重量/重量）。 报告： □ 精密度，表达为回收率百分比或 □ 平均值与所接受的真值之间的差异. □ 置信区间 精密度: 使用均匀的具有标准值的样品或（如果没有标准样品的话）人为制备的样品，在指定范围内采用指定方法（例如，3个浓度各3次重复检测）检测至少9次，或在检测浓度100%水平测试至少6次。 重复性（含量精密度） 建立相同操作条件下较短时间内的精密度 报告：: □ 标准偏差（与S相互依存） □ 整个方法浓度范围内的总体相对标准偏差 □ 一个浓度水平的相对标准偏差 参见 S ≤10.00% ≤20.00% 90.00-110.00% ≤10.00% (P=95%) 可能的可接受标准

□ 置信区间 中间精密度（可以包括耐用性） 在不同天、不同化验员采用不同设备对方法参数进行变动（=耐用性，例如，溶液稳定性、pH值变化、流动相比例、流速、温度、柱子等）检测方法精密度。不需要单独研究各因素的影响，可以使用试验设计（矩阵）。 报告： □ 标准偏差（依赖于相对标准偏差） □ 相对标准偏差 □ 置信区间 专属性 证明被分析物与其它杂质的分离度 □ 检验含有被测试物和杂质的样品，得到被分析物的符合的正确结果。 □ 检测不含被分析物的样品。 □ 对于色谱方法，采用代表性图谱记录专属性。对各化合物进行恰当标识。 线性 检验方法范围内最少5个浓度检测（稀释标准贮备液或制备的合成混合物）。画出浓度-信号点，评估： □ 目视 □ 统计数据（例如，最小平方法回归线） 相关系数 Y轴截距 回归线斜率 残差平方和 线性 ≥0.99000 置信区间 (P = 95%) contains 0 指定可接受偏差 测试结果不含被分析物 指定各峰间的可接受分离度 参见S 重复性中的S值乘3或10%，取大者

范围： 确认检验方法的线性可以接受，精密度和准确度在指定的范围内或在范围极值。最小指定范围： □ 报告限至最大样品浓度的120%。合理的清洁验证的报告水平应在定量限，从定量限或最小浓度的80%到最大浓度但是报告水平必须低于最小样品浓度，低于或等于最小样品浓度的80%。 的120%。

8.3 Sampling Methods 取样方法

为了证明工厂设备是清洁的，且符合预定的可接受标准，应采用以下部分所述的方法进行取样和分析。应各案论述对选择技术的恰当性。一般最好采用同时采用两种取样方法。对所取样方法，取样点应以一定方式固定，以反映设备中的真实污染情况。

8.3.1 Swab sampling (Direct Surface Sampling) 擦拭取样（表面直接取样）

对设备表面进行直接擦拭取样设计用于检测设备上小面积上残留物。样品应从所有主要设备上取样，由于擦拭取样并不覆盖整个设备表面，因此要对于取样部位的选择做出论述。

一般来说，对已清洁设备的一个较小面积采用预定的方法，例如擦拭材料、溶剂和方法，进行擦拭取样。对擦拭样品进行提取，采用适当的分析方法进行检测。 将样品测试所得的残留量值外推至整个设备（参见公式6）。 It is important: 以下内容应重视

l 擦拭取样方法验证应采用相同表面（材质、光洁度、面积以dm2为单位），以及设备常规取样时相

同的取样棒 l 选择擦拭材料时，要考虑可萃出物料可能对预期的残留物产生影响 l 要保证取样点代表设备的最差面积

该取样方法的缺点是有些原料药设备比较复杂，有些部分难以取到擦拭样品（例如，密封处、冷凝器、转移用管道），而这些面积可能对于设备残留量的测定比较关键。

M Amount of residue in the cleaned equipment in mg. 已清洁设备中残留量mg

WF Recovery rate for the whole chain swab/analytical method (e.g. 整个设备链的擦拭/分析方法回收率（例如0.8 for 80%). 0.8代表80%） Ftot The entire inner surface of the equipment in dm2 设备整个内表面积，平方分米 Mi Amount of residue (e.g. previous product) in the sample i in mg. 样品中的残留量（例如，上一产品）mg Ci Gross amount of residue in the sample i in mg. 样品 i 中残留总量mg CBi Blank of the sample i in mg. To establish the blank, a swab (or 空白样品 i 重量mg several swabs) can be treated in the similar way as a sampling swab except swabbing of the contaminated surface. Usually 为建立空白，可以将一个（或几个）取样用空白棉签采用与样品同等方法处理。一般一one and the same blank can be used for all N sampling swabs. 个相同的空白可以用于所有N个取样棉签。 Fi Area swabbed by the swab i in dm2. 擦拭取样的面积，平方分米 N Number of swab samples. 样品数量 i Sample identifier (current number from 1 to N). 样品识别号（现在编号为1至N） 由于现在普遍使用色谱分析方法（例如HPLC、GC、TLC），可以对下一产品的第一个生产批号取样，分析其中（上一产品）杂质。 8.3.2 Rinse or Wash Solvent Sampling 淋洗或冲洗取样 如果没办法进行擦拭取样，例如不能入口受限，可以对最终淋洗液进行检测来替代擦拭样品。淋洗样品可以用于确定一个很大表面积上的残留量，并覆盖所有主要工艺设备，包括物料管道。如果擦拭取样不实际，可以接受只对淋洗样品进行检测，但应作为验证研究的一部分进行论述。 本章列出了根据清洁程序中最后一次淋洗液中残留量，计算清洁后设备中残留量的定量方法。 可以假定设备中残留量等于最后冲洗或淋洗溶剂中的总量。该假设是基于最差情形考虑，即进一步淋洗（或任何反应）将无法得到比分析用淋洗样品结果更高的残留物。 淋洗取样方法的优点是整个设备都会被溶剂洗到，包括最难触及且不能拆卸的部位。因此，如果对淋洗方法进行了适当的设计，该方法能最好地显示设备中残留量。 在定量检测时，取一个溶剂的样品（例如1L），对样品中的残留采用适当的分析方法进行检测，然后根据公式5外推至整个设备。

Equation 5: M = V × (C – CB) Where 其中

M Amount of residue in the cleaned equipment in mg. 清洁后的设备中的残留量mg V Volume of the last rinse or wash solvent portion in litres. 最后淋洗或冲洗溶剂体积，L C Concentration of impurities in the sample in mg/l. 样品中杂质浓度，mg/l CB Blank of the cleaning or rinsing solvent in mg/l. If several 清洁或淋洗溶剂空白水平，mg/l samples are taken during one run, one and the same blank can be used for all samples provided the same solvent lot was used for the whole run. 如果在一个轮次中取了几个样品，并且在整个轮次中使用的溶剂是同一个批号，则可以在所有样品计算中使用同一个空白。 8.3.3 Stamps 邮戳法 这是一种在例外情况下使用的取样方法。取一个―圆片‖（或邮票），置于设备中适当的取样点上，进行上一产品的生产及清洁。在清洁后，对硬币上的污染物进行检测，采用外推法计算整个设备的全部污染。如果是要进行定量分析，则对圆片进行擦拭取样，然后对样品进行进一步分析。 8.4 Analytical Methods 分析方法 8.2. 按第8.3部分所讨论的取样方法之一所获得的样品应采用适当的分析方法（例如，HPLC、GC、GC-MS、TLC、蒸发残渣、TOC、UV、滴定、电导率或pH值）进行检测。方法的适用性可以依据8.2部分指导进行适当的验证并记录。 适当时，可以合并使用几个分析方法。例如，将溶剂样品蒸发，采用另一个方法（例如HPLC）分析残渣。这样可以增加最后分析方法的灵敏度到100万倍；而采用几个方法（例如，滴定、HPLC）可以达到所需的专属性。 9.0 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 PREPARED BY (DEPT.): DATE: 起草人（部门）： 日期： REVIEWED BY (DEPT.): DATE: 审核人（部门）： 日期：

APPROVED BY (DEPT.): DATE: 批准人（部门）： 日期： APPROVED BY (DEPT.): DATE: 批准人（部门）： 日期： APPROVED BY (DEPT.): DATE: 批准人（部门）： 日期： TITLE方案标题: PROTOCOL NO: 方案编号： PROTOCOL ISSUE DATE: 方案签发日期： CLEANING SOP REFERENCE AND ISSUE NO: 清洁SOP索引号和发放号：

在此说明在完成此验证方案的过程中是否有偏差发生，特别要详细说明偏差对清洁验证效果的影响，以及相应的纠正预防措施。

9.9 Revalidation 再验证

Define the Revalidation strategy for cleaning processes 确定清洁工艺的再验证策略。

Signed: __________________ Verified: _________________ 签名： 确认：

该指南比较有意义，或者说比较有新意的部分，译者认为当属首次提出了原料药与制剂生产中残留是否全部进入下批产品的比较。遗憾的是没有列出实际数据来证明，只是给出了理论论述。

作为原料药工作者，比较困惑的其实并不在于不懂上述道理，也不在于法规对该清洁验证的要求（大多比较宽泛），而是官方和客户在检查时往往都会从制剂的要求出发提要求（比如直接就要求10ppm），这些要求往往不实用，无法实施或无法达到。

所以，这份指南最应该的读者其实是制剂对原料的检查工作者们。

APIC清洁验证中关于验证的问题中英文如下，原文版权归属原作者，译文仅供参考。 10.0 Validation Questions 关于验证的问题

问1：公司在什么情况下对清洁程序进行验证/再验证？什么时候不需要验证？ 建议：参见7.0和10.0部分。

公司应检查单独检查每一种情形，决定是否需要验证。在7.0部分中提供了一个基本模板，可以用来开始此项评估。是否需要对清洁程序进行再验证应在变更控制下进行评估---参见10.0部分。

如果使用了日常确认程序，则需要进行监测以保证程序受控。公司应考虑对可能会有变化（即人工操作程序等）的清洁程序进行定期评估，作为额外的预防措施来保证清洁程序仍然有效。 问2：什么时候应该使用前验证、同步验证和回顾性验证？ 建议：参见9.0部分。

药监当局不认可对清洁方法进行回顾性验证。 前验证是理想的验证方法。

如果在给定的时间段内只生产较少的轮次，且/或已从业务角度决定了清洁后的下一生产物料将在对设备较高水平测试（即，验证水平）后才放行，则可以在验证同时放行物料。 问3：清洁验证后的检测要求是怎样的？ 建议：参见5.3部分。

对此问题的回答取决于各不同情形。一般来说，公司先进行目视检查，然后以预定的间隔（时间或批次）取淋洗样品检查清洁的有效性。

如果公司决定在验证后一直实施清洁检查，可以采用非专属性且科学合理的方法。

以下给出了清洁验证完成后，较为实用的对清洁有效性进行监控的有效且科学合理的便宜方法： 1）对清洁后的设备进行目视检查。此检查符合要求后，方可进入下一步。 2）取一个淋洗样和/或擦拭样品（一般使用一升淋洗样）

3）使用旋转蒸发器将约500ml样品在小烧瓶中蒸干检测蒸发残留。该非专属方法包括了无机盐、已知或未知有机产品，可以检出总残留。（烘干设备不需要做此项测试，此时，设备中只有纯的原料药或中间体，一般没有潜在的副产物、降解产物等）。

4）如果结果符合标准，则可以采用特定的技术（色谱法）。从TLC限度测试开始（便宜且易于验证，具有较宽的检测范围----紫外和特定衍生产品---如果将这些技术合并，方法会对可能出现在样品中的不同杂质具有专属性），测试2个样品，一个是最后洗涤液（检查所有潜在残留物），一个是淋洗液（检查实际残留），测试2个标准品，一个是认为可能残留的产品，浓度为可接受的限度，另一个是1：2稀释的标准品。如果淋洗液中的主斑点不深于标准，则认为设备已清洁。第二个标准品是用来确认检测限的。 5）如果TLC不适用，改成HPLC或GC。

问4：在清洁验证过程中，要查看哪些关键的参数？ 建议：参见8.2部分。

在设备设计中，要结合需要清除的产品残留、可以获得的清洁剂和清洁技术进行评估。还要包括清洁程序的耐用性和可重复性。

问5：要验证一个清洁程序，需要重复几轮清洁？ 建议：参见9.0部分。

一个验证程序一般是经过三次连续成功的重复。但是，公司应对各种情形进行单独评估。 问6：是否可以重复一个经过验证的清洁操作直至分析结果显示其已清洁？ 建议：药监当局不接受这种方法。

如果检测结果不符合可接受标准，则需要进行调查，找出可能的根本原因。必要时，应对操作人员进行再次培训，和/或对清洁程序进行调整以解决问题。

问：公司是否需要验证在清洁前，脏的设备可以放置的最长时间？

建议7：公司应制订SOP，其中说明生产结束后应立即对设备进行清洁。这种情况是需要验证的。 但是，如果因为某些原因，使得没法总是立即清洁，公司应考虑放置时间对设备中存留物料的影响。可以考虑对于―一组‖或―一类‖产品，验证其最差情形。

问8：公司是否需要验证在清洁后，已清洁的设备在使用前可以放置的最长时间？

建议：公司应制订SOP，保证清洁后的设备受到充分的保护，不受到污染，例如保证设备被遮盖、关闭防止灰尘进入等。

如果公司觉得在清洁后的―闲置时间‖内还是有被污染的风险，则需要考虑验证。 问9：对于不经常使用的设备，是否需要设定清洁时间限制？ 建议：请参见问8的回答。

问10：用水最后淋洗后，可以放置的最长时间是多少？

建议：清洁后不应有水留在设备内。清洁程序的最后一步应是采用溶剂干燥或氮气吹干，这样保证微生物没有机会滋生。

问11：是否有可能经过一段时间，设备情况会变差，这样原来的验证结果不再有效？

答：用于药品/化学行业生产的设备的材质一般都有很高的标准。但是，所用的设备材质应经过评估，保证其能经受一段时间的使用，这应该是预防性维保计划的一部分。要考虑表面粗糙的可能性，以及可能对清洁产生的影响。

问12：如果一个公司已经验证了最差情形（分组或分类），是否还需要验证―较差‖情形？

答：如果将产品分组，并确定了最差情形用于验证，公司应决定所验证的最差情形适用于日常生产。由于操作原因，可能需要对某些产品的―其次‖严格的清洁程序进行验证。 问13：如果使用的是专用车间，且没有降解产物，是否还需要进行验证呢？ 建议：参见7.0部分。

公司要单独考虑每种情形，如果有潜在污染时则需要验证。在上述情形下，可能不需要验证。但是，要考虑在进行全面清洁前可以生产的轮次。

问14：清洁验证是否应该作为研发计划的一部分？

建议：ICH并没有要求在研发期间进行清洁验证，但要考虑以下内容：

如果设备在用于研发产品生产后，又用于生产商业化产品，或用于人用药品例如临床试验药品生产，则需要确认设备再次使用前已被适当清洁。

产品清洁程序应该在产品研发，可以商业化生产时建立。清洁程序验证应在工艺验证周期时进行，或至少开始。

问15：清洁验证计划中是否要包括微生物测试？ 建议：参见8.1部分。

是的，如果下一产品对微生物负载有要求，另外也取决于所用的清洁剂，以及之后的产品是否有微生物污染的风险（例如，如果最后清洁用的是水）。

问16：什么样的检验方法可以用于清洁验证检测（只能用HPLC吗）？这些检验方法要验证要什么程度？ 建议：参见8.0部分。

所有适用的检验方法都可以使用。清洁验证一般所用的检测方法为限度检测，方法验证要求较低（如ICH-Q2A和Q2B所列）。

但是，如果公司决定要验证一个检验方法，用于一定范围内残留量的检测（例如，清除曲线，证明某个清洁步骤是否成功），其验证要求比起原料药放行检测方法的验证来说要低，例如可以建立线性和准确度。 问17：在将设备用于生产前，是否需要等擦拭样品和淋洗样品被批准？

建议：在清洁验证研究期间，建议等所有计划的测试完成后再放行设备，用于后续使用（这样如果检测失败可以进行调查）。在日常运行中（验证完成后），可以在检测结果（核查、测试监控状态）未出来前将设备放行用于后续使用。公司应界定使用未放行设备的责任人和条

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